Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children80310.24287/1726-1708-2023-22-4-79-89ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИFlow cytometric and cytomorphological definition of remission achievement in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemiaЦитометрическое и цитоморфологическое определение достижения ремиссии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозомhttps://orcid.org/0000-0002-0889-6986PopovA. M.ПоповА. М.
Russian Federation

Alexander M. Popov, Cand. Med. Sci., Head of Leukemia Immunophenotyping Laboratory

1 Samory Mashela St., Moscow 117997

Попов Александр Михайлович, канд. мед. наук,  заведующий лабораторией иммунофенотипирования гемобластозов

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1 

uralcytometry@gmail.comTsaurG. A.ЦаурГ. А.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

https://orcid.org/0000-0001-9670-3728RumiantsevaYu. V.РумянцеваЮ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-3232-2322BydanovO. I.БыдановО. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-9329-1828VerzhbitskayaT. Yu.ВержбицкаяТ. Ю.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

MovchanL. V.МовчанЛ. В.
Belarus

Minsk

Минск

https://orcid.org/0000-0002-3450-0498MikhailovaE. V.МихайловаЕ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

IllarionovaO. I.ИлларионоваО. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

BelevtsevM. V.БелевцевМ. В.
Belarus

Minsk

Минск

https://orcid.org/0000-0002-3793-104XLagoykoS. N.ЛагойкоС. Н.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-1105-8676ZharikovaL. I.ЖариковаЛ. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

PermikinZh. V.ПермикинЖ. В.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

https://orcid.org/0000-0002-4779-1896MyakovaN. V.МяковаН. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-7461-0050LitvinovD. V.ЛитвиновД. В.
Russian Federation

Moscow

KhlebnikovaO. P.ХлебниковаО. П.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

StrenevaO. V.СтреневаО. В.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

ArakaevO. R.АракаевО. Р.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

StolyarovaE. A.СтоляроваЕ. А.
Belarus

Minsk

Минск

https://orcid.org/0000-0001-7265-0414KhachatryanL. A.ХачатрянЛ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

PonomarevaN. I.ПономареваН. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-0143-1921AleinikovaO. V.АлейниковаО. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-1885-3912FechinaL. G.ФечинаЛ. Г.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

https://orcid.org/0000-0002-2322-5734NovichkovaG. A.НовичковаГ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-9300-198XKarachunskiyA. I.КарачунскийА. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииRegional Children's Clinical HospitalГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»Institute of Medical Cell TechnologiesГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»Ural State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииN.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииBelarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and ImmunologyГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии»Russian Children's Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationРоссийская детская клиническая больница – филиал ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России2012202322479890501202405012024Copyright ©; 2023, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2023, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2023«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/803

The achievement of remission at the end of induction (EOI) chemotherapy in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the key parameter of treatment effectiveness evaluation. The aim of the study – defining complete remission by multicolor flow cytometry (MFC) and bone marrow (BM) cytomorphology (CM) at the EOI chemotherapy in children with B-lineage ALL. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. The study included patients of “ALL-MB 2008” and “ALL-MB 2015” trials for whom minimal residual disease (MRD) was evaluated by MFC at the EOI simultaneously with CM BM investigation. Less than 5% blasts in BM and MRD < 1% were established as the remission achievement criteria for CM and MFC respectively. The study group included 1498 children aged from 1 to 18 years (median age was 4 years and 11 months) with B-cell precursor ALL. The overall concordance of MFC and CM was found to be 96.1% (1440 of 1498 patients). In 36 (2.4%) children with MRD ≥ 1%, M1 BM status was observed. In contrast, in 22 (1.5%) patients with M2/M3 BM status by CM, MRD value was below 1%. Treatment outcome was analyzed in 522 patients of “ALL-MB 2008” trial. Children with M2/M3 BM, as well as with MRD ≥ 1% demonstrated dramatically inferior outcome, in comparison to those who achieved remission. The presence of at least one of the mentioned criteria (M2/M3 status by CM or MRD ≥ 1% by MFC) defined a group of 23 (4.4%) patients with very low event-free survival (34.9%, standard error 11.0%) and very high cumulative incidence of relapse (56.4%, standard error 12.0%). For the evaluation of remission achievement, MFC and CM should be applied simultaneously at the EOI. High leukemic burden found by any of these methods is the clear definition of induction failure. MRD detection at the EOI should be implemented in any modern treatment protocol as an obligatory stage of treatment response monitoring and final risk group stratification. Considering the crucial importance of the MRD detection results, this study must be performed only in the reference laboratories of the study groups.

