Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children63710.24287/1726-1708-2022-21-3-47-55ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИClinical and laboratory characteristics of a group of patients with ataxia-telangiectasia syndromeХарактеристика клинических и лабораторных проявлений в группе пациентов с синдромом атаксии-телеангиэктазииhttps://orcid.org/0000-0002-1246-5898AsekretovaT. V.АсекретоваТ. В.
Russian Federation

Tatiana V. Asekretova, a pediatric oncologist at the Department of Oncology, Hematology and Chemotherapy

1 Pobedy Square, Krasnodar 350007, Russia

Асекретова Татьяна Валерьевна, врач-детский онколог отделения онкологии и гематологии с химиотерапией

350007, Краснодар, Площадь Победы, 1

tasekretova75@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3247-8688AnderzhanovaL. H.АндержановаЛ. Х.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-0799-1025LeontyevaM. E.ЛеонтьеваМ. Е.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-9857-4456RodinaYu. A.РодинаЮ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-8580-3499PanferovaA. V.ПанфероваА. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-2521-5353AlexenkoM. Yu.АлексенкоМ. Ю.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-6148-7209PеrshinD. E.ПершинД. Е.
Russian Federation

Moscow

Москва

KhadzhievaM. B.ХаджиеваМ. Б.
Russian Federation

Moscow

Москва

LarinS. S.ЛаринС. С.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-7634-2053RaykinaE. V.РайкинаЕ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-6934-2349LebedevV. V.ЛебедевВ. В.
Russian Federation

Krasnodar

Краснодар

https://orcid.org/0000-0002-4779-1896MyakovaN. V.МяковаН. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-3113-4939ShcherbinaA. Yu.ЩербинаА. Ю.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-9083-4783DeripapaE. V.ДерипапаЕ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

Children's Regional Clinical Hospital of Ministry of Healthcare of the Krasnodar RegionГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского краяDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России1510202221347552607202229082022Copyright ©; 2022, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2022, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2022«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/637

This study presents the clinical and laboratory data of 50 patients with ataxia-telangioectasia syndrome (AT) (Louis-Bar syndrome) treated at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology (Moscow, Russia) between 2012 and 2021. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. We found that the patients experienced a significant diagnostic delay (the median delay in diagnosis was 4.5 years), although the first typical symptoms of AT were present at an earlier age (the median age was 1.5 years). The majority of patients showed laboratory signs of immunodeficiency, yet only 24% of the children developed severe infections. However, lung infections resulted in bronchiectasis in 16% of the patients and were the cause of death in 4/10 cases. Fifty-two percent of the patients had autoimmune complications, including interstitial lung disease and skin granulomas, and 24% of the patients developed malignant neoplasms. Of patients who underwent testing, 85% had KREC and/or TREC levels below the cutoff values used for neonatal screening of primary immunodeficiency disorders in Russia, which suggests that the majority of AT cases could be diagnosed by neonatal screening. Early diagnosis, multidisciplinary approach and high clinical suspicion for neoplastic manifestations are crucial for the successful management of AT.

В статье представлены клинико-лабораторные данные 50 пациентов с синдромом атаксиителеангиэктазии (АТ; синдром Луи–Бар), наблюдавшихся в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва) в период с 2012 по 2021 г. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Отмечена выраженная задержка постановки диагноза (медиана 4,5 года), несмотря на то, что у пациентов в более раннем возрасте (медиана 1,5 года) уже были отмечены типичные проявления АТ. Хотя у большинства больных имеются лабораторные признаки иммунодефицита, только в 24% случаев были документированы тяжелые инфекции. Тем не менее у 16% пациентов инфекции легких привели к развитию бронхоэктатической болезни и явились причиной смерти в 4/10 случаях. Аутоиммунные осложнения, включая интерстициальное лимфоцитарное заболевание легких и гранулемы кожи, отмечены у 52%, злокачественные новообразования – у 24% пациентов. У 85% обследованных уровни KREC, TREC были ниже минимального диагностического уровня, установленного для неонатального скрининга первичных иммунодефицитов в России, что говорит о возможности раннего выявления пациентов с АТ. Ранняя диагностика синдрома АТ, мультидисциплинарный подход и повышенная настороженность в отношении развития онкологических проявлений являются важными аспектами ведения данной когорты пациентов.

