Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children83710.24287/1726-1708-2024-23-2-71-77ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe use of thiotepa in reduced toxicity conditioning regimens before hematopoietic stem cell transplantation in primary immunodeficienciesПрименение тиотепы в кондиционировании с редуцированной токсичностью перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичных иммунодефицитахhttps://orcid.org/0000-0003-2689-0569BalashovD. N.БалашовД. Н.
Russian Federation

Dmitry N. Balashov, Dr. Med. Sci., Head of the Department of Hematopoietic Stem Cell Transplantation No.2 

1 Samory Mashela St.,Moscow 117997, Russia 

 

Балашов Дмитрий Николаевич, д-р мед. наук, заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток №2 

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1 E-mail: bala8@yandex.ru

bala8@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2354-2588LaberkoA. L.ЛаберкоА. Л.
Russian Federation

Moscow; Saint Petersburg

Москва; Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-0566-053XSkvortsovaYu. V.СкворцоваЮ. B.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-3949-248XVasilievaA. P.ВасильеваА. П.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0001-5962-1264IdarmachevaA. K.ИдармачеваА. К.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-0319-3699SultanovaE. R.СултановаЭ. Р.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-3800-8927GutovskayaE. I.ГутовскаяЕ. И.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0003-0520-5630ShelikhovaL. N.ШелиховаЛ. Н.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0000-0002-0016-6698MaschanM. A.МасчанМ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииR.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation of the I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationНаучно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России0807202423271770804202425042024Copyright ©; 2025, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2025, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2025«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/837

The use of reduced toxicity conditioning regimens in patients with primary immunodeficiencies (PID) leads to the reduction of toxic effects of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Currently, HSCT should result not only in disease control, but also in the improvement of the quality of life. We report the experience of HSCT in PID with TCRab+/CD19+ graft depletion after conditioning regimen containing treosulfan in combination with thiotepa as a second alkylating agent. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. A group of 79 PID patients aged 0.5–17.6 years (the median age was 3.1 years) received HSCT from HLA matched related (n = 5), unrelated (n = 34) and haploidentical (n = 40) donors. The incidence of acute graft-versus-host disease (GVHD) ≥ grade II was 21%, grade III GVHD was observed in 3.8%, and none of the patients had GVHD grade IV. There were no cases of severe toxicity, including venoocclusive disease and thrombotic microangiopathy. The incidence of primary and secondary graft failure was 15.4%. The overall survival was 82.3%. There was no statistical difference between overall survival rates of patients who underwent transplantation from different types of donors (p = 0.164). All deaths were transplant-related and were due to infections. The use of thiotepa in reduced toxicity conditioning regimen is effective and safe, and can be considered as an option for HSCT in PID.

Применение режимов кондиционирования со сниженной токсичностью у пациентов с первичными иммунодефицитами (ПИД) направлено на снижение токсических эффектов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В результате проведенной трансплантации пациенты должны получить не только хороший шанс на контроль заболевания, но и возможность сохранить высокое качество жизни после терапии. В работе представлен опыт проведения ТГСК при ПИД на платформе TCRab+/CD19+-деплеции трансплантата и кондиционирования на базе треосульфана с включением тиотепы в качестве второго алкилирующего препарата. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Проанализирована группа из 79 пациентов в возрасте 0,5–17,6 года (медиана 3,1 года) с различными вариантами ПИД, трансплантированных от HLA-совместимого родственного (n = 5), неродственного (n = 34) и гаплоидентичного родственного (n = 40) доноров. Вероятность развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) > II стадии составила 21%, при этом РТПХ III стадии наблюдалась у 3,8% пациентов, IV стадии РТПХ не выявлено ни у одного пациента. Тяжелых висцеральных токсических осложнений (веноокклюзионная болезнь, тромботическая микроангиопатия и др.) не зарегистрировано ни в одном случае. Вероятность первичной и вторичной недостаточности трансплантата составила 15,4%. Общая выживаемость в исследуемой группе – 82,3%. Статистически значимых различий в общей выживаемости пациентов, трансплантированных от разных типов донора, выявлено не было (p = 0,164). Все ассоциированные с проведенной ТГСК летальные случаи являлись следствием тяжелых инфекционных осложнений. Полученные результаты указывают на эффективность, безопасность и целесообразность использования режима кондиционирования с редуцированной токсичностью с включением тиотепы для ТГСК при ПИД.