Достижение клинико-гематологической ремиссии по окончании индукционной терапии при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у детей традиционно считается ключевым показателем оценки эффективности проводимого лечения. Цель исследования – определение ремиссии с помощью многоцветной проточной цитометрии и цитоморфологического исследования костного мозга (КМ) после окончания индукционной терапии у детей с В-линейным ОЛЛ. Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В работу были включены пациенты исследований «ОЛЛ-МБ 2008» и «ОЛЛ-МБ 2015», которым одновременно проводились цитоморфологическое исследование КМ и цитометрическое определение минимальной остаточной болезни (МОБ) на момент окончания индукционной терапии. Критериями достижения ремиссии были приняты < 5% бластов в КМ и МОБ < 1% для цитологического и цитометрического исследований соответственно. В исследуемую группу включены 1498 детей в возрасте от 1 года до 18 лет (медиана возраста 4 года 11 месяцев) с ОЛЛ из В-линейных предшественников. Итоговая сопоставимость методов проточной цитометрии и цитоморфологического исследования КМ составила 96,1% (1440 из 1498 пациентов). У 36 (2,4%) детей при уровне МОБ ≥ 1% был определен М1-статус КМ, а у 22 (1,5%) пациентов с М2/М3-картиной КМ величина МОБ была < 1%. Результаты терапии оценивали у 522 пациентов исследования «ОЛЛ-МБ 2008». Дети с М2/М3-статусом КМ, как и с МОБ ≥ 1%, демонстрировали значительно худшие результаты терапии по сравнению с достигшими ремиссии пациентами. Наличие хотя бы 1 из 2 указанных параметров позволило выделить группу из 23 (4,4%) детей, которые имели крайне низкие показатели выживаемости: бессобытийная выживаемость 34,9% (стандартная ошибка 11,0), кумулятивная частота рецидивов 56,4% (стандартная ошибка 12,0). Проточная цитометрия и цитологическое исследование КМ на 36-й день терапии должны быть использованы вместе для определения статуса достижения ремиссии. Соответственно, высокое количество опухолевых клеток, определенное любым из данных методов, является основанием для констатации неудачи индукции. Цитометрическое определение МОБ на момент окончания индукции должно быть интегрировано в любой современный протокол терапии как обязательный этап итоговой стратификации пациентов на группы риска. Учитывая важность результатов определения МОБ, оно должно проводиться только в централизованном формате в рамках референсной лабораторной группы.

