Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children59010.24287/1726-1708-2022-21-1-66-71ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИBleeding rate reduction in children with hemophilia A and inhibitors treated with emicizumab in the real-world clinical settingЗначительное снижение количества кровотечений у детей с ингибиторной формой гемофилии А в реальной клинической практике применения эмицизумабаhttps://orcid.org/0000-0003-4384-6754ZharkovP. А.ЖарковП. А.
Russian Federation

Pavel A. Zharkov, Dr. Med. Sci., a hematologist at the Outpatient Department, Head of the Department of Hemostasis Disorder Research

1 Samory Mashela St., Moscow 117997 

Жарков Павел Александрович, д-р мед. наук, врач-гематолог консультативного отделения, заведующий отделом патологии гемостаза

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

pavel.zharkov@fccho-moscow.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7578-9657VoroninK. A.ВоронинК. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

AndreevaT. A.АндрееваТ. А.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

AsekretovaT. V.АсекретоваТ. В.
Russian Federation

Krasnodar

Краснодар

BelkinaYu. E.БелкинаЮ. Е.
Russian Federation

Simferopol

Симферополь

https://orcid.org/0000-0002-6120-4678DemikhovV. G.ДемиховВ. Г.
Russian Federation

Ryazan

Рязань

ZininaE. E.ЗининаЕ. Е.
Russian Federation

Surgut

Сургут

KolyasinaT. A.КолясинаТ. А.
Russian Federation

Yuzhno-Sakhalinsk

Южно-Сахалинск

LebedevV. V.ЛебедевВ. В.
Russian Federation

Krasnodar

Краснодар

https://orcid.org/0000-0001-5861-7319MarkovaI. V.МарковаИ. В.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

OsmulskayaN. S.ОсмульскаяН. С.
Russian Federation

Omsk

Омск

PetrovV. Yu.ПетровВ. Ю.
Russian Federation

Moscow

Москва

SkobinV. B.СкобинВ. Б.
Russian Federation

Ryazan

Рязань

https://orcid.org/0000-0003-3918-6781SpichakO. V.СпичакО. В.
Russian Federation

Nizhnevartovsk

Нижневартовск

ShelekhovaT. V.ШелеховаТ. В.
Russian Federation

Saratov

Саратов

SherstnevD. G.ШерстневД. Г.
Russian Federation

Saratov

Саратов

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииHemophilia Treatment Center at City Outpatient Clinic No. 37Городской центр по лечению больных гемофилией СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №37»Regional Children’s Clinical Hospital of the Ministry of Healthcare of the Krasnodar RegionГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского краяSimferopol City Children’s Clinical HospitalГБУЗ РК «Симферопольская городская детская клиническая больница»Scientific and Clinical Center of Hematology, Oncology, and Immunology of Ryazan State Medical University named after Academician I.P. Pavlov, Ministry of Healthcare of the Russian FederationНаучно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииSurgut District Clinical HospitalБУ ХМАО–Югры «Сургутская окружная клиническая больница»Regional Children’s HospitalГБУЗ «Областная детская больница»R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation of the I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииRegional Children’s Clinical HospitalБУЗ ОО «Областная детская клиническая больница»Morozov Children’s City Clinical Hospital of the Department of Health of MoscowГБУЗ г. Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»Nizhnevartovsk District Children’s Clinical HospitalБУ ХМАО–Югры «Нижневартовская окружная клиническая детская больница»V.I. Razumovsky Saratov State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России3003202221166712803202228032022Copyright ©; 2022, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2022, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2022«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/590

There are only limited data coming from isolated case reports regarding the real-world use of emicizumab for the treatment of children with hemophilia A and inhibitors (HAI) in Russia. The aim of the study was to evaluate the efficacy and safety of emicizumab prophylaxis in children with severe HAI. Ethical approval was not required since the study only involved the use of anonymized and generalized retrospective data obtained during routine clinical practice. We retrospectively analyzed medical records of children with HAI who had been treated with emicizumab at 11 institutions located in Russia, taking into consideration such parameters as annualized bleeding rates (ABR), annualized spontaneous bleeding rates (ASBR), annualized joint bleeding rates (AJBR) and annualized bleeding rates for bleeds requiring additional therapy (ABRRT), as well as the presence and severity of adverse events during the treatment. The median age of patients at the time of initiation of emicizumab prophylaxis was 65 (11–170) months. Before the treatment, ABR was 19.9 (95% confidence interval (CI), 15.4–26.1), ASBR – 13.6 (95% CI, 10.6–17.8), AJBR – 6.6 (95% CI, 4.7–9.7), ABRRT – 16.6 (95% CI, 12.4–22.7). After the initiation of the treatment, bleeding rates changed dramatically: ABR decreased by 98.6% (95% CI, 96.7–99.4), AJBR – by 99.4% (95% CI, 95.3–99.9), ABRRT – by 98.8% (95% CI, 96.8–99.6); and there were no signs of spontaneous bleeding during 10 (1–32) months of treatment. No adverse events leading to the interruption or discontinuation of the treatment with emicizumab were reported. The use of emicizumab in children with HAI in the real-world clinical setting results in a significant (> 98%) and safe reduction in bleeding episodes without any signs of spontaneous bleeding.

