Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии

1726-17082414-9314

Fund Doctors, Innovations, Science for Children

723

10.24287/1726-1708-2023-22-2-44-53

ORIGINAL ARTICLES

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

The prognostic value of HLA loss of heterozygosity after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with relapsed acute leukemia

Прогностическое значение потери гетерозиготности HLA после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при развитии рецидива острого лейкоза у детей

https://orcid.org/0000-0003-4952-0704

Tsvetkova

L. A.

Цветкова

Л. А.

Russian Federation

Lyubov A. Tsvetkova, hematologist

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Pediatric Bone Marrow Transplantation Department № 1

197022

Leo Tolstoy St. 6/8

Saint Petersburg

Любовь Александровна Цветкова, врач-гематолог

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

отделение трансплантации костного мозга для детей № 1

197022

ул. Льва Толстого, 6/8

Санкт-Петербург

tsvetluibov@mail.ru

https://orcid.org/0000-0003-3809-421X

Evdokimov

A. V.

Евдокимов

А. В.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-8000-3652

Barkhatov

I. M.

Бархатов

И. М.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0001-7263-4326

Paina

O. V.

Паина

О. В.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-8168-6811

Epifanovskaya

O. S.

Епифановская

О. С.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-3367-4936

Babenko

E. V.

Бабенко

Е. В.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0009-0006-5455-860X

Ivanova

N. E.

Иванова

Н. Е.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-3386-0942

Rakhmanova

Zh. Z.

Рахманова

Ж. З.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-5721-0207

Kozhokar

P. V.

Кожокарь

П. В.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-1143-4851

Frolova

A. S.

Фролова

А. С.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0001-7629-4293

Osipova

A. A.

Осипова

А. А.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-0526-3064

Ryabenko

S. V.

Рябенко

С. В.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0009-0003-8205-0094

Kozlov

D. V.

Козлов

Д. В.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-1302-3311

Gindina

T. L.

Гиндина

Т. Л.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0001-5077-9225

Semenova

E. V.

Семенова

Е. В.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-9589-4136

Kulagin

A. D.

Кулагин

А. Д.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-2594-7703

Zubarovskaya

L. S.

Зубаровская

Л. С.

Russian Federation

R. M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation

Saint Petersburg

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

I. P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России

08072023

222

44533003202323052023

2025

«D. Rogachev NMRCPHOI»

ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0

https://hemoncim.com/jour/article/view/723

The loss of a patient-specific HLA haplotype on the surface of the blast cell population is one of the ways a tumor can evade the immune surveillance of donor cells. This phenomenon is observed in approximately 30 % of relapses in patients with hematologic malignancies who underwent partially mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). In this study, for the first time, a large cohort of pediatric patients (n = 80) with relapsed acute myeloid (AML) or acute lymphoblastic (ALL) leukemia after allogeneic HSCT was analyzed with the help of the STR method (highlypolymorphic microsatellite marker analysis) using 6 HLA haplotype markers. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the I. P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Loss of heterozygosity (LOH) was observed in 18 / 80 (22 %) relapsed patients with various types of acute leukemia: out of these, 8 / 44 (18 %) patients had B-cell ALL, 4 / 10 (40 %) patients – T-cell ALL and 6 / 25 (24 %) patients – AML. All relapses with LOH were observed in patients who had undergone haploidentical HSCT, and were found to occur later than relapses without loss of the HLA haplotype (median time to relapse: 8.8 months vs 6.2 months, p = 0.043). In the patients treated with haploidentical HSCT (n = 61), we assessed factors increasing the risk of LOH at relapse. The number of previous therapy lines in the patients with AML (n = 17) and acute or chronic graft-versus-host disease in the patients with ALL (n = 44) were associated with an increasedrisk of genetic loss of the HLA haplotype (p = 0.008 and p = 0.015 respectively). A relapse following the second allogeneic HSCT was associated with LOH in 4 / 5 (80 %) patients, p = 0.008. The prognosis of the patients with LOH was extremely poor. At a median follow-up of 6 months, the overall survival from relapse was 22 % in the LOH group and 37 % in the non-LOH group. The median overall survival was 4.5 months (95 % confidence interval 3–NA) and 10.3 months (95 % confidence interval 5.7–16.1) respectively, p = 0.063. Among the patients with LOH, the best survival rates were observed in those who had undergone a repeat allogeneic HSCT from a different donor. Thus, the analysis of LOH is an important tool for determining the prognosis and further treatment in pediatric patients with acute leukemias. We strongly recommend that this diagnostic test should be included into standard testing of patients after partially-mismatched allogeneic HSCT.