childrenimmunodeficiencyataxia-telangiectasia syndromeTRECKREConcological diseasesinterstitial lung diseaseдетииммунодефицитсиндром атаксии-телеангиэктазииTRECKRECонкологические заболеванияинтерстициальная лимфоцитарная болезнь легких1. Petley E., Yule A., Alexander S., Ojha S., Whitehouse W.P. The natural history of ataxia-telangiectasia (A-T): A systematic review. PLoS One 2022; 17 (3): e0264177. DOI: 10.1371/journal.pone.0264177Petley E., Yule A., Alexander S., Ojha S., Whitehouse W.P. The natural history of ataxia-telangiectasia (A-T): A systematic review. PLoS One 2022; 17 (3): e0264177. DOI: 10.1371/journal.pone.02641772. Savitsky K., Bar-Shira A., Gilad S., Rotman G., Ziv Y., Vanagaite L., еt al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science 1995; 268 (5218): 1749–53. DOI: 10.1126/science.7792600Savitsky K., Bar-Shira A., Gilad S., Rotman G., Ziv Y., Vanagaite L., еt al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science 1995; 268 (5218): 1749–53. DOI: 10.1126/science.77926003. Mavrou A., Tsangaris G.T., Roma E., Kolialexi A. The ATM gene and ataxia telangiectasia. Anticancer Res 2008; 28 (1B): 401–5.Mavrou A., Tsangaris G.T., Roma E., Kolialexi A. The ATM gene and ataxia telangiectasia. Anticancer Res 2008; 28 (1B): 401–5.4. Lee J.H., Paull T.T. Cellular functions of the protein kinase ATM and their relevance to human disease. Nat Rev Mol Cell Biol 2021; 22 (12): 796–814. DOI: 10.1038/s41580-021-00394-2Lee J.H., Paull T.T. Cellular functions of the protein kinase ATM and their relevance to human disease. Nat Rev Mol Cell Biol 2021; 22 (12): 796–814. DOI: 10.1038/s41580-021-00394-25. Zhang Y., Lee J.H., Paull T.T., Gehrke S., D'Alessandro A., Dou Q., et al. Mitochondrial redox sensing by the kinase ATM maintains cellular antioxidant capacity. Sci Signal 2018; 11 (538): eaaq0702. DOI: 10.1126/scisignal.aaq0702Zhang Y., Lee J.H., Paull T.T., Gehrke S., D'Alessandro A., Dou Q., et al. Mitochondrial redox sensing by the kinase ATM maintains cellular antioxidant capacity. Sci Signal 2018; 11 (538): eaaq0702. DOI: 10.1126/scisignal.aaq07026. Chow H.M., Cheng A., Song X., Swerdel M.R., Hart R.P., Herrup K. ATM is activated by ATP depletion and modulates mitochondrial function through NRF1. J Cell Biol 2019; 218 (3): 909–28Chow H.M., Cheng A., Song X., Swerdel M.R., Hart R.P., Herrup K. ATM is activated by ATP depletion and modulates mitochondrial function through NRF1. J Cell Biol 2019; 218 (3): 909–287. Amirifar P., Ranjouri M.R., Yazdani R., Abolhassani H., Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol 2019; 30 (3): 277–88. DOI: 10.1111/pai.13020Amirifar P., Ranjouri M.R., Yazdani R., Abolhassani H., Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol 2019; 30 (3): 277–88. DOI: 10.1111/pai.130208. Bhatt J.M., Bush A., van Gerven M., Nissenkorn A., Renke M., Yarlett L., et al. ERS Statement on the Multidisciplinary Respiratory Management of Ataxia Telangiectasia. Eur Respir Rev 2015; 24: 565–81. DOI: 10.1183/16000617.0066-2015Bhatt J.M., Bush A., van Gerven M., Nissenkorn A., Renke M., Yarlett L., et al. ERS Statement on the Multidisciplinary Respiratory Management of Ataxia Telangiectasia. Eur Respir Rev 2015; 24: 565–81. DOI: 10.1183/16000617.0066-20159. Кондратенко И.В., Кузнецова М.А., Тогоев О.О., Пащенко О.Е., Желудкова О.Г., Пашанов Е.Д. и др. Злокачественные новообразования у больных с атаксией-телеангиэктазией. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2002; 1 (1): 44–7.