Данные по применению эмицизумаба у детей с ингибиторной формой гемофилии А (ИГА) в реальной клинической практике на территории нашей страны немногочисленны и представлены описанием единичных случаев. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность профилактического применения эмицизумаба у детей с тяжелым течением ИГА. Проведен ретроспективный анализ данных медицинской документации детей с ИГА, получавших эмицизумаб в условиях 11 центров на территории Российской Федерации. Данное исследование не требовало одобрения этическим комитетом, так как в нем использовались обобщенные ретроспективные деперсонифицированные данные, полученные в ходе рутинной клинической практики. Оценивали среднегодовые показатели частоты кровотечений (ГЧК), спонтанных (ГЧСК), суставных (ГЧКС) и кровотечений, требующих дополнительного введения концентрата фактора VIII или терапии препаратами шунтирующего действия (ГЧКТ) до и после назначения эмицизумаба, а также наличие и тяжесть нежелательных явлений во время терапии. Медиана возраста пациентов на момент начала лечения эмицизумабом составляла 65 (11–170) месяцев. До начала лечения эмицизумабом ГЧК составляла 19,9 (95% доверительный интервал (ДИ) 15,4–26,1) эпизода, ГЧСК – 13,6 (95% ДИ 10,6–17,8) эпизода, ГЧКС – 6,6 (95% ДИ 4,7–9,7) эпизода и ГЧКТ – 16,6 (95% ДИ 12,4–22,7) эпизода. После начала лечения эмицизумабом частота кровотечений резко снизилась: ГЧК на 98,6% (95% ДИ 96,7–99,4), ГЧКС на 99,4% (95% ДИ 95,3–99,9) и ГЧКТ на 98,8% (95% ДИ 96,8–99,6) без каких-либо спонтанных кровотечений в течение 10 (1–32) мес лечения. Нежелательных явлений, которые привели бы к прерыванию или прекращению лечения эмицизумабом, зарегистрировано не было. В реальной клинической практике применение эмицизумаба у детей с ИГА приводит к выраженному и безопасному снижению всех эпизодов кровотечений более чем на 98% при абсолютном отсутствии спонтанных кровотечений.

