Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children68910.24287/1726-1708-2023-22-1-53-61ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИTreatment of lymphoid malignancies in patients with primary immunodeficiencies associated with DNA repair defectsТерапия злокачественных лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями с дефектами репарации ДНКhttps://orcid.org/0000-0002-3247-8688AnderzhanovaL. Kh.АндержановаЛ. Х.
Russian Federation

Lilia Kh. Anderzhanova, a hematologist at the Oncohematology Department

1 Samory Mashela St., Moscow 117997, Russia 

Андержанова Лилия Халитовна, врач-гематолог отделения онкогематологии

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

anderliliya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9857-4456RodinaYu. A.РодинаЮ. А.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0002-3305-1694MukhinaA. A.МухинаА. А.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0001-5201-6475AbugovaYu. G.АбуговаЮ. Г.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0003-3664-2876AbramovD. S.АбрамовД. С.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0002-2521-5353AleksenkoM. Yu.АлексенкоМ. Ю.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0001-7959-3512VavilovaL. A.ВавиловаЛ. А.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0002-8725-7532DyakonovaYu. Yu.ДьяконоваЮ. Ю.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0003-2801-7421EvstratovD. A.ЕвстратовД. А.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0002-7634-2053RaykinaE. V.РайкинаЕ. В.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0003-2294-0821FominykhV. V.ФоминыхВ. В.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0002-3113-4939ShcherbinaA. Y.ЩербинаА. Ю.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0002-9083-4783DeripapaE. V.ДерипапаЕ. В.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

https://orcid.org/0000-0002-4779-1896MyakovaN. V.МяковаН. В.
Russian Federation

 Moscow 

 Москва 

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthсare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России0103202322153613101202307022023Copyright ©; 2023, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2023, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2023«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/689

Nijmegen breakage syndrome (NBS) and ataxia-telangiectasia (AT; Louis–Bar syndrome) are primary immunodeficiencies (PID) associated with chromosome instability and DNA repair defects that predispose individuals to an increased risk of various malignancies. In our study, we retrospectively analyzed clinical characteristics and outcomes of 28 cancer cases in 14 patients with AT and 10 patients with NBS who had been treated at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology between January 2007 and December 2022. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. The most common type of malignancy was mature B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) (42%), with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) accounting for 91% of all B-NHL cases. Other cases included T-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) (n = 3), B-cell ALL (n = 2), Hodgkin lymphoma (n = 3), NK/T-cell lymphoma (n = 1), T-cell lymphoblastic lymphoma (n = 1), peripheral T- cell lymphoma (n = 2), medulloblastoma (n = 1) epithelioid rhabdomyosarcoma (n = 1), T-cell prolymphocytic leukemia (n = 2). A total of 4 patients were diagnosed with second malignancies (2 children with AT and 2 children with NBS. The diagnosis of PID was suspected or confirmed before the initiation of cancer therapy in 62% of AT patients and in 100% of NBS patients. Treatment was given in accordance with standard protocols with chemotherapy dose modifications. A total of 93% of patients with AT and 80% of patients with NBS required dose reduction. The level of response was quite high: 81% of patients with AT and 58% of patients with NBS achieved complete remission. According to our data, the use of reduced-dose chemotherapy regimens helps to achieve an acceptable toxicity profile without reducing the overall effectiveness of treatment.

Синдром Ниймеген (СН) и синдром атаксии-телеангиэктазии (АТ; синдром Луи–Бар) относятся к первичным иммунодефицитным состояниям (ПИДС), которые характеризуются нарушением репарации ДНК и хромосомной нестабильностью, приводящими к предрасположенности к различным онкологическим заболеваниям. В данном ретроспективном исследовании описаны особенности течения и терапии 28 случаев злокачественных новообразований (ЗНО) у 14 пациентов с АТ и у 10 пациентов с СН, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России с 01.01.2007 по 31.12.2022. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Среди 14 пациентов с АТ выявлено 16 случаев онкологических заболеваний: 3 случая Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), 2 – В-клеточного ОЛЛ, 6 – зрелых В-клеточных неходжкинских лимфом (В-НХЛ), 2 – лимфомы Ходжкина (ЛХ), 1 – NK/T-клеточной лимфомы, 1 – Т-лимфобластной лимфомы, 1 – медуллобластомы. Среди 10 пациентов с СН выявлено всего 12 случаев ЗНО: 6 – диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), 1 – ЛХ, 2 – периферической Т-клеточной лимфомы, 2 – Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, 1 – эпителиоидной рабдомиосаркомы. Среди всех ЗНО преобладали зрелые В-НХЛ – 42%, из них чаще всего встречалась ДВККЛ – 91%. Среди всех ПИДС отмечено 4 случая развития второй опухоли: 2 случая у пациентов с АТ, 2 – у пациентов с СН. Диагноз ПИДС до начала терапии ЗНО был заподозрен или подтвержден в 62% случаев у пациентов с АТ, в 100% случаев у пациентов с СН. Терапия проводилась согласно протоколам по нозологическим формам с модификациями доз химиопрепаратов. Среди пациентов с АТ редукция доз химиопрепаратов проводилась в 93% случаев, среди СН – в 80% случаев. Уровень достижения ремиссии был достаточно высоким: пациенты с АТ – 81%, пациенты с СН – 58%. По нашим данным, использование схем терапии с редуцированными дозами химиопрепаратов позволяют получить удовлетворительный профиль токсичности без снижения общей эффективности лечения.

