In children with acute lymphoblastic leukemia (ALL), relapse is still the leading cause of treatment failure occurring in 10–15% of cases. Overall survival after relapse plateaus at 50–60%, whereas event-free survival after second and third relapse is approximately 25% and 15%, respectively. The introduction of new immunotherapeutic agents such as blinatumomab (a bispecific T-cell engager), inotuzumab ozogamicin (InO; a CD22+ monoclonal antibody) and a chimeric antigen T-cell receptor targeted to CD19+ can significantly increase the effectiveness of treatment for relapsed ALL and help patients achieve remission faster and thus shorten the time to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). However, the toxicity of these novel agents and their impact on the results of allo-HSCT are still to be investigated. Our study included 55 patients with refractory B-cell ALL aged from 3 to 17 years (the median age was 10 years). The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. The patients were divided into two groups based on whether they received inotuzumab ozogamicin or not: InO+ group (n = 24; 43.6%) and InO– group (n = 31; 56.4%). The majority of the patients underwent haploidentical HSCT (n = 53; 96.4%); 1 (1.8%) patient received HSCT from a matched related donor, and 1 (1.8%) from a matched unrelated donor. Conditioning regimens before allo-HSCT included: myeloablative conditioning (n = 20; 36.4%), reduced toxicity myeloablative conditioning (n = 5; 9.1%), and reduced intensity conditioning (n = 30; 54.5%). Acute graft-versus-host disease prophylaxis with post-transplant cyclophosphamide was given to 49 (87.7%) recipients; 6 (12.3%) patients received seroprophylaxis. Basic combined immunosuppressive therapy consisting of a calcineurin inhibitor and an mTOR inhibitor was used in 35 (63.6%) cases, and single m-TOR inhibitor treatment was administered to 20 (36.4%) patients. In the InO+ group, 21 (87.5%) patients achieved complete remission with incomplete hematologic recovery before allo-HSCT: 5 (23.8%) patients had minimal residual disease (MRD), and 16 (76.2%) patients were MRD negative. In the InO– group, remission with incomplete hematologic recovery before allo-HSCT was achieved in 15 (48.4%) patients: 3 (9.7%) cases were MRD positive and 12 (38.7%) were MRD negative (p = 0.003). All the patients underwent allo-HSCT, regardless of response to prior therapy. Engraftment was achieved in the InO+ group in 20 (83.3%) children in a median of 22 days (D+22) and in the InO– group in 25 (80.6%) children in a median of 19 days (D+19). Relapse was observed in 11 (55%) patients in the InO+ group and in 15 (60%) patients in the InO– group at a median of 164 days and 203 days post-transplant, respectively (p = n. s.). In the InO+ group, 5 (31.25%) out of 16 patients in complete remission with incomplete hematologic recovery and negative MRD status relapsed after allo-HSCT within a median of 105 days (D+58 – D+169). In the InO–, 6 (50%) out of 12 patients in complete remission with incomplete hematologic recovery and negative MRD status relapsed within a median of 296 days (D+108 – D+929). Due to the small number of patients in the groups, a correlation and regression analysis showed a weak correlation between the use of InO before allo-HSCT and the occurrence of post-transplant relapse (Pearson's contingency coefficient was 0.178). Loss of the HLA haplotype at relapse was found in 1 (4.2%) patient from the InO+ group and in 2 (6.5%) patients from the InO– group (p = n. s.). Transplant-associated thrombotic microangiopathy was diagnosed in 6 (25%) recipients in the InO+ group and in 3 (9.7%) recipients in the InO– group. Eight (32%) patients in the InO+ group and 3 (9.7%) patients in the InO– group had clinical manifestations of sinusoidal obstruction syndrome. Our study suggests the effectiveness of inotuzumab ozogamicin for the treatment of relapsed B-ALL in children before allo-HSCT. Patients with large tumor burden and high expression of CD22+ would benefit the most from therapy with InO. The application of reduced intensity conditioning regimen after CD22+ directed monoclonal antibody therapy significantly improves the overall survival rates by reducing early transplant-related mortality and makes it possible to use adoptive immunotherapy as a next line of treatment. Current allo-HSCT protocols and approaches to acute graft-versus-host disease prevention help control the development of severe complications in the early post-transplant period. Our study showed that adoptive immunotherapy via donor lymphocyte infusions can be applied in patients treated with InO who experience loss of the HLA haplotype at relapse after allo-HSCT.