emicizumabhemophilia Achildreninhibitorprophylaxisэмицизумабгемофилия Адетиингибиторпрофилактика1. Giangrande P.L.F., Hermans C., O’Mahony B., de Kleijn P., Bedford M., Batorova A., et al. European principles of inhibitor management in patients with haemophilia. Orphanet J Rare Dis 2018; 13 (1): 66.Giangrande P.L.F., Hermans C., O’Mahony B., de Kleijn P., Bedford M., Batorova A., et al. European principles of inhibitor management in patients with haemophilia. Orphanet J Rare Dis 2018; 13 (1): 66.2. Данные исследования MAR Consult: опрос врачей, наблюдающих пациентов с гемофилией А, в регионах России в 2018 г.Данные исследования MAR Consult: опрос врачей, наблюдающих пациентов с гемофилией А, в регионах России в 2018 г.3. Lenting P.J., Denis C.V., Christophe O.D. Emicizumab, a bispecific antibody recognizing coagulation factors IX and X: how does it actually compare to factor VIII? Blood 2017; 130 (23): 2463–8.Lenting P.J., Denis C.V., Christophe O.D. Emicizumab, a bispecific antibody recognizing coagulation factors IX and X: how does it actually compare to factor VIII? Blood 2017; 130 (23): 2463–8.4. Инструкция по медицинскому применению препарата Эмицизумаб. [Электронный ресурс]: URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_96727 (дата обращения 01.10.2021).Инструкция по медицинскому применению препарата Эмицизумаб. [Электронный ресурс]: URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_96727 (дата обращения 01.10.2021).5. Mahlangu J., Oldenburg J., Paz-Priel I., Negrier C., Niggli M., Mancuso M.E., et al. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018; 379 (9): 811– 22.Mahlangu J., Oldenburg J., Paz-Priel I., Negrier C., Niggli M., Mancuso M.E., et al. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018; 379 (9): 811– 22.6. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B., Schmitt C., Callaghan M.U., Young G., et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017; 377 (9): 809–18.Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B., Schmitt C., Callaghan M.U., Young G., et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017; 377 (9): 809–18.7. Young G., Liesner R., Chang T., Sidonio R., Oldenburg J., Jiménez-Yuste V., et al. A multicenter, open-label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood 2019; 134 (24): 2127–38. DOI: 10.1182/blood.2019001869Young G., Liesner R., Chang T., Sidonio R., Oldenburg J., Jiménez-Yuste V., et al. A multicenter, open-label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood 2019; 134 (24): 2127–38. DOI: 10.1182/blood.20190018698. Pipe S.W., Shima M., Lehle M., Shapiro A., Chebon S., Fukutake K., et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol 2019; 6 (6): e295–305.Pipe S.W., Shima M., Lehle M., Shapiro A., Chebon S., Fukutake K., et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol 2019; 6 (6): e295–305.9. Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В., Мамаев А.Н., Галстян Г.М. Гемофилия А. Клинические рекомендации, 2018. С. 19. 10. Белкина Ю.Е. Опыт применения эмицизумаба у пациента с неэффективной индукцией иммунной толерантности. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 7–9.Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская Т.Ю., Свирин П.В., Мамаев А.Н., Галстян Г.М. Гемофилия А. Клинические рекомендации, 2018. С. 19. 10. Белкина Ю.Е. Опыт применения эмицизумаба у пациента с неэффективной индукцией иммунной толерантности. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 7–9.11. Лебедев В.В., Асекретова Т.В. Опыт применения эмицизумаба у пациента с повторным нарастанием титра ингибирующих антител после индукции иммунной толерантности с частичным ответом. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 14–5.Лебедев В.В., Асекретова Т.В. Опыт применения эмицизумаба у пациента с повторным нарастанием титра ингибирующих антител после индукции иммунной толерантности с частичным ответом. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 14–5.12. Петров В.Ю., Вдовин В.В., Лаврентьева И.Н. Опыт применения эмицизумаба у ребенка с тяжелой формой ингибиторной гемофилии А и затрудненным венозным доступом. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 16–7.Петров В.Ю., Вдовин В.В., Лаврентьева И.Н. Опыт применения эмицизумаба у ребенка с тяжелой формой ингибиторной гемофилии А и затрудненным венозным доступом. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 16–7.13. Зинина Е.Е., Спичак О.В. Применение эмицизумаба для профилактической терапии у пациента с анафилактической реакцией на первое введение концентрата фактора VIII. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 18–9.Зинина Е.Е., Спичак О.В. Применение эмицизумаба для профилактической терапии у пациента с анафилактической реакцией на первое введение концентрата фактора VIII. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 18–9.14. Андреева Т.А., Лавриченко И.А., Крашенинникова О.А. Сложности ведения пациента с гемофилией А и анафилактическими реакциями на препараты фактора VIII и препараты шунтирующего действия. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 20–2.Андреева Т.А., Лавриченко И.А., Крашенинникова О.А. Сложности ведения пациента с гемофилией А и анафилактическими реакциями на препараты фактора VIII и препараты шунтирующего действия. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (4s): 20–2.15. Abarca-Villaseca V., Soto-Arellano V. Breakthrough Bleeding Episodes at Minimum and Improvement in Quality of Life in a Child with Severe Hemophilia A with Inhibitors Treated with Emicizumab: A Case Report from Chile. Am J Case Rep 2021; 22: e929598.Abarca-Villaseca V., Soto-Arellano V. Breakthrough Bleeding Episodes at Minimum and Improvement in Quality of Life in a Child with Severe Hemophilia A with Inhibitors Treated with Emicizumab: A Case Report from Chile. Am J Case Rep 2021; 22: e929598.16. Barg A.A., Livnat T., Budnik I., Avishai E., Brutman-Barazani T., Tamarin I., et al. Emicizumab treatment and monitoring in a paediatric cohort: real-world data. Br J Haematol 2020; 191: 282–90.Barg A.A., Livnat T., Budnik I., Avishai E., Brutman-Barazani T., Tamarin I., et al. Emicizumab treatment and monitoring in a paediatric cohort: real-world data. Br J Haematol 2020; 191: 282–90.17. McCary I., Guelcher C., Kuhn J., Butler R., Massey G., Guerrera M.F., et al. Real-world use of emicizumab in patients with haemophilia A: Bleeding outcomes and surgical procedures. Haemophilia 2020; 26 (4): 631–6.McCary I., Guelcher C., Kuhn J., Butler R., Massey G., Guerrera M.F., et al. Real-world use of emicizumab in patients with haemophilia A: Bleeding outcomes and surgical procedures. Haemophilia 2020; 26 (4): 631–6.18. Cohen C.T., Diaz R. Emicizumab in pediatric hemophilia: Bleeding and surgical outcomes from a single-center retrospective study. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (11): e29325.Cohen C.T., Diaz R. Emicizumab in pediatric hemophilia: Bleeding and surgical outcomes from a single-center retrospective study. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (11): e29325.19. Barg A.A., Avishai E., Budnik I., Levy-Mendelovich S., Barazani T.B., Kenet G., et al. Emicizumab prophylaxis among infants and toddlers with severe hemophilia A and inhibitors-a single-center cohort. Pediatr Blood Cancer 2019; 66 (11): e27886.Barg A.A., Avishai E., Budnik I., Levy-Mendelovich S., Barazani T.B., Kenet G., et al. Emicizumab prophylaxis among infants and toddlers with severe hemophilia A and inhibitors-a single-center cohort. Pediatr Blood Cancer 2019; 66 (11): e27886.20. Catarino C., Campanico S., Rodrigues F., Campaniço S., Santos S., Antunes M., et al. Prophylaxis with emicizumab in children and adults with hemophilia A and inhibitors: preliminary data on 7 patients of a portuguese hemophilia center. Res Pract Thromb Haemost 2019; 3 (Suppl 1): 299.Catarino C., Campanico S., Rodrigues F., Campaniço S., Santos S., Antunes M., et al. Prophylaxis with emicizumab in children and adults with hemophilia A and inhibitors: preliminary data on 7 patients of a portuguese hemophilia center. Res Pract Thromb Haemost 2019; 3 (Suppl 1): 299.21. Garcia J., Zia A. Real-world case series and summary of current literature of infants and toddlers with severe hemophilia A with inhibitor on prophylaxis with emicizumab. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (5): e28942.Garcia J., Zia A. Real-world case series and summary of current literature of infants and toddlers with severe hemophilia A with inhibitor on prophylaxis with emicizumab. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (5): e28942.22. Hassan E., Jonathan L., Jayashree M. Real-world experience on the tolerability and safety of emicizumab prophylaxis in paediatric patients with severe haemophilia A with and without FVIII inhibitors. Haemophilia 2021; 27 (6): e698–703. DOI: 10.1111/hae.14432Hassan E., Jonathan L., Jayashree M. Real-world experience on the tolerability and safety of emicizumab prophylaxis in paediatric patients with severe haemophilia A with and without FVIII inhibitors. Haemophilia 2021; 27 (6): e698–703. DOI: 10.1111/hae.1443223. Oldenburg J., Shima M., Kruse-Jarres R., Santagostino E., Mahlangu J., Lehle M., et al. Outcomes in children with hemophilia A with inhibitors: Results from a noninterventional study. Pediatr Blood Cancer 2020; 67: e28474.Oldenburg J., Shima M., Kruse-Jarres R., Santagostino E., Mahlangu J., Lehle M., et al. Outcomes in children with hemophilia A with inhibitors: Results from a noninterventional study. Pediatr Blood Cancer 2020; 67: e28474.24. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A., Kitchen S., Sutherland M., Pipe S.W., et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia 2020; 26 Suppl 6: 1–158.Srivastava A., Santagostino E., Dougall A., Kitchen S., Sutherland M., Pipe S.W., et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia 2020; 26 Suppl 6: 1–158.25. Callaghan M., Negrier C., Paz-Priel I., Chebon S., Lehle M., Mahlangu J., et al. Emicizumab Treatment is Efficacious and Well Tolerated Long Term in Persons with Haemophilia A (PwHA) with or without FVIII Inhibitors: Pooled Data from Four HAVEN Studies (ISTH 2019 OC 60.2).Callaghan M., Negrier C., Paz-Priel I., Chebon S., Lehle M., Mahlangu J., et al. Emicizumab Treatment is Efficacious and Well Tolerated Long Term in Persons with Haemophilia A (PwHA) with or without FVIII Inhibitors: Pooled Data from Four HAVEN Studies (ISTH 2019 OC 60.2).26. Yiménez-Yuste V., Peyvandi F., Klamroth R., Castaman G., Shanmukhaiah C., Rangarajan S., et al. Final Analysis of the STASEY Trial: A Single-arm, Multicenter, Open-label, Phase III Clinical Trial Evaluating the Safety and Tolerability of Emicizumab Prophylaxis in Persons with Hemophilia A (PwHA) with Factor (F) VIII Inhibitors [abstract]. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (Suppl 2).Yiménez-Yuste V., Peyvandi F., Klamroth R., Castaman G., Shanmukhaiah C., Rangarajan S., et al. Final Analysis of the STASEY Trial: A Single-arm, Multicenter, Open-label, Phase III Clinical Trial Evaluating the Safety and Tolerability of Emicizumab Prophylaxis in Persons with Hemophilia A (PwHA) with Factor (F) VIII Inhibitors [abstract]. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (Suppl 2).