childrenimmunodeficiencymalignant neoplasmsataxia-telangiectasia syndromeNijmegen breakage syndromelymphomaleukemiaдетииммунодефицитзлокачественные новообразованиясиндром атаксиителеангиэктазиисиндром Ниймегенлимфомалейкоз1. Petley, E., Yule, A., Alexander, S., Ojha, S., & Whitehouse, W. P. (2022). The natural history of ataxia-telangiectasia (A-T): A systematic review. PloS one, 17(3), e0264177.Petley, E., Yule, A., Alexander, S., Ojha, S., & Whitehouse, W. P. (2022). The natural history of ataxia-telangiectasia (A-T): A systematic review. PloS one, 17(3), e0264177.2. Kondratenko, I., Paschenko, O., Polyakov, A., & Bologov, A. (2007). Nijmegen breakage syndrome. Advances in experimental medicine and biology, 601, 61–67.Kondratenko, I., Paschenko, O., Polyakov, A., & Bologov, A. (2007). Nijmegen breakage syndrome. Advances in experimental medicine and biology, 601, 61–67.3. Дерипапа Е.В., Швец О.А., Абрамов Д.С., Мякова Н.В., Щербина А.Ю. Анализ частоты развития лимфом у детей с первичными иммунодефицитными состояниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1):61-65.Дерипапа Е.В., Швец О.А., Абрамов Д.С., Мякова Н.В., Щербина А.Ю. Анализ частоты развития лимфом у детей с первичными иммунодефицитными состояниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1):61-65.4. Асекретова Т.В., Андержанова Л.Х., Леонтьева М.Е., Родина Ю.А., Панферова А.В., Алексенко М.Ю., Першин Д.Е., Хаджиева М.Б., Ларин С.С., Райкина Е.В., Лебедев В.В., Мякова Н.В., Щербина А.Ю., Дерипапа Е.В. Характеристика клинических и лабораторных проявлений в группе пациентов с синдромом атаксии-телеангиэктазии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(3):47-55.Асекретова Т.В., Андержанова Л.Х., Леонтьева М.Е., Родина Ю.А., Панферова А.В., Алексенко М.Ю., Першин Д.Е., Хаджиева М.Б., Ларин С.С., Райкина Е.В., Лебедев В.В., Мякова Н.В., Щербина А.Ю., Дерипапа Е.В. Характеристика клинических и лабораторных проявлений в группе пациентов с синдромом атаксии-телеангиэктазии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022;21(3):47-55.5. Suarez F, et al. Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry of primary immune deficiencies. J Clin Oncol. 2015;33(2):202–8Suarez F, et al. Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry of primary immune deficiencies. J Clin Oncol. 2015;33(2):202–86. Taylor AM, Metcalfe JA, Thick J, et al: Leukemia and lymphoma in ataxia telangiectasia. Blood 87:423-438, 1996Taylor AM, Metcalfe JA, Thick J, et al: Leukemia and lymphoma in ataxia telangiectasia. Blood 87:423-438, 19967. Sandoval C, Swift M: Treatment of lymphoid malignancies in patients with ataxia-telangiectasia. Med Pediatr Oncol 31:491-497, 1998Sandoval C, Swift M: Treatment of lymphoid malignancies in patients with ataxia-telangiectasia. Med Pediatr Oncol 31:491-497, 19988. Sandoval C, Swift M: Hodgkin disease in ataxia-telangiectasia patients with poor outcomes. Med Pediatr Oncol 40:162-166, 2003Sandoval C, Swift M: Hodgkin disease in ataxia-telangiectasia patients with poor outcomes. Med Pediatr Oncol 40:162-166, 20039. Morrell, D., Chase, C.L. & Swift, M. (1990) Cancers in 44 families with ataxia-telangiectasia. Cancer Genetics and Cytogenetics, 50, 119–123.Morrell, D., Chase, C.L. & Swift, M. (1990) Cancers in 44 families with ataxia-telangiectasia. Cancer Genetics and Cytogenetics, 50, 119–123.10. Spector, B.D., Filipovitch, A.H., Perry, III, G.S. & Kersey, J.H.. (1982) Epidemiology of cancer in ataxia-teleangiectasia Epidemiology of cancer in ataxia-teleangiectasia. In: Ataxia-Teleangiectasia, (ed. by Harnden, D.G. & Bridges, B.A.), pp. 103. Wiley, ChichesterSpector, B.D., Filipovitch, A.H., Perry, III, G.S. & Kersey, J.H.. (1982) Epidemiology of cancer in ataxia-teleangiectasia Epidemiology of cancer in ataxia-teleangiectasia. In: Ataxia-Teleangiectasia, (ed. by Harnden, D.G. & Bridges, B.A.), pp. 103. Wiley, Chichester11. Matutes E., Brito-Bapapulle V., Swansbury J. et al. Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Blood 1991;78:3269—74.Matutes E., Brito-Bapapulle V., Swansbury J. et al. Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Blood 1991;78:3269—74.12. Taylor A.M., Metcalfe J.A., Thick J.,Mak Y.F. Leukemia and lymphoma in ataxia teleangiectasia. Blood 1996;87:423—38.Taylor A.M., Metcalfe J.A., Thick J.,Mak Y.F. Leukemia and lymphoma in ataxia teleangiectasia. Blood 1996;87:423—38.13. Дерипапа Е.В., Родина Ю.А., Лаберко А.Л., Балашов Д.Н., Мякова Н.В., Зимин С.Б., Давыдова Н.В., Гордукова М.А., Абрамов Д.С., Пай Г.В., Шелихова Л.Н., Продеус А.П., Масчан А.А., Масчан М.А., Щербина А.Ю. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2018; 97 (4): 116-124.Дерипапа Е.В., Родина Ю.А., Лаберко А.Л., Балашов Д.Н., Мякова Н.В., Зимин С.Б., Давыдова Н.В., Гордукова М.А., Абрамов Д.С., Пай Г.В., Шелихова Л.Н., Продеус А.П., Масчан А.А., Масчан М.А., Щербина А.Ю. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2018; 97 (4): 116-124.14. Krüger, L., Demuth, I., Neitzel, H., Varon, R., Sperling, K., Chrzanowska, K. H., Seemanova, E., & Digweed, M. (2007). Cancer incidence in Nijmegen breakage syndrome is modulated by the amount of a variant NBS protein. Carcinogenesis, 28(1), 107–111.Krüger, L., Demuth, I., Neitzel, H., Varon, R., Sperling, K., Chrzanowska, K. H., Seemanova, E., & Digweed, M. (2007). Cancer incidence in Nijmegen breakage syndrome is modulated by the amount of a variant NBS protein. Carcinogenesis, 28(1), 107–111.15. Gladkowska-Dura, M., Dzierzanowska-Fangrat, K., Dura, W. T., van Krieken, J. H., Chrzanowska, K. H., van Dongen, J. J., & Langerak, A. W. (2008). Unique morphological spectrum of lymphomas in Nijmegen breakage syndrome (NBS) patients with high frequency of consecutive lymphoma formation. The Journal of pathology, 216(3), 337–344. https://doi.org/10.1002/path.2418Gladkowska-Dura, M., Dzierzanowska-Fangrat, K., Dura, W. T., van Krieken, J. H., Chrzanowska, K. H., van Dongen, J. J., & Langerak, A. W. (2008). Unique morphological spectrum of lymphomas in Nijmegen breakage syndrome (NBS) patients with high frequency of consecutive lymphoma formation. The Journal of pathology, 216(3), 337–344. https://doi.org/10.1002/path.241816. Seidemann, K., Tiemann, M., Henze, G., Sauerbrey, A., Müller, S., & Reiter, A. (1999). Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM trials. Medical and pediatric oncology, 33(6), 536–544.Seidemann, K., Tiemann, M., Henze, G., Sauerbrey, A., Müller, S., & Reiter, A. (1999). Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM trials. Medical and pediatric oncology, 33(6), 536–544.17. Dembowska-Baginska, B., Perek, D., Brozyna, A., Wakulinska, A., Olczak-Kowalczyk, D., Gladkowska-Dura, M., Grajkowska, W., & Chrzanowska, K. H. (2009). Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children with Nijmegen Breakage syndrome (NBS). Pediatric blood & cancer, 52(2), 186–190.Dembowska-Baginska, B., Perek, D., Brozyna, A., Wakulinska, A., Olczak-Kowalczyk, D., Gladkowska-Dura, M., Grajkowska, W., & Chrzanowska, K. H. (2009). Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children with Nijmegen Breakage syndrome (NBS). Pediatric blood & cancer, 52(2), 186–190.18. Seidemann, K., Henze, G., Beck, J. D., Sauerbrey, A., Kühl, J., Mann, G., & Reiter, A. (2000). Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 11 Suppl 1, 141–145.Seidemann, K., Henze, G., Beck, J. D., Sauerbrey, A., Kühl, J., Mann, G., & Reiter, A. (2000). Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 11 Suppl 1, 141–145.19. Perez-Vera, P., Gonz alez-del Angel, A., Molina, B., G omez, L., Frías, S., Gatti, R.A., Carnevale, A., 1997. Chromosome instability with bleomycin and x-ray hypersensitivity in a boy with Nijmegen breakage syndrome. Am. J. Med. Genet. 70, 24e27.Perez-Vera, P., Gonz alez-del Angel, A., Molina, B., G omez, L., Frías, S., Gatti, R.A., Carnevale, A., 1997. Chromosome instability with bleomycin and x-ray hypersensitivity in a boy with Nijmegen breakage syndrome. Am. J. Med. Genet. 70, 24e27.20. Kropshofer G,Wehl G, Klein-Franke A, et al. B-cell lymphoma in a girl with ataxia teleangiectasia (A–T) treated with rituximab monotherapy. Pediatr Blood Cancer 2006;46:528–529.Kropshofer G,Wehl G, Klein-Franke A, et al. B-cell lymphoma in a girl with ataxia teleangiectasia (A–T) treated with rituximab monotherapy. Pediatr Blood Cancer 2006;46:528–529.21. Rossi G, Zecca M, Marchi A, et al. Modified chop-chemotherapy plus rituximab for diffuse large b-cell lymphoma complicating ataxia–telangiectasia. Br J Haematol 2003;120:369–371.Rossi G, Zecca M, Marchi A, et al. Modified chop-chemotherapy plus rituximab for diffuse large b-cell lymphoma complicating ataxia–telangiectasia. Br J Haematol 2003;120:369–371.22. Shabbat S, Aharoni J, Sarid L, et al. Rituximab as monotherapy and in addition to reduced CHOP in children with primary immunodeficiency and non-Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2009;52:664–666.Shabbat S, Aharoni J, Sarid L, et al. Rituximab as monotherapy and in addition to reduced CHOP in children with primary immunodeficiency and non-Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2009;52:664–666.23. Bienemann K, Burkhardt B, Modlich S, et al: Promising therapy results for lymphoid malignancies in children with chromosomal breakage syndromes (ataxia telangiectasia or Nijmegen-breakage syndrome): A retrospective survey. Br J Haematol 155:468-476, 2011Bienemann K, Burkhardt B, Modlich S, et al: Promising therapy results for lymphoid malignancies in children with chromosomal breakage syndromes (ataxia telangiectasia or Nijmegen-breakage syndrome): A retrospective survey. Br J Haematol 155:468-476, 201124. Pastorczak, A., Szczepanski, T., Mlynarski, W., & International Berlin-Frankfurt-Munster (I-BFM) ALL host genetic variation working group (2016). Clinical course and therapeutic implications for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage syndrome. European journal of medical genetics, 59(3), 126–132. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2016.01.007Pastorczak, A., Szczepanski, T., Mlynarski, W., & International Berlin-Frankfurt-Munster (I-BFM) ALL host genetic variation working group (2016). Clinical course and therapeutic implications for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage syndrome. European journal of medical genetics, 59(3), 126–132. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2016.01.007