Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children82310.24287/1726-1708-2024-23-2-26-33ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe results of allogenic hematopoietic stem cell transplantation in primary immunodeficiencies with hemophagocytic lymphohistiocytosisРезультаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при различных первичных иммунодефицитах с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозомhttps://orcid.org/0000-0001-5962-1264IdarmachevaA. K.ИдармачеваА. К.
Russian Federation

Aishat K. Idarmacheva, a research technician at the Department of Treatment and Prophylaxis Optimization for Hematopoietic Stem Cell Transplantation associated Complications 

1 Samory Mashela St., Moscow 117997, Russia

Идармачева Айшат Кантулавовна, лаборант-исследователь отдела оптимизации лечения и профилактики осложнений трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

117997, 117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1, ул. Саморы Машела, 1

aishatkantulaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2354-2588LaberkoA. L.ЛаберкоА. Л.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-0319-3699SultanovaE. R.СултановаЭ. Р.
Russian Federation

Москва

https://orcid.org/0000-0003-0520-5630ShelikhovaL. N.ШелиховаЛ. Н.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-0079-7761BrilliantovaV. V.БриллиантоваВ. В.
Réunion

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-0016-6698MaschanA. A.МасчанА. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-2689-0569BalashovD. N.БалашовД. Н.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-1735-0093MaschanM. A.МасчанМ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России0807202423226331103202408042024Copyright ©; 2025, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2025, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2025«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/823

Hemophagocytic syndrome is the primary clinical manifestation in patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and may also occur as a phenotypic manifestation of other primary immunodeficiencies (PIDs). Allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a gold standard therapy for both. In our study, we analyzed the results of HSCT in patients with PIDs associated with HLH. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. Out of 314 patients with various PIDs who had undergone HSCT at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology between 2012 and 2020, 44 patients diagnosed with HLH before HSCT were included in our study. They were divided into 2 groups: familial HLH group (patients with defined genetic abnormalities or with typical clinical presentation of familial HLH, n = 24) and Other HLH group (verified cases of other PIDs, n = 20). Pre-HSCT infections occurred in both groups, whilе inflammatory bowel disease, immune cytopenia, arthritis, and vasculitis were observed only in the Other HLH group. The median age at HSCT was 2 years in both groups. Conditioning regimens included one or two alkylators and serotherapy. Peripheral blood with TCRab+/ CD19+ graft depletion was used in 41 patients and native bone marrow in 3 patients. The median time of follow-up was 6.9 years in the familial HLH group and 4.3 years in the Other HLH group (p = 0.012). The rate of graft failure (non-engraftment or rejection) in the familial HLH group was 0.08 (95% confidence interval (CI) 0.02–0.31) vs 0.25 (95% CI 0.12–0.53) in the Other HLH group (p = 0.12). No significant differences in the rates of acute and chronic graft-versus-host-disease and viral reactivations were seen between the groups. The overall survival was 0.92 (95% CI 0.8–1.0) in the familial HLH group and 0.85 (95% CI 0.69–1.0) in the Other HLH group (p = 0.5). The event-free survival (where an event was defined as graft failure, lack of control of HLH in patients with mixed chimerism or death) was 0.83 (95% CI 0.68–0.98) and 0.65 (95% CI 0.44–0.85), respectively (p = 0.17). The patients with PID presenting with hemophagocytic syndrome had lower event-free survival rates and higher risks of graft failure and loss of disease control in mixed chimerism than the patients with familial HLH.

Гемофагоцитарный синдром (ГФС) является основным клиническим синдромом у пациентов с семейными формами гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ), а также может быть одним из важных фенотипических проявлений при некоторых других первичных иммунодефицитах (ПИД). Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является «золотым стандартом» терапии таких заболеваний. В работе проанализированы исходы аллогенной ТГСК у пациентов с различными ПИД с ГФС. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. С 2012 по 2020 г. в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева ТГСК была проведена 314 пациентам с различными ПИД. Из них 44 имели ГФС до ТГСК и были разделены на 2 группы: «Семейный ГЛГ» – с установленным генетическим вариантом или типичной клинической картиной семейного ГЛГ (n = 24) и «Другие ГЛГ» – при других верифицированных ПИД (n = 20). Инфекционные проблемы до ТГСК регистрировались в обеих группах, тогда как воспалительные заболевания кишечника, иммунная цитопения, артриты и васкулиты наблюдались только в группе «Другие ГЛГ». Медиана возраста пациентов на момент проведения ТГСК составляла 2 года в обеих группах. Применялись режимы кондиционирования с 1 или 2 алкилирующими агентами, а также серотерапия. В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток перифеческая кровь с TCRab+/CD19+-деплецией трансплантата использовалась у 41 пациента, а неманипулированный костный мозг – у 3. Медиана времени наблюдения составила 6,9 года в группе «Семейный ГЛГ» и 4,3 года в группе «Другие ГЛГ» (р = 0,012). Частота недостаточности трансплантата (НТ; первичное неприживление и отторжение) в группе «Семейный ГЛГ» составила 0,08 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,02–0,31) против 0,25 (95% ДИ 0,12–0,53) в группе «Другие ГЛГ» (p = 0,12). Между группами не наблюдалось существенных различий в частоте острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» и реактивации вирусных инфекций. Общая выживаемость составила 0,92 (95% ДИ 0,8–1,0) в группе «Семейный ГЛГ» и 0,85 (95% ДИ 0,69–1,0) в группе «Другие ГЛГ» (p = 0,5). Бессобытийная выживаемость (за события принимались НТ, отсутствие контроля над ГЛГ на фоне смешанного химеризма и смерть) составила 0,83 (95% ДИ 0,68–0,98) и 0,65 (95% ДИ 0,44–0,85) соответственно (p = 0,17). Пациенты с ГФС в рамках ПИД по сравнению с семейными формами ГЛГ имели более низкую бессобытийную выживаемость с более высоким риском НТ и риском потери контроля над заболеванием при смешанном химеризме.