Потеря пациент-специфичного HLA-гаплотипа на поверхности бластной популяции является одним из способов «ускользания» опухоли из-под иммунного надзора донорских клеток. Данный феномен наблюдается примерно в 30 % случаев рецидивов онкогематологических заболеваний после частично несовместимой аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В данном исследовании впервые проанализирована большая когорта педиатрических пациентов (n = 80) с рецидивами острого миелоидного (ОМЛ) и острого лимфобластного (ОЛЛ) лейкозов после аллогенной ТГСК с помощью метода STR (анализ высокополиморфных микросателлитных маркеров) по 6 маркерам HLA-гаплотипа. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России. Потеря гетерозиготности в рецидиве наблюдалась у 18 / 80 (22 %) пациентов с различными вариантами острых лейкозов: у 8 / 44 (18 %) пациентов с В-клеточным ОЛЛ, у 4/10 (40 %) – с Т-клеточным ОЛЛ, у 6 / 25 (24 %) – с ОМЛ. Все случаи рецидивов с потерей HLA-гаплотипа были обнаружены у пациентов поcле гаплоидентичной ТГСК и развивались позднее, чем рецидивы без потери HLA-гаплотипа (медиана 8,8 мес против 6,2 мес, p = 0,043). Среди пациентов, получивших гаплоидентичную ТГСК (n = 61), был проведен анализ факторов, влияющих на риск потери HLA-гаплотипа в рецидиве заболевания. Факторами, ассоциированными с повышенным риском генетической потери HLA-гаплотипа, стали: в группе пациентов с ОМЛ (n = 17) – количество линий предшествующей терапии, в группе пациентов с ОЛЛ (n = 44) – наличие острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина», p = 0,008 и p = 0,015 соответственно. Рецидив после повторной аллогенной ТГСК у 4 / 5 (80 %) пациентов был ассоциирован с потерей HLA-гаплотипа, p = 0,008. Прогноз пациентов с потерей HLA-гаплотипа был крайне неблагоприятным. Общая выживаемость от момента рецидива при медиане наблюдения 6 мес составила 22 % в группе с потерей HLA-гаплотипа и 37 % в группе без потери HLA-гаплотипа. Медиана общей выживаемости – 4,5 мес (95 % доверительный интервал 3–NA) и 10,3 мес (95 % доверительный интервал 5,7–16,1) соответственно, p = 0,063. Наилучшую выживаемость среди пациентов с потерей гаплотипа имели дети, прошедшие повторную аллогенную ТГСК со сменой донора. Таким образом, потеря HLA-гаплотипа в педиатрической когорте пациентов с острыми лейкозами имеет большое значение для определения прогноза и дальнейшей терапевтической стратегии при рецидиве заболевания, что требует введения данного тестирования в стандартное обследование пациентов после частично несовместимой аллогенной ТГСК.

haploidentical hematopoietic stem cell transplantationchildrenacute leukemiarelapseHLA loss

гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клетокдетиострый лейкозрецидивпотеря HLA

The study was supported by the grant of the Russian Scientific Foundation No. 22-15-00491 (https://rscf.ru/project/22-15-00491/)

Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда №22-15-00491 (https://rscf.ru/project/22-15-00491/)

1. Vago L., Gojo I. Immune escape and immunotherapy of acute myeloid leukemia. J Clin Invest 2020; 130 (4): 1552–64.

Vago L., Gojo I. Immune escape and immunotherapy of acute myeloid leukemia. J Clin Invest 2020; 130 (4): 1552–64.