thiotepaconditioninghematopoietic stem cell transplantationprimary immunodeficiencytoxicityтиотепакондиционированиетрансплантация гемопоэтических стволовых клетокпервичные иммунодефицитытоксические осложненияФармацевтическая компания "Нанолек"Lum S.H., Hoenig M., Gennery A.R., Slatter M.A. Conditioning Regimens for Hematopoietic Cell Transplantation in Primary Immunodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2019; 19: 52. DOI: 10.1007/s11882-019-0883-1Wehr C., Gennery A.R., Lindemans C., Schulz A., Hoenig M., Marks R., et al. Multicenter experience in hematopoietic stem cell transplantation for serious complications of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 988–97.e6. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.11.029Güngör T., Teira P., Slatter M., Stussi G., Stepensky P., Moshous D., et al. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet 2014; 383 (9915): 436–48. DOI: 10.1016/S01406736(13)62069-3Shah N.N., Freeman A.F., Su H., Cole K., Parta M., Moutsopoulos N.M., et al. Haploidentical related donor hematopoietic stem cell transplantation for dedicator-of-cytokinesis 8 defi y using post-transplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23: 980–90. DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.03.016Leiding J.W., Okada S., Hagin D., Abinun M., Shcherbina A., Balashov D.N., et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with gain-ofunction signal transducer and activator of transcription 1 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 704–17. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.03.049Slatter M.A., Boztug H., Potschger U., Sykora K.W., Lankester A., Yaniv I., et al. Treosulfan-based conditioning regimens for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with non-malignant diseases. Bone Marrow Transplant 2015; 50 (12): 1536–41. DOI: 10.1038/bmt.2015.171Bertaina A., Merli P., Rutella S., Pagliara D., Bernardo M.E., Masetti R., et al. HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of ab+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 2014; 124: 822–6. DOI: 10.1182/blood-2014-03-563817Balashov D., Shcherbina A., Maschan M., Trakhtman P., Skvortsova Y., Shelikhova L., et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRab and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2015, 21: 1955–62. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.07.008[Electronic resource] URL: http://esid. org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria (accessed 06.06.2024).[Electronic resource] URL: http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria (accessed 06.06.2024).Балашов Д.Н., Гутовская Е.И., Козловская С.Н., Радыгина С.А., Лаберко А.Л., Масчан А.А. Применение плериксафора и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в кондиционировании перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с синдромом Вискотта–Олдрича. Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии 2017; 16 (3): 55–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2017-16-3-55-58 [Balashov D.N., Gutovskaya E.I., Kozlovskaya S.N., Radygina S.A., Laberko A.L., Maschan A.A. The use of plerixafor and G-CSF during conditioning for hematopoietic stem cell transplantation in a patient with Wiscott–Aldrich syndrome. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2017; 16 (3): 55–8. (In Russ.)].Балашов Д.Н., Гутовская Е.И., Козловская С.Н., Радыгина С.А., Лаберко А.Л., Масчан А.А. Применение плериксафора и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в кондиционировании перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с синдромом Вискотта–Олдрича. Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии 2017; 16 (3): 55–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2017-16-3-55-58Balashov D., Laberko A., Shcherbina A., Trakhtman P., Abramov D., Gutovskaya E., et al. Conditioning Regimen with Plerixafor Is Safe and Improves the Outcome of TCRab+ and CD19+ Cell-Depleted Stem Cell Transplantation in Patients with Wiskott–Aldrich Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2018; 24 (7): 1432– 40. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.03.006Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (3): 389–401.e1. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.12.001Arora M., Cutler C.S., Jagasia M.H., Pidala J., Chai X., Martin P.J., et al. Late Acute and Chronic Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22 (3): 449–55. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.10.018Shah R.M., Elfeky R., Nademi Z., Quasim W., Amorolia P., Chiesa R., et al. T-cell receptor ab+ and CD19+ cell-depleted haploidentical and mismatched hematopoietic stem cell transplantation in primary immune deficiency. J Allergy Clin Immunol 2017; 141 (4): 1417–26. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.07.008Laberko A., Bogoyavlenskaya A., Shelikhova L., Shekhovtsova Z., Balashov D., Voronin K., et al. Risk factors for and the clinical impact of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infections in pediatric recipients of TCR-a/band CD19-depleted grafts. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23 (2): 483–90. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.12.635Богоявленская А.А., Лаберко А.Л., Шелихова Л.Н., Шеховцова Ж.Б., Балашов Д.Н., Воронин К.А. и др. Герпесвирусные инфекции у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с TCRabи CD19-деплецией: факторы риска и прогноз. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунологии в педиатрии 2017; 16 (1): 10–21. DOI: 10.24287/17261708-2017-16-1-10-21 [Bogoyavlenskaya A.A., Laberko A.L., Shelikhova L.N., Shekhovtsova Z.B., Balashov D.N., Voronin K.A., et al. Herpesvirus infection following allogenic hematopoietic stem cell transplantation with TCRab and CD19 depletion: risk factors and outcome. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2017; 16 (1): 10–21. (In Russ.)].Богоявленская А.А., Лаберко А.Л., Шелихова Л.Н., Шеховцова Ж.Б., Балашов Д.Н., Воронин К.А. и др. Герпесвирусные инфекции у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с TCRabи CD19-деплецией: факторы риска и прогноз. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунологии в педиатрии 2017; 16 (1): 10–21. DOI: 10.24287/17261708-2017-16-1-10-21Laberko A., Sultanova E., Gutovskaya E., Shipitsina I., Shelikhova L., Kurnikova E., et al. Mismatched related vs matched unrelated donors in TCRab/CD19-depleted HSCT for primary immunodeficiencies Blood 2019; 134 (20): 1755–63. DOI: 10.1182/blood.2019001757Hiwarkar P., Gajdosova E., Qasim W., Worth A., Breuer J., Chies R., et al. Frequent Occurrence of Cytomegalovirus Retinitis During Immune Reconstitution Warrants Regular Ophthalmic Screening in High-Risk Pediatric Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Clin Infect Dis 2014; 58 (12): 1700–6. DOI: 10.1093/cid/ciu201Gennery A.R., Slatter M.A., Grandin L., Taupin P., Cant A.J., Veys P., et al; European Society for Immunodefi y. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J Allergy Clin Immunol 2010; 126 (3): 602–10. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.06.015