Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children73810.24287/1726-1708-2023-22-3-146-155ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИReticulocyte hemoglobin content as a marker of iron deficiency in premature newborns with very low birth weight. A simple tool for diagnosing iron deficiencyСодержание гемоглобина в ретикулоцитах как маркер дефицита железа у недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела при рождении. Простые методы диагностики дефицита железаhttps://orcid.org/0000-0001-9626-5481SharafutdinovaD. R.ШарафутдиноваД. Р.
Russian Federation

Diiana R. Sharafutdinova - Cand. Med. Sci., a senior researcher, an anesthesiologist-intensivist at the A.G. Antonov ICU of assistant of the Department of Continuing Professional Education and Simulation Technologies, NMRCOGP named after the Academician V.I. Kulakov; Associate Professor at the Department of Neonatology of the N.F. Filatov Clinical Institute for Children's Health, the I.M. Sechenov First MSMU.

2, building 4 Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow 119435

Шарафутдинова Дияна Рашидовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, врач-анестезиологреаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии; ассистент кафедры непрерывного профессионального образования и симуляционных технологий ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России; доцент кафедры неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

119435, Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4

dikarush@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3741-0770BalashovaE. N.БалашоваЕ. Н.
Russian Federation

Moscow

Москва

e_balashova@oparina4.ruKesslerYu. V.КесслерЮ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

y_kessler@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9657-5375SukhovaYu. V.СуховаЮ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

j_bezzubenko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7628-8157KirtbayaA. R.КиртбаяА. Р.
Russian Federation

Moscow

Москва

a_kirtbaya@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5560-8759RyndinА. Yu.РындинА. Ю.
Russian Federation

Moscow

Москва

dikarush@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7990-0276IvanetsT. Yu.ИванецТ. Ю.
Russian Federation

Moscow

Москва

t_ivanets@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4153-133XIonovO. V.ИоновО. В.
Russian Federation

Moscow

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

o_ionov@oparina4.ruNational Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after the Academician V.I. Kulakov of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава РоссииI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)Research Clinical Institute of Childhood, Ministry of Healthcare of the Moscow RegionГБУЗ МО «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области»031020232231461551606202303072023Copyright ©; 2023, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2023, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2023«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/738

Reticulocyte hemoglobin content (RET-He) is a promising marker of iron deficiency (ID) in newborns. Objective: to determine the diagnostic value of RET-He as a marker of ID in premature newborns with very low birth weight (VLBW). We conducted a single-center retrospective cohort study, which included 66 premature infants admitted to the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named the Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Data were obtained from January 2016 to December 2018. The gestational age ranged from 29 to 32 weeks. Laboratory examination included blood tests on the 1st and 3rd day of life, then every 10–14 days until the day of life, then every 10–14 days the Institute of Neonatology and Pediatrics;  discharge from hospital, and the measurements of serum iron, ferritin, transferrin on the 7th until the discharge from hospital. This clinical study was approved by the Biomedical Research Ethics Committee (Minutes No.12 of 17 November 2016) and the Scientific Council (Minutes No.19 of 29 November 2016) of the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after the Academician V.I. Kulakov of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. RET-He was the highest at birth and declined gradually thereafter in premature newborns reaching the lowest values after 3 weeks of life (median (interquartile range) 28.4 (25.8–34.8) pg (on the 1st day of life – 40.0 (35.7–41.9) pg and 33.5 (29.2–36.6) pg at the time of discharge). A low RET-He level was associated with low reticulocytes, with no changes in hemoglobin. There was a positive correlation between RET-He and MCH. D-He decreased from 1 to 42 days of life as a marker of increasing anemia. There was a negative correlation between RET-He and Hypo-He (p < 0.005). Starting from 42 days of life, or by the time of discharge, 32% of premature infants (n = 21) had a low ferritin level and 77% (n = 51) of premature infants had a low RET-He level, of which 21 infants developed ID (a positive correlation between RET-He and ferritin after 42 days of life (r = 0.34, p = 0.046)). There was no correlation between RET-He and ferritin in newborns without ID. Also, there were no correlations between RET-He and iron and RET-He and transferrin. After 42 days of life, RET-He less than 28.4 pg was a marker of ID (sensitivity 83.3% and specificity 93.7%). Low RET-He, D-He, RBC-Hе and high microR, Hypo-He were the earliest markers of ID in premature infants which predicted a decrease in serum iron and ferritin levels. RET-He, D-Не and Hypo-He are biomarkers with accurate diagnostic value of ID in premature infants with VLBW.