2. Hazini A., Fisher K., Seymour L. Deregulation of HLA-I in cancer and its central importance for immunotherapy. Jr immunother Cancer 2021; 9: e002899.

Hazini A., Fisher K., Seymour L. Deregulation of HLA-I in cancer and its central importance for immunotherapy. Jr immunother Cancer 2021; 9: e002899.

3. Vago L., Perna S. K., Zanussi M., Mazzi B., Barlassina C., Stanghellini M. T., et al. Loss of mis matched HLA in leukemia after stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009; 361: 478–88.

Vago L., Perna S. K., Zanussi M., Mazzi B., Barlassina C., Stanghellini M. T., et al. Loss of mis matched HLA in leukemia after stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009; 361: 478–88.

4. Crucitti L., Crocchiolo R., Toffalori C., Mazzi B., Greco R., Signori A., et al. Incidence, risk factors and clinical outcome of leukemia relapses with loss of the mismatched HLA after partially incompatible hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia 2015; 29: 1143–52.

Crucitti L., Crocchiolo R., Toffalori C., Mazzi B., Greco R., Signori A., et al. Incidence, risk factors and clinical outcome of leukemia relapses with loss of the mismatched HLA after partially incompatible hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia 2015; 29: 1143–52.

5. Vago L., Toffalori C., Ahci M., Lange V., Lang K., Todaro S., et al. Incidence of HLA Loss in a Global Multicentric Cohort of Post-Transplantation Relapses: Results from the Hlaloss Collaborative Study. Blood 2018; 132: 818.

Vago L., Toffalori C., Ahci M., Lange V., Lang K., Todaro S., et al. Incidence of HLA Loss in a Global Multicentric Cohort of Post-Transplantation Relapses: Results from the Hlaloss Collaborative Study. Blood 2018; 132: 818.

6. Jan M., Leventhal M. J., Morgan E. A., Wengrod J. C., Nag A., Drinan S. D., et al., Recurrent genetic HLA loss in AML relapsed after matched unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Adv 2019; 3 (14): 2199–204.

Jan M., Leventhal M. J., Morgan E. A., Wengrod J. C., Nag A., Drinan S. D., et al., Recurrent genetic HLA loss in AML relapsed after matched unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Adv 2019; 3 (14): 2199–204.

7. Hirabayashi K., Kurata T., Horiuchi K., Saito S., Shigemura T., Tanaka M., et al. Loss of mismatched HLA on the leukemic blasts of patients with relapsed lymphoid malignancies following bone marrow transplantation from related donors with HLA class II mismatches in the graft versus host direction. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (4): 709–11.

Hirabayashi K., Kurata T., Horiuchi K., Saito S., Shigemura T., Tanaka M., et al. Loss of mismatched HLA on the leukemic blasts of patients with relapsed lymphoid malignancies following bone marrow transplantation from related donors with HLA class II mismatches in the graft versus host direction. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (4): 709–11.

8. Wang A., Li W., Zhao F., Zheng Z., Yang T., Wang S., et al. Clinical Characteristics and Outcome Analysis for HLA Loss Patients Following Partially Mismatched Related Donor Transplantation Using HLA Chimerism for Loss of Heterozygosity Analysis by Next-Generation Sequencing. Cell Transplant 2022; 31: 09636897221102902.

Wang A., Li W., Zhao F., Zheng Z., Yang T., Wang S., et al. Clinical Characteristics and Outcome Analysis for HLA Loss Patients Following Partially Mismatched Related Donor Transplantation Using HLA Chimerism for Loss of Heterozygosity Analysis by Next-Generation Sequencing. Cell Transplant 2022; 31: 09636897221102902.