hemophagocytic syndromehemophagocytic lymphohistiocytosisprimary immunodeficiencieshematopoietic stem cell transplantationgraft-versus-host diseasegraft failureгемофагоцитарный синдромгемофагоцитарный лимфогистиоцитозпервичные иммунодефицитытрансплантация гемопоэтических стволовых клетокреакция «трансплантат против хозяина»недостаточность трансплантатаCanna S.W., Marsh R.A. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2020; 135 (16): 1332–43.Steen E.A., Nichols K.E., Meyer L.K. Insights into the cellular pathophysiology of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol 2023; 14: 1147603.Bousfiha A., Moundir A., Tangye S.G., Picard C., Jeddane L., Al-Herz W., et al. The 2022 Update of IUIS Phenotypical Classification for Human Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol 2022; 42 (7): 1508–20.Henter J.I., Horne A., Aricó M., Egeler R.M., Filipovich A.H., Imashuku S., et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48 (2): 124–31.Henderson L.A., Degar B.A. HLH treatment: smarter, not harder. Blood 2022; 139 (24): 3453–5.Bergsten E., Horne A., Hed Myrberg I., Aricó M., Astigarraga I., Ishii E., et al. Stem cell transplantation for children with hemophagocytic lymphohistiocytosis: results from the HLH-2004 study. Blood Adv 2020; 4 (15): 3754–66.Wustrau K., Greil J., Sykora K.W., Albert M.H., Burkhardt B., Lang P., et al. Risk factors for mixed chimerism in children with hemophagocytic lymphohistiocytosis after reduced toxicity conditioning. Pediatr Blood Cancer 2020; 67 (9): e28523.Yang L., Booth C., Speckmann C., Seidel M.G., Worth A.J.J., Kindle G., et al. Phenotype, genotype, treatment, and survival outcomes in patients with X-linked inhibitor of apoptosis deficiency. J Allergy Clin Immunol 2022; 150 (2): 456–66.Блау О.В. Химеризм после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2013; 6 (1): 34–9. [Blau O.V. chimerism following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice 2013; 6 (1): 34–9. (In Russ.)].Блау О.В. Химеризм после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2013; 6 (1): 34–9.Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (3): 389–401.e1.Arora M., Cutler C.S., Jagasia M.H., Pidala J., Chai X., Martin P.J., et al. Late Acute and Chronic Graft-versusHost Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22 (3): 449–55.Tesi B., Bryceson Y.T. HLH: genomics illuminates pathophysiological diversity. Blood 2018; 132 (1): 5–7.Кантулаева А.К., Гутовская Е.И., Лаберко А.Л., Радыгина С.А., Козловская С.Н., Лившиц А.М. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с процессингом трансплантата TCRab+/CD19+-деплецией у детей с генетически обусловленными формами гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (2): 38–45. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-2-38-45 [Kantulaeva A.K., Gutovskaya E.I., Laberko A.L., Radygina S.A., Kozlovskaya S.N., Livshits A.M., et al. Hematopoietic stem cell transplantation with TCRab+/CD19+ graft depletion for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2020; 19 (2): 38–45. (In Russ.)].Кантулаева А.К., Гутовская Е.И., Лаберко А.Л., Радыгина С.А., Козловская С.Н., Лившиц А.М. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с процессингом трансплантата TCRab+/CD19+-деплецией у детей с генетически обусловленными формами гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (2): 38–45. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-2-38-45Arnold D.E., Nofal R., Wakefield C., Lehmberg K., Wustrau K., Albert M.H., et al. Reduced-Intensity/Reduced-Toxicity Conditioning Approaches Are Tolerated in XIAP Deficiency but Patients Fare Poorly with Acute GVHD. J Clin Immunol 2022; 42 (1): 36–45.Laberko A., Sultanova E., Idarmacheva A., Skvortsova Y., Shelikhova L., Nechesnyuk A., et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with inborn errors of immunity. Bone Marrow Transplant 2023; 58 (3): 273–81.Dain A.S., Hermiston M.L., Shimano K.A., Kharbanda S., Melton A., Dara J., et al. Role of Disease Mechanism in Hematopoietic Cell Transplantation Outcomes for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Blood 2019; 134 (Supplt_1): 3343.