Содержание гемоглобина в ретикулоцитах (RET-He), или эквивалент ретикулоцитов, отражает текущую доступность железа для эритропоэза и представляется многообещающим параметром для выявления дефицита железа (ДЖ) у новорожденных. Цель: определить диагностическую значимость RET-He в качестве маркера ДЖ у недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении. В период с января 2016 г. по декабрь 2018 г. на базе отделений Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России мы провели одноцентровое ретроспективное когортное исследование, в которое были включены 66 недоношенных новорожденных с ОНМТ. Гестационный возраст детей составил от 29 до 32 недель. В течение неонатального периода детям проводилось лабораторное обследование: расширенный клинический анализ крови с оценкой показателей эритропоэза периферической крови в 1-е и 3-и сутки жизни (с. ж.), далее 1 раз в 10–14 дней до выписки из стационара, биохимический анализ крови с определением сывороточного железа, ферритина, трансферрина на 7-е с. ж., далее 1 раз в 10–14 дней до выписки из стационара. Данное клиническое исследование одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований (протокол №12 от 17 ноября 2016 г.) и утверждено решением ученого совета (протокол №19 от 29 ноября 2016 г.) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. У недоношенных новорожденных с ОНМТ от рождения и до выписки из стационара значения RET-He плавно снижались (в 1-е с. ж. медиана (интерквартильный размах, interquartile range) составила 40,0 (35,7–41,9) пг, достигая наименьших значений после 3-й недели жизни – 28,4 (25,8–34,8) пг) и соответствовали значениям 33,5 (29,2–36,6) пг на момент выписки. Снижение уровня RET-He сочеталось со снижением уровня ретикулоцитов, при этом уровень гемоглобина не изменялся. Были выявлены статистически значимые корреляции между RET-He и средним содержанием гемоглобина в эритроцитах. Показатель D-He снижался с 1-х по 42-е с. ж. на фоне нарастания анемии. Отмечалась отрицательная сильная корреляционная связь между RET-He и Hypo-He (p < 0,005). Начиная с 42-х с. ж., или к моменту выписки отмечалось статистически значимое снижение ферритина у 32% детей (n = 21), а RET-He – у 77% (n = 51). Была обнаружена корреляционная связь между RET-He и ферритином лишь после 42-х с. ж. у 21 новорожденного с ОНМТ с признаками абсолютного ДЖ (r = 0,34, p = 0,046). Среди новорожденных без признаков абсолютного ДЖ значимых корреляций не выявлено. Между RET-He и железом и RET-He и трансферрином значимой связи выявлено не было. У недоношенных новорожденных с ОНМТ в возрасте более 42 с. ж. значения RET-He ≤ 28,4 пг соответствуют ДЖ (чувствительность 83,3% и специфичность 93,7%). Наиболее ранними диагностическими признаками ДЖ у недоношенных новорожденных с ОНМТ являлись снижение RET-He, D-Не, RBC-Hе, повышение MicroR, Hypo-He, предшествовавшие снижению сывороточного железа и ферритина. RET-He наряду с D-Не и Hypo-He обладает большой диагностической ценностью для ранней диагностики ДЖ у недоношенных новорожденных с ОНМТ.