9. Muñiz P., Kwon M., Carbonell D., Chicano M., Bailén R., Oarbeascoa G., et al. Clinical Utility of the Detection of the Loss of the Mismatched HLA in Relapsed Hematological Patients After Haploidentical Stem Cell Transplantation With High-Dose Cyclophosphamide. Front Immunol 2021; 12: 642087.

Muñiz P., Kwon M., Carbonell D., Chicano M., Bailén R., Oarbeascoa G., et al. Clinical Utility of the Detection of the Loss of the Mismatched HLA in Relapsed Hematological Patients After Haploidentical Stem Cell Transplantation With High-Dose Cyclophosphamide. Front Immunol 2021; 12: 642087.

10.

10. Shyr D. C., Zhang B. M., Saini G., Madani N. D., Schultz L. M., Patel S., et al. HLA-haplotype loss after TCRab/CD19-depleted haploidentical HSCT. Bone Marrow Transplant 2020; 56 (3): 733–7.

Shyr D. C., Zhang B. M., Saini G., Madani N. D., Schultz L. M., Patel S., et al. HLA-haplotype loss after TCRab/CD19-depleted haploidentical HSCT. Bone Marrow Transplant 2020; 56 (3): 733–7.

11.

11. Arnold P. Y. Review: HLA loss and detection in the setting of relapse from HLA-mismatched hematopoietic cell transplant. Hum Immunol 2022; 83 (10): 712–20.

Arnold P. Y. Review: HLA loss and detection in the setting of relapse from HLA-mismatched hematopoietic cell transplant. Hum Immunol 2022; 83 (10): 712–20.

12.

12. Chia W. C., Khoo T. S., Abdul Wahid S. F. S., Razak N. F. A., Alauddin H., Raja Sabudin R. Z. A., et al. Multiplex STR panel for assessment of chimerism following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Ann Hematol 2019; 98 (5): 1279–91.

Chia W. C., Khoo T. S., Abdul Wahid S. F. S., Razak N. F. A., Alauddin H., Raja Sabudin R. Z. A., et al. Multiplex STR panel for assessment of chimerism following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Ann Hematol 2019; 98 (5): 1279–91.

13.

13. Feenstra M., Veltkamp M., Van Kuik J., Wiertsema S., Slootweg P., Van Den Tweel J., et al. HLA class I expression and chromosomal deletions at 6p and 15q in head and neck squamous cell carcinomas. Tissue Antigens 1999; 54 (3): 235–45.

Feenstra M., Veltkamp M., Van Kuik J., Wiertsema S., Slootweg P., Van Den Tweel J., et al. HLA class I expression and chromosomal deletions at 6p and 15q in head and neck squamous cell carcinomas. Tissue Antigens 1999; 54 (3): 235–45.

14.

14. Ahci M., Toffalori C., Bouwmans E., Crivello P., Brambati C., Pultrone C., et al. A new tool for rapid and reliable diagnosis of HLA loss relapses after HSCT. Blood 2017; 130 (10): 1270–3.

Ahci M., Toffalori C., Bouwmans E., Crivello P., Brambati C., Pultrone C., et al. A new tool for rapid and reliable diagnosis of HLA loss relapses after HSCT. Blood 2017; 130 (10): 1270–3.

15.

15. Gaballa S., Abutalib S. A., Ciurea S. O. Prevention and Treatment of Relapse After HLA-Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation. Haploidentical Transplantation$ 2017. Pp. 291–306.

Gaballa S., Abutalib S. A., Ciurea S. O. Prevention and Treatment of Relapse After HLA-Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation. Haploidentical Transplantation$ 2017. Pp. 291–306.

16.

16. Wu H., Cai Z., Shi J., Luo Y., Huang H., Zhao Y. Blinatumomab for HLA loss relapse after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Am J Cancer Res 2021; 11 (6): 3111–22.

Wu H., Cai Z., Shi J., Luo Y., Huang H., Zhao Y. Blinatumomab for HLA loss relapse after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Am J Cancer Res 2021; 11 (6): 3111–22.