У детей, больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), рецидивы по-прежнему являются основной причиной неудачи лечения и возникают в 10–15% случаев. Общая выживаемость после рецидива достигает плато на уровне 50–60%, тогда как бессобытийная выживаемость после второго и третьего рецидивов составляет примерно 25% и 15% соответственно. Внедрение в терапию новых иммунотерапевтических агентов, таких как биспецифический активатор Т-клеток блинатумомаб, моноклональное антитело анти-CD22+ инотузумаб озогамицин (ИнО) и химерный антигенный Т-клеточный рецептор к CD19+, позволяет существенно повысить эффективность противорецидивного лечения, достичь ремиссии в более короткие сроки и тем самым приблизить этап аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Однако на сегодняшний день остается вопрос о токсичности проводимой терапии и влиянии на исход алло-ТГСК. В наше исследование включены 55 пациентов с резистентным течением В-клеточного ОЛЛ в возрасте от 3 до 17 лет (медиана 10 лет). Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Все пациенты в зависимости от терапии были разделены на 2 группы: в группу «ИнО+» вошли 24 (43,6%) пациента, получавших ИнО, в группу «ИнО–» – 31 (56,4%) пациент, не получавший данный препарат. В большинстве случаев была выполнена аллоТГСК от гаплоидентичного донора – 53 (96,4%), совместимая родственная алло-ТГСК проведена 1 (1,8%) больному, совместимая неродственная алло-ТГСК – также 1 (1,8%) пациенту. Режимы кондиционирования перед алло-ТГСК были следующими: миелоаблативное кондиционирование – 20 (36,4%) больных, миелоаблативное кондиционирование со сниженной токсичностью – 5 (9,1%), режим кондиционирования со сниженной интенсивностью – 30 (54,5%). Профилактику острой реакции «трансплантат против хозяина» на основе посттрансплантационного циклофосфамида провели 49 (87,7%) реципиентам, серопрофилактику получили 6 (12,3%) больных. Базовая комбинированная иммуносупрессивная терапия в составе ингибитора кальциневрина и ингибитора m-TOR применялась в 35 (63,6%) случаях, ингибитор m-TOR в монорежиме – у 20 (36,4%) пациентов. В группе «ИнО+» перед алло-ТГСК клинико-гематологической ремиссии (КГР) с неполным восстановлением достиг 21 (87,5%) пациент: позитивный статус минимальной остаточной болезни (МОБ) отмечен в 5 (23,8%) случаях, отрицательный статус МОБ – у 16 (76,2%) реципиентов. В группе «ИнО–» ремиссия с неполным восстановлением перед алло-ТГСК зафиксирована у 15 (48,4%) пациентов: позитивный статус МОБ диагностирован в 3 (9,7%) случаях, негативный – у 12 (38,7%) больных (р = 0,003). В дальнейшем все пациенты вне зависимости от ответа на терапию получили алло-ТГСК. Приживления трансплантата после алло-ТГСК в группе «ИнО+» достигли 20 (83,3%) детей, медиана Д+22, в группе «ИнО–» – 25 (80,6%) реципиентов, медиана Д+19. Рецидив после алло-ТГСК в группе «ИнО+» зафиксирован у 11 (55%) пациентов, медиана Д+164, в группе «ИнО–» – у 15 (60%) больных, медиана Д+203 (р = n. s.). При более детальном анализе в подгруппе «ИнО+» с КГР с неполным восстановлением и отрицательным статусом МОБ 5 (31,25%) из 16 пациентов развили рецидив В-клеточного ОЛЛ после алло-ТГСК, медиана наступления Д+105 (Д+58 – Д+169). В группе «ИнО–» КГР с неполным восстановлением и отрицательным статусом МОБ у 6 (50%) из 12 больных подтвержден рецидив после алло-ТГСК с медианой Д+296 (Д+108 – Д+929). Ввиду малочисленности групп с помощью корреляционно-регрессионного анализа установлена слабая связь между фактором использования ИнО перед алло-ТГСК и наступлением рецидива заболевания после трансплантации (коэффициент сопряженности Пирсона 0,178). Потеря HLA-гаплотипа при рецидиве обнаружена у 1 (4,2%) пациента из группы «ИнО+» и у 2 (6,5%) – из группы «ИнО–» (р = n. s.). Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с алло-ТГСК, в группе «ИнО+» диагностирована у 6 (25%) реципиентов, в группе «ИнО–» – у 3 (9,7%). Развитие клинической картины синдрома синусоидальной обструкции в группе «ИнО+» зафиксировано в 8 (32%) случаях, в группе «ИнО–» – в 3 (9,7%). По-нашему мнению, ИнО эффективен для лечения рецидива В-клеточного ОЛЛ у детей перед алло-ТГСК, наиболее оправдан у детей с большой опухолевой массой, высокой экспрессией CD22+ и предлеченностью. Подготовка с использованием режима кондиционирования со сниженной интенсивностью после терапии моноклональным антителом анти-CD22+ существенно повышает общую выживаемость благодаря снижению ранней трансплантационной летальности и дает возможности для дальнейшей иммуноадоптивной терапии. Современные стратегии алло-ТГСК и подходы к профилактике острой реакции «трансплантат против хозяина» позволяют контролировать развитие тяжелых осложнений в ранний период. Как показало наше исследование, при развитии рецидива после алло-ТГСК с потерей HLA-гаплотипа у пациентов, получавших ИнО, возможно проведение иммуноадоптивной терапии с введением донорских лимфоцитов.