reticulocytesreticulocyte hemoglobin contentiron deficiencyvery low birth weight premature infantретикулоцитысодержание гемоглобина в ретикулоцитахэквивалент ретикулоцитовдефицит железанедоношенные новорожденные с очень низкой массой тела при рожденииНе указанChristensen, R. D., Bahr, T. M., & Ward, D. M. (2022). Iron deficiency in newborn infants: global rewards for recognizing and treating this silent malady. Newborn (Clarksville, Md.), 1(1), 97–103. https://doi.org/10.5005/jp-journals-11002-0021Christensen R.D., Bahr T.M., Ward D.M. Iron deficiency in newborn infants: global rewards for recognizing and treating this silent malady. Newborn (Clarksville) 2022; 1 (1): 97–103. DOI: 10.5005/jp-journals-11002-0021Balashova E.A., Mazur L.I., Persteneva N.P. Diagnostic value of reticulocyte hemoglobin equivalent to confirm iron deficiency in full-term infants. Ros Vestn Perinatol i Pediatr2020; 65:(3): 44-52 (in Russ).Балашова Е.А., Мазур Л.И., Перстенева Н.П. Диагностическая ценность содержания гемоглобина в ретикулоцитах при установлении дефицита железа у доношенных детей первого года жизни. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2020; 65 (3): 44–52. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-3-44-52Balashova E.N., Sharafutdinova D.R., Narogan M.V., Puchkova A.A., Degtyareva A.V., Sapun O.I., Karpova A.L., Senkevich O.A., Kirtbaya A.R., Ryndin A.Yu., Golubtsova Yu.M., Ionov O.V., Zubkov V.V., Degtyarev D.N. Early anemia of preterm infants (guideline). Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3): 47-61.Балашова Е.Н., Шарафутдинова Д.Р., Нароган М.В., Пучкова А.А., Дегтярева А.В., Сапун О.И. и др. Ранняя анемия недоношенных (клинические рекомендации). Неонатология: новости, мнения, обучение 2021; 9 (3): 47–61. DOI: 10.33029/2308-2402-2021-9-3-47-61Buttarello M et al (2016) Evaluation of the hypochromic erythrocyte and reticulocyte hemoglobin content provided by the Sysmex XE-5000 analyzer in diagnosis of iron deficiency erythropoiesis. Clin Chem Lab Med 54(12):1939–1945.Buttarello M., Pajola R., Novello E., Mezzapelle G., Plebani M. Evaluation of the hypochromic erythrocyte and reticulocyte hemoglobin content provided by the Sysmex XE-5000 analyzer in diagnosis of iron deficiency erythropoiesis. Clin Chem Lab Med 2016; 54 (12): 1939–45.Mehta S et al (2016) Reticulocyte hemoglobin vis-a-vis serum ferritin as a marker of bone marrow iron store in iron deficiency anemia. J Assoc Physicians India 64:38–42.Mehta S., Goyal L.K., Kaushik D., Gulati S., Sharma N., Harshvardhan L., Gupta N. Reticulocyte hemoglobin visa-vis serum ferritin as a marker of bone marrow iron store in iron deficiency anemia. J Assoc Physicians India 2016; 64: 38–42.Ochiai, M. An Elevation of Serum Ferritin Level Might Increase Clinical Risk for the Persistence of Patent Ductus Arteriosus, Sepsis and Bronchopulmonary Dysplasia in Erythropoietin-Treated Very-Low-Birth-Weight Infants / M. Ochiai, H. Kurata, H. Inoue, K. Tanaka, Y. Matsushita, J. Fujiyoshi [et al.] // Neonatology. – 2017. - Vol. 111 № 1. – Р. 68-75.Ochiai M., Kurata H., Inoue H., Tanaka K., Matsushita Y., Fujiyoshi J., et al. An Elevation of Serum Ferritin Level Might Increase Clinical Risk for the Persistence of Patent Ductus Arteriosus, Sepsis and Bronchopulmonary Dysplasia in Erythropoietin-Treated Very-Low-Birth-Weight Infants. Neonatology 2017; 111 (1): 68–75.Tiwari AK et al (2018) Applying newer parameter Ret-He (reticulocyte haemoglobin equivalent) to assess latent iron deficiency (LID) in blood donors-study at a tertiary care hospital in India. Vox Sang 113(7):639–646.Tiwari A.K., Bhardwaj G., Arora D., Aggarwal G., Pabbi S., Dara R.C., et al. Applying newer parameter Ret-He (reticulocyte haemoglobin equivalent) to assess latent iron deficiency (LID) in blood donors-study at a tertiary care hospital in India. Vox Sang 2018; 113 (7): 639–46.http://www.rusnauka.com/8._NPE_2007/Medicine/20914.doc.htm.Барановская И.Б., Лузакова И.А., Напсо Л.И., Проскуряков М.Т., Ригер Н.А. Гемоглобин ретикулоцитов – дополнительный маркер диагностики ранней стадии железодефицитных состояний. [Электронный ресурс]. URL: http://www.rusnauka.com/8_NPE_2007/Medicine/20914.doc.htm (дата обращения 22.06.2023).Pshenichnaya K.I., et al. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2020; 19 (3): 32–35. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-32-35.Weimann A., Cremer M., HernáizDriever P., Zimmermann M. Delta-He, Ret-He and a New Diagnostic Plot for Differential Diagnosis and Therapy Monitoring of Patients Suffering from Various Disease-Specific Types of Anemia. Clin Lab 2016; 62: 667–77.Weimann, A.; Cremer, M.; Hernáiz-Driever, P.; Zimmermann, M. Delta-He, Ret-He and a New Diagnostic Plot for Differential Diagnosis and Therapy Monitoring of Patients Suffering from Various Disease-Specific Types of Anemia. Clin. Lab. 2016, 62, 667–677.Пшеничная К.И., Ивашикина Т.М., Зайдина М.В. Определение гемоглобина ретикулоцитов – современный подход к диагностике железодефицитных состояний у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (3): 32–5. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-32-35Teryaeva N.B., Kvan O.K., Gadjieva O.A., Bashiryan B.A. Dynamic laboratory control of iron defi ciency correction in neurosurgical patients. Gematologiya i transfuziologiya. 2022; 67(4): 500–509 (in Russian). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-67-4-500-509.Теряева Н.Б., Кван О.К., Гаджиева О.А., Баширян Б.А. Динамический контроль лабораторных показателей при коррекции железодефицитных состояний у нейрохирургических больных. Гематология и трансфузиология 2022; 67 (4): 500–9. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-67-4-500-509.Van Pelt, J.L.; Klatte, S.; Hwandih, T.; Barcaru, A.; Riphagen, I.J.; Linssen, J.; Bakker, S.J.L. Reference Intervals for Sysmex XN Hematological Parameters as Assessed in the Dutch Lifelines Cohort. Clin. Chem. Lab. Med. (CCLM) 2022, 60, 907–920.Van Pelt J.L., Klatte S., Hwandih T., Barcaru A., Riphagen I.J., Linssen J., Bakker S.J.L. Reference Intervals for Sysmex XN Hematological Parameters as Assessed in the Dutch Lifelines Cohort. Clin Chem Lab Med 2022; 60: 907–20.Uçar, M.A.; Falay, M.; Dağdas, S.; Ceran, F.; Urlu, S.M.; Özet, G. The Importance of RET-He in the Diagnosis of Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia and the Evaluation of Response to Oral Iron Therapy. J. Med. Biochem. 2019, 38, 496–502.Uçar M.A., Falay M., Dağdas S., Ceran F., Urlu S.M., Özet G. The Importance of RET-He in the Diagnosis of Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia and the Evaluation of Response to Oral Iron Therapy. J Med Biochem 2019; 38: 496–502.Zuther, M., Rübsam, M. L., Zimmermann, M., Zarbock, A., & Hönemann, C. (2022). Improved Diagnosis of Iron Deficiency Anemia in the Critically Ill via Fluorescence Flowcytometric Hemoglobin Biomarkers. Cells, 12(1), 140. https://doi.org/10.3390/cells12010140.Zuther M., Rübsam M.L., Zimmermann M., Zarbock A., Hönemann C. Improved Diagnosis of Iron Deficiency Anemia in the Critically Ill via Fluorescence Flowcytometric Hemoglobin Biomarkers. Cells 2022; 12 (1): 140. DOI: 10.3390/cells12010140.Al-Ghananim, R.T. Reticulocyte Hemoglobin Content During the First Month of Life in Critically Ill Very Low Birth Weight Neonates Differs From Term Infants, Children, and Adults / R.T. Al-Ghananim, D. Nalbant, R.L. Schmidt, G.A. Cress, M.B. Zimmerman, J.A. Widness // J. Clin. Lab. Anal. – 2016. - Vol. 30 № 4. – Р. 326-334.Al-Ghananim R.T., Nalbant D., Schmidt R.L., Cress G.A., Zimmerman M.B., Widness J.A. Reticulocyte Hemoglobin Content During the First Month of Life in Critically Ill Very Low Birth Weight Neonates Differs From Term Infants, Children, and Adults. J Clin Lab Anal 2016; 30 (4): 326–34.Lorenz, L., Peter, A., Arand, J., Springer, F., Poets, C. F., & Franz, A. R. (2017). Reference Ranges of Reticulocyte Haemoglobin Content in Preterm and Term Infants: A Retrospective Analysis. Neonatology, 111(3), 189–194. https://doi.org/10.1159/000450674Lorenz L., Peter A., Arand J., Springer F., Poets C.F., Franz A.R. Reference Ranges of Reticulocyte Haemoglobin Content in Preterm and Term Infants: A Retrospective Analysis. Neonatology 2017; 111 (3): 189–94. DOI: 10.1159/000450674Lorenz, L., Peter, A., Arand, J., Springer, F., Poets, C. F., & Franz, A. R. (2017). Reticulocyte Haemoglobin Content Declines More Markedly in Preterm than in Term Infants in the First Days after Birth. Neonatology, 112(3), 246–250. https://doi.org/10.1159/000477124Lorenz L., Peter A., Arand J., Springer F., Poets C.F., Franz A.R. Reticulocyte Haemoglobin Content Declines More Markedly in Preterm than in Term Infants in the First Days after Birth. Neonatology 2017; 112 (3): 246–50. DOI: 10.1159/000477124