Кондратенко И.В., Кузнецова М.А., Тогоев О.О., Пащенко О.Е., Желудкова О.Г., Пашанов Е.Д. и др. Злокачественные новообразования у больных с атаксией-телеангиэктазией. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2002; 1 (1): 44–7.10. Schon K., van Os N.J.H., Oscroft N., Baxendale H., Scoffings D., Ray J., еt аl. Genotype, extrapyramidal features, and severity of variant ataxia-telangiectasia. Ann Neurol 2019; 85 (2): 170–80. DOI: 10.1002/ana.25394Schon K., van Os N.J.H., Oscroft N., Baxendale H., Scoffings D., Ray J., еt аl. Genotype, extrapyramidal features, and severity of variant ataxia-telangiectasia. Ann Neurol 2019; 85 (2): 170–80. DOI: 10.1002/ana.2539411. Асекретова Т.В., Синеокова А.В., Лебедев В.В., Родина Ю.А., Дерипапа Е.В. Синдром Луи–Бар: семейный клинический случай. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21(2): 136–40. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-136-140Асекретова Т.В., Синеокова А.В., Лебедев В.В., Родина Ю.А., Дерипапа Е.В. Синдром Луи–Бар: семейный клинический случай. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21(2): 136–40. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-136-14012. Swift M., Morrell D., Cromartie E., Chamberlin A.R., Skolnick M.H., Bishop D.T. The incidence and gene frequency of ataxia-telangiectasia in the United States. Am J Hum Genet 1986; 39 (5): 573–83.Swift M., Morrell D., Cromartie E., Chamberlin A.R., Skolnick M.H., Bishop D.T. The incidence and gene frequency of ataxia-telangiectasia in the United States. Am J Hum Genet 1986; 39 (5): 573–83.13. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Хорева А.Л., Моисеева А.А., Швец О.А. и др. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2020; 99 (2): 16–32. 14. [Электронный ресурс] URL: https://esid.org/Education/Ataxia-Telangiectasia. Дата обращения 11.08.2022.Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Хорева А.Л., Моисеева А.А., Швец О.А. и др. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2020; 99 (2): 16–32. 14. [Электронный ресурс] URL: https://esid.org/Education/Ataxia-Telangiectasia. Дата обращения 11.08.2022.15. Buchbinder D., Hauck F., Albert M.H., Rack A., Bakhtiar S., Shcherbina A., et al. Rubella Virus-Associated Cutaneous Granulomatous Disease: a Unique Complication in Immune-Deficient Patients, Not Limited to DNA Repair Disorders. J Clin Immunol 2019; 39 (1): 81–9. DOI: 10.1007/s10875-018-0581-0Buchbinder D., Hauck F., Albert M.H., Rack A., Bakhtiar S., Shcherbina A., et al. Rubella Virus-Associated Cutaneous Granulomatous Disease: a Unique Complication in Immune-Deficient Patients, Not Limited to DNA Repair Disorders. J Clin Immunol 2019; 39 (1): 81–9. DOI: 10.1007/s10875-018-0581-016. Ильченко С.И., Коренюк Е.С., Самойленко И.Г., Иванченко В.И., Паламарчук Н.Ю. Клинический случай синдрома Луи–Бар в сочетании с эпилепсией у подростка. Международный неврологический журнал 2015; 6 (76): 188–92.Ильченко С.И., Коренюк Е.С., Самойленко И.Г., Иванченко В.И., Паламарчук Н.Ю. Клинический случай синдрома Луи–Бар в сочетании с эпилепсией у подростка. Международный неврологический журнал 2015; 6 (76): 188–92.17. Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Глотова Н.А., Федин П.А., Иванова-Смоленская И.А. Семейный случай атаксии с окуломоторной апраксией: первое наблюдение в российской популяции. Анналы клинической экспериментальной неврологии 2007; 1 (2): 34−9.Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Глотова Н.