acute lymphoblastic leukemiaremissionflow cytometryminimal residual diseaseострый лимфобластный лейкозремиссияпроточная цитометрияминимальная остаточная болезнь1. Schrappe M., Hunger S.P., Pui C.H., Saha V., Gaynon P.S., Baruchel A., et al. Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2012; 366 (15): 1371–81.Schrappe M., Hunger S.P., Pui C.H., Saha V., Gaynon P.S., Baruchel A., et al. Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2012; 366 (15): 1371–81.2. Oudot C., Auclerc M.F., Levy V., Porcher R., Piguet C., Perel Y., et al. Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol 2008; 26 (9): 1496–503.Oudot C., Auclerc M.F., Levy V., Porcher R., Piguet C., Perel Y., et al. Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol 2008; 26 (9): 1496–503.3. Silverman L.B., Gelber R.D., Young M.L., Dalton V.K., Barr R.D., Sallan S.E. Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer 1999; 85 (6): 1395–404.Silverman L.B., Gelber R.D., Young M.L., Dalton V.K., Barr R.D., Sallan S.E. Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer 1999; 85 (6): 1395–404.4. Suzuki N., Yumura-Yagi K., Yoshida M., Hara J., Nishimura S., Kudoh T., et al. Outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with induction failure treated by the Japan Association of Childhood Leukemia study (JACLS) ALL F-protocol. Pediatr Blood Cancer 2010; 54 (1): 71–8.Suzuki N., Yumura-Yagi K., Yoshida M., Hara J., Nishimura S., Kudoh T., et al. Outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with induction failure treated by the Japan Association of Childhood Leukemia study (JACLS) ALL F-protocol. Pediatr Blood Cancer 2010; 54 (1): 71–8.5. Buchmann S., Schrappe M., Baruchel A., Biondi A., Borowitz M.J., Campbell M., et al. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: An international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood 2022; 139 (12): 1785–93.Buchmann S., Schrappe M., Baruchel A., Biondi A., Borowitz M.J., Campbell M., et al. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: An international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood 2022; 139 (12): 1785–93.6. Van Dongen J.J., van der Velden V.H., Bruggemann M., Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 2015; 125 (26): 3996–4009.Van Dongen J.J., van der Velden V.H., Bruggemann M., Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 2015; 125 (26): 3996–4009.7. Gupta S., Devidas M., Loh M.L., Raetz E.A., Chen S., Wang C., et al. Flow-cytometric vs. -morphologic assessment of remission in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group (COG). Leukemia 2018; 32 (6): 1370–9.Gupta S., Devidas M., Loh M.L., Raetz E.A., Chen S., Wang C., et al. Flow-cytometric vs. -morphologic assessment of remission in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group (COG). Leukemia 2018; 32 (6): 1370–9.8. O'Connor D., Moorman A.V., Wade R., Hancock J., Tan R.M., Bartram J., et al. Use of Minimal Residual Disease Assessment to Redefine Induction Failure in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2017; 35 (6): 660–7.O'Connor D., Moorman A.V., Wade R., Hancock J., Tan R.M., Bartram J., et al. Use of Minimal Residual Disease Assessment to Redefine Induction Failure in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2017; 35 (6): 660–7.9. Gaipa G., Basso G., Biondi A., Campana D. Detection of minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Cytometry B Clin Cytom 2013; 84 (6): 359–69.Gaipa G., Basso G., Biondi A., Campana D. Detection of minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Cytometry B Clin Cytom 2013; 84 (6): 359–69.10. Berry D.A., Zhou S., Higley H., Mukundan L., Fu S., Reaman G.H., et al. Association of Minimal Residual Disease With Clinical Outcome in Pediatric and Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: A Meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3 (7): e170580.Berry D.A., Zhou S., Higley H., Mukundan L., Fu S., Reaman G.H., et al. Association of Minimal Residual Disease With Clinical Outcome in Pediatric and Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: A Meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3 (7): e170580.11. Румянцев А.Г., Карачунский А.И. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2009; 88 (4): 19–27.Румянцев А.Г., Карачунский А.И. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2009; 88 (4): 19–27.12. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A., Miakova N., Timakow A., Mahortih T., et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008; 22 (6): 1144–53.Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A., Miakova N., Timakow A., Mahortih T., et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008; 22 (6): 1144–53.13. Karachunskiy A., Roumiantseva J., Lagoiko S., Buhrer C., Tallen G., Aleinikova O., et al. Efficacy and toxicity of dexamethasone vs methylprednisolone-long-term results in more than 1000 patients from the Russian randomized multicentric trial ALL-MB 2002. Leukemia 2015; 29 (9): 1955–8.Karachunskiy A., Roumiantseva J., Lagoiko S., Buhrer C., Tallen G., Aleinikova O., et al. Efficacy and toxicity of dexamethasone vs methylprednisolone-long-term results in more than 1000 patients from the Russian randomized multicentric trial ALL-MB 2002. Leukemia 2015; 29 (9): 1955–8.14. Karachunskiy A., Tallen G., Roumiantseva J., Lagoiko S., Chervova A., von Stackelberg A., et al. Reduced vs. standard dose native E. coli-asparaginase therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: longterm results of the randomized trial Moscow–Berlin 2002. J Cancer Res Clin Oncol 2019; 145 (4): 1001–12.Karachunskiy A., Tallen G., Roumiantseva J., Lagoiko S., Chervova A., von Stackelberg A., et al. Reduced vs. standard dose native E. coli-asparaginase therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: longterm results of the randomized trial Moscow–Berlin 2002. J Cancer Res Clin Oncol 2019; 145 (4): 1001–12.15. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A simple procedure to identify children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia who can be successfully treated with low or moderate intensity: Sequential versus single-point minimal residual disease measurement. Pediatr Blood Cancer 2023; 70 (6): e30295.Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A simple procedure to identify children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia who can be successfully treated with low or moderate intensity: Sequential versus single-point minimal residual disease measurement. Pediatr Blood Cancer 2023; 70 (6): e30295.16. Попов A.М., Белевцев М.В., Боякова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Е.В., Фадеева М.И. и др. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы российско-белорусской кооперативной группы. Онкогематология 2016; 11 (4): 64–73.Попов A.М., Белевцев М.В., Боякова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Е.В., Фадеева М.И. и др. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы российско-белорусской кооперативной группы. Онкогематология 2016; 11 (4): 64–73.17. Попов А.М., Михайлова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Пермикин Ж.В., Шман Т.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейном остром лимфобластном лейкозе методом проточной цитометрии. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (3): 199–209. DOI: 10.24287/1726-1708-2023-22-3-199-209Попов А.М., Михайлова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Пермикин Ж.В., Шман Т.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейном остром лимфобластном лейкозе методом проточной цитометрии. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (3): 199–209. DOI: 10.24287/1726-1708-2023-22-3-199-20918. Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология 2018; 13 (1): 73–82.Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология 2018; 13 (1): 73–82.19. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Дёмина И.А., Михайлова Е.В., Семченкова А.А. и др. Диагностическое иммунофенотипирование острых лейкозов. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (1): 165–77. DOI: 10.24287/1726-1708-2023-22-1-165-177Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Дёмина И.А., Михайлова Е.В., Семченкова А.А. и др. Диагностическое иммунофенотипирование острых лейкозов. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (1): 165–77. DOI: 10.24287/1726-1708-2023-22-1-165-17720. Moorman A.V. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Blood Rev 2012; 26 (3): 123–35.Moorman A.V. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Blood Rev 2012; 26 (3): 123–35.21. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A single flow cytometric MRD measurement in children with B-lineage acute lymphocytic leukemia and hyperleukocytosis redefines the requirements of high-risk treatment: Results of the study ALL-MB 2008. Leuk Res 2022; 123: 106982.Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A single flow cytometric MRD measurement in children with B-lineage acute lymphocytic leukemia and hyperleukocytosis redefines the requirements of high-risk treatment: Results of the study ALL-MB 2008. Leuk Res 2022; 123: 106982.22. Цаур Г.А., Ольшанская Ю.В., Обухова Т.Н., Судариков А.Б., Лазарева О.В., Гиндина Т.Л. Цитогенетическая и молекулярно-генетическая диагностика онкогематологических заболеваний: позиция Организации молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии. Гематология и трансфузиология 2023; 68 (1): 129–43.Цаур Г.А., Ольшанская Ю.В., Обухова Т.Н., Судариков А.Б., Лазарева О.В., Гиндина Т.Л. Цитогенетическая и молекулярно-генетическая диагностика онкогематологических заболеваний: позиция Организации молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии. Гематология и трансфузиология 2023; 68 (1): 129–43.23. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. One-point flow cytometric MRD measurement to identify children with excellent outcome after intermediate-risk BCP-ALL: results of the ALL-MB 2008 study. J Cancer Res Clin Oncol 2023; 149 (8): 4629–37.Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. One-point flow cytometric MRD measurement to identify children with excellent outcome after intermediate-risk BCP-ALL: results of the ALL-MB 2008 study. J Cancer Res Clin Oncol 2023; 149 (8): 4629–37.24. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A simple algorithm with one flow cytometric MRD measurement identifies more than 40% of children with ALL who can be cured with low-intensity therapy. The ALL-MB 2008 trial results. Leukemia 2022; 36 (5): 1382–5.Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A simple algorithm with one flow cytometric MRD measurement identifies more than 40% of children with ALL who can be cured with low-intensity therapy. The ALL-MB 2008 trial results. Leukemia 2022; 36 (5): 1382–5.25. Popov A., Henze G., Roumiantseva Y., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. Low-intensity therapy cures over 40% of children with rapid Flow-MRD responding ALL: the ALL-MB 2008 trial results. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (2): 95–104.Popov A., Henze G., Roumiantseva Y., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. Low-intensity therapy cures over 40% of children with rapid Flow-MRD responding ALL: the ALL-MB 2008 trial results. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (2): 95–104.26. Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2022; 9 (3): 12–31.Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2022; 9 (3): 12–31.27. Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: опыт группы «Москва–Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021; 20 (1): 14–26. DOI: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-14-26Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: опыт группы «Москва–Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021; 20 (1): 14–26. DOI: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-14-2628. Miller D.R., Coccia P.F., Bleyer W.A., Lukens J.N., Siegel S.E., Sather H.N., et al. Early response to induction therapy as a predictor of disease-free survival and late recurrence of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1989; 7 (12): 1807–15.Miller D.R., Coccia P.F., Bleyer W.A., Lukens J.N., Siegel S.E., Sather H.N., et al. Early response to induction therapy as a predictor of disease-free survival and late recurrence of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1989; 7 (12): 1807–15.29. Borowitz M.J., Wood B.L., Devidas M., Loh M.L., Raetz E.A., Salzer W.L., et al. Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232. Blood 2015; 126 (8): 964–71.Borowitz M.J., Wood B.L., Devidas M., Loh M.L., Raetz E.A., Salzer W.L., et al. Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232. Blood 2015; 126 (8): 964–71.30. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association 1958; 53 (282): 457–81.Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association 1958; 53 (282): 457–81.31. Gray R.J. A Class of K-Sample Tests for Comparing the Cumulative Incidence of a Competing Risk. The Annals of Statistics 1988; 16 (3): 1141–54.Gray R.J. A Class of K-Sample Tests for Comparing the Cumulative Incidence of a Competing Risk. The Annals of Statistics 1988; 16 (3): 1141–54.32. Chen X., Wood B.L. How do we measure MRD in ALL and how should measurements affect decisions. Re: Treatment and prognosis? Best Pract Res Clin Haematol 2017; 30 (3): 237–48.Chen X., Wood B.L. How do we measure MRD in ALL and how should measurements affect decisions. Re: Treatment and prognosis? Best Pract Res Clin Haematol 2017; 30 (3): 237–48.33. DiGiuseppe J.A., Wood B.L. Applications of Flow Cytometric Immunophenotyping in the Diagnosis and Posttreatment Monitoring of B and T Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma. Cytometry B Clin Cytom 2019; 96 (4): 256–65.DiGiuseppe J.A., Wood B.L. Applications of Flow Cytometric Immunophenotyping in the Diagnosis and Posttreatment Monitoring of B and T Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma. Cytometry B Clin Cytom 2019; 96 (4): 256–65.34. Михайлова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Румянцева Ю.В., Илларионова О.И., Семченкова А.А., Фечина Л.Г. и др. Влияние режима приема дексаметазона на выявление нормальных B-клеточных предшественников в костном мозге у детей с острым лимфобластным лейкозом на момент окончания индукционной терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (1): 53–7. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-1-53-57Михайлова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Румянцева Ю.В., Илларионова О.И., Семченкова А.А., Фечина Л.Г. и др. Влияние режима приема дексаметазона на выявление нормальных B-клеточных предшественников в костном мозге у детей с острым лимфобластным лейкозом на момент окончания индукционной терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (1): 53–7. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-1-53-5735. Попов A.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Шориков Е.В., Цвиренко С.В., Савельев Л.И. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика 2011; (3): 25–9.Попов A.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Шориков Е.В., Цвиренко С.В., Савельев Л.И. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика 2011; (3): 25–9.36. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Солодовников А.Г., Аракаев О.Р., Стренева О.В. и др. Применение проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни у детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию по протоколам со сниженной интенсивностью. Онкогематология 2015; 10 (4): 44–55. DOI: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-44-55Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Солодовников А.Г., Аракаев О.Р., Стренева О.В. и др. Применение проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни у детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию по протоколам со сниженной интенсивностью. Онкогематология 2015; 10 (4): 44–55. DOI: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-44-5537. Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L., Boyett J.M., Behm F.G., Raimondi S.C., et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96 (8): 2691–6.Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L., Boyett J.M., Behm F.G., Raimondi S.C., et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96 (8): 2691–6.38. Borowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P., Bowman W.P., Carroll A.J., Carroll W.L., et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 2008; 111 (12): 5477–85.Borowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P., Bowman W.P., Carroll A.J., Carroll W.L., et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 2008; 111 (12): 5477–85.39. Queudeville M., Schlegel P., Heinz A.T., Lenz T., Doring M., Holzer U., et al. Blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 2021; 106 (4): 473–83.Queudeville M., Schlegel P., Heinz A.T., Lenz T., Doring M., Holzer U., et al. Blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 2021; 106 (4): 473–83.40. Viardot A., Locatelli F., Stieglmaier J., Zaman F., Jabbour E. Concepts in immuno-oncology: tackling B cell malignancies with CD19-directed bispecific T cell engager therapies. Ann Hematol 2020; 99 (10): 2215–29.Viardot A., Locatelli F., Stieglmaier J., Zaman F., Jabbour E. Concepts in immuno-oncology: tackling B cell malignancies with CD19-directed bispecific T cell engager therapies. Ann Hematol 2020; 99 (10): 2215–29.41. Литвинов Д.В., Тесаков И.П., Шелихова Л.Н., Хачатрян Л.А., Зеркаленкова Е.А., Ольшанская Ю.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз с транслокацией t(17;19): надежда появилась! Описание случая мультимодальной иммунотерапии у ребенка 3 лет с рефрактерным течением заболевания. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (3): 100–14. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-3-100-114Литвинов Д.В., Тесаков И.П., Шелихова Л.Н., Хачатрян Л.А., Зеркаленкова Е.А., Ольшанская Ю.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз с транслокацией t(17;19): надежда появилась! Описание случая мультимодальной иммунотерапии у ребенка 3 лет с рефрактерным течением заболевания. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (3): 100–14. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-3-100-11442. Pui C.H., Campana D. New definition of remission in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000; 14 (5): 783–5.Pui C.H., Campana D. New definition of remission in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000; 14 (5): 783–5.43. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Verzhbitskaya T., Boyakova E., et al. Flow cytometric MRD at the end of consolidation in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia has significant prognostic value but limited clinical implications: Results of study ALL-MB 2008. Leuk Res 2022; 125: 106998.Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Verzhbitskaya T., Boyakova E., et al. Flow cytometric MRD at the end of consolidation in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia has significant prognostic value but limited clinical implications: Results of study ALL-MB 2008. Leuk Res 2022; 125: 106998.44. Попов А.М., Лагойко С.Н., Румянцева Ю.В., Луговская С.А., Фечина Л.Г., Румянцев С.А. и др. Проблемы иммунофенотипирования в России: опыт работы референсного центра кооперированной клинической группы «Москва–Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015; 14 (1): 58–61.Попов А.М., Лагойко С.Н., Румянцева Ю.В., Луговская С.А., Фечина Л.Г., Румянцев С.А. и др. Проблемы иммунофенотипирования в России: опыт работы референсного центра кооперированной клинической группы «Москва–Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015; 14 (1): 58–61.45. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Зуева Е.Е., Ананьева О.В., Бабенко Е.В., Байдун Л.В. и др. Результаты внешнего контроля качества диагностики острого лимфобластного лейкоза методом проточной цитометрии. Онкогематология 2016; 11 (3): 68–75. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-68-75Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Зуева Е.Е., Ананьева О.В., Бабенко Е.В., Байдун Л.В. и др. Результаты внешнего контроля качества диагностики острого лимфобластного лейкоза методом проточной цитометрии. Онкогематология 2016; 11 (3): 68–75. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-68-75