А., Федин П.А., Иванова-Смоленская И.А. Семейный случай атаксии с окуломоторной апраксией: первое наблюдение в российской популяции. Анналы клинической экспериментальной неврологии 2007; 1 (2): 34−9.18. Руденская Г.Е., Щагина О.А., Амплеева М.А., Коновалов Ф.А. Атаксия-телеангиэктазия с редким фенотипом и необычной родословной. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2019; 119 (6): 101–10Руденская Г.Е., Щагина О.А., Амплеева М.А., Коновалов Ф.А. Атаксия-телеангиэктазия с редким фенотипом и необычной родословной. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2019; 119 (6): 101–1019. Родина Ю.А., Дерипапа Е.В., Швец О.А., Мухина А.А., Роппельт А.А., Юхачева Д.В. и др. Опыт применения селективных иммуномодулирующих препаратов в лечении интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у детей с первичными иммунодефицитными состояниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (3): 50–9.Родина Ю.А., Дерипапа Е.В., Швец О.А., Мухина А.А., Роппельт А.А., Юхачева Д.В. и др. Опыт применения селективных иммуномодулирующих препаратов в лечении интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у детей с первичными иммунодефицитными состояниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (3): 50–9.20. Дерипапа Е.В., Родина Ю.А., Лаберко А.Л., Балашов Д.Н., Мякова Н.В., Зимин С.Б. и др. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2018; 97 (4): 116–24.Дерипапа Е.В., Родина Ю.А., Лаберко А.Л., Балашов Д.Н., Мякова Н.В., Зимин С.Б. и др. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2018; 97 (4): 116–24.21. Seidemann K., Henze G., Beck J.D., Sauerbrey A., Kühl J., Mann G., et al. Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. Ann Oncol 2000; 11 Suppl 1: 141–5.Seidemann K., Henze G., Beck J.D., Sauerbrey A., Kühl J., Mann G., et al. Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. Ann Oncol 2000; 11 Suppl 1: 141–5.22. Bienemann K., Burkhardt B., Modlich S., Meyer U., Möricke A., Bienemann K., et al. Promising therapy results for lymphoid malignancies in children with chromosomal breakage syndromes (Ataxia teleangiectasia or Nijmegen-breakage syndrome): a retrospective survey. Br J Haematol 2011; 155 (4): 468–76. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08863.xBienemann K., Burkhardt B., Modlich S., Meyer U., Möricke A., Bienemann K., et al. Promising therapy results for lymphoid malignancies in children with chromosomal breakage syndromes (Ataxia teleangiectasia or Nijmegen-breakage syndrome): a retrospective survey. Br J Haematol 2011; 155 (4): 468–76. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08863.x23. Dorsey M., Puck J. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in the US: Current Status and Approach to Management. Int J Neonatal Screen 2017; 3 (2): 15. DOI: 10.3390/ijns3020015Dorsey M., Puck J. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in the US: Current Status and Approach to Management. Int J Neonatal Screen 2017; 3 (2): 15. DOI: 10.3390/ijns302001524. Barbaro M., Ohlsson A., Borte S., Jonsson S., Zetterström R.H., King J., et al. Newborn Screening for Severe Primary Immunodeficiency Diseases in Sweden-a 2-Year Pilot TREC and KREC Screening Study. JBarbaro M., Ohlsson A., Borte S., Jonsson S., Zetterström R.H., King J., et al. Newborn Screening for Severe Primary Immunodeficiency Diseases in Sweden-a 2-Year Pilot TREC and KREC Screening Study. JClin Immunol 2017; 37 (1): 51–60. DOI: 10.1007/s10875-016-0347-5