Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children85010.24287/1726-1708-2024-23-1-192-199LITERATURE REVIEWОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫClinical features and treatment of hemophilia BОсобенности клинического течения и терапии гемофилии Вhttps://orcid.org/0000-0001-7074-0926ZozulyaN. I.ЗозуляН. И.
Russian Federation

Nadezhda I. Zozulya, Dr. Med. Sci., a hematologist, Headof the Department

Clinical and Diagnostic Department of Hematology and Hemostasis Disorders

125167; 4 Novy Zykovsky Proezd; Moscow

Надежда Ивановна Зозуля, д-р мед. наук, врач-гематолог, заведующая отделением

клинико-диагностическое отделение гематологии и нарушений гемостаза

125167; Новый Зыковский проезд, 4; Москва

zozulya.n@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5649-325XAndreevaT. A.АндрееваТ. А.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-4384-6754ZharkovP. A.ЖарковП. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0009-0003-7912-3707VdovinV. V.ВдовинВ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

National Medical Research Center for Hematology of of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава РоссииCity Center for the Treatment of Hemophilia Patients, City Outpatient Clinic No. 37Городской центр по лечению больных гемофилией СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 37»The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииThe Morozov Children's City Clinical Hospital of the Department of Health of MoscowГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»190420242311921991804202418042024Copyright ©; 2024, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2024, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2024«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/850

   Hemophilia B – a deficiency of blood coagulation factor IX (FIX) – is one of the most common hereditary coagulopathies along with hemophilia A and von Willebrand disease. As in hemophilia A, patients with hemophilia B require prophylactic treatment to prevent the development of bleeding and arthropathy, and there is a number of unsolved problems in their treatment. At the same time, the arsenal of drugs for the treatment of hemophilia B is significantly smaller compared to hemophilia A, and therefore the emergence of new drugs for the treatment of FIX deficiency is of great practical importance for doctors and patients. The article provides information about the pathogenesis and clinical course of hemophilia B, discusses the most promising areas in the treatment of this disease, such as innovative recombinant FIX molecules, rebalancing and gene therapy. In addition, we outlined clinical and laboratory criteria indicating the necessity to change treatment in patients with hemophilia B as well as presented clinical cases of patients who were switched to long-acting FIX products. The patients' parents gave their consent to the use of their children's data for research purposes and in publications.

   Гемофилия В – дефицит фактора свертывания крови IX (FIX) – наряду с гемофилией А и болезнью Виллебранда – является одной из наиболее часто встречающихся наследственных коагулопатий. Пациенты с гемофилией B так же, как и при гемофилии A, нуждаются в проведении профилактической терапии для предупреждения развития кровотечений и артропатий, а в их лечении отмечается целый ряд нерешенных проблем. При этом арсенал лекарственных препаратов для лечения гемофилии B существенно меньше по сравнению с гемофилией A, в связи с чем появление новых препаратов для терапии дефицита FIX имеет большое практическое значение для врачей и пациентов. В статье представлена информация об особенностях патогенеза и клинического течения гемофилии B, обсуждаются наиболее перспективные направления в лечении этого заболевания, такие как инновационные рекомбинантные молекулы FIX, ребалансирующая и генная терапия. Кроме того, обозначены клинические и лабораторные критерии необходимости смены терапии у пациентов с гемофилией B, а также представлены клинические случаи перевода на пролонгированный препарат FIX. Родители пациентов дали согласие на использование информации об их детях в научных исследованиях и публикациях.

hemophilia Bblood coagulation factor IXbleedingdeforming arthropathyalbutrepenonacog alfarebalancing therapy for hemophiliagene therapy for hemophiliaгемофилия Bфактор свертывания крови IXкровотечениедеформирующая артропатияалбутрепенонаког альфаребалансирующая терапия гемофилиигенная терапия гемофилииNot specifiedНе указанClinical guidelines. Hemophilia. ID: 127. 2023. Clinical guidelines of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. [Electronic resource] URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/127_2 (access date 02. 02. 2024) (In Russ.)Клинические рекомендации. Гемофилия. ID: 127. 2023. Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ. [Электронный ресурс] URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/127_2 (дата обращения 02. 02. 2024).The World Federation of Hemophilia website. [Electronic resource] URL: https://wfh.org/article/report-on-the-annual-global-survey-2021-now-available/ (access date 02. 02. 2024) (In Russ.)Сайт Всемирной федерации гемофилии. [Электронный ресурс] URL: https://wfh.org/article/report-on-the-annual-global-survey-2021-now-available/ (дата обращения 02. 02. 2024).Yafoshkina T.Yu., Florinskiy D.B., Pshonkin A.V., Fedorova D.V., Poletaev A.V., Seregina E.A., et al. Evaluation of the sensitivity and specificity of the Pediatric bleeding questionnaire in various hemorrhagic disorders. Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky 2021; 100 (3): 35–41. (In Russ.)Яфошкина Т.Ю., Флоринский Д.Б., Пшонкин А.В., Федорова Д.В., Полетаев А.В., Серегина Е.А. и др. Оценка чувствительности и специфичности детского опросника кровоточивости при различных геморрагических заболеваниях. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2021; 100 (3): 35–41.Castaman G., Matino D. Hemophilia A and B: molecular and clinical similarities and differences. Haematologica 2019; 104 (9): 1702–9.van den Berg H., Alvarez Roman M., Carcao M., Chambost H., Fischer K., Grentenkort-Andersson N., et al. The type and frequency of bleeds in 870 children with severe hemophilia A and B on primary prophylaxis: Data from the PedNet study group [abstract]. [Electronic resource] URL: https://abstracts.isth.org/abstract/the-type-and-frequency-of-bleeds-in-870-children-with-severe-hemophilia-a-and-b-on-primary-prophylaxis-data-from-the-pednet-study-group (accessed 02. 02. 2024).Booth J., Oladapo A., Walsh S. et al. Real-world comparative analysis of bleeding complications and health-related quality of life in patients with haemophilia A and haemophilia B. Haemophilia. 2018; 24: e322–e327.Kihlberg K., Baghaei F., Bruzelius M., Funding E., Holme P.A., Lassila R., et al. No difference in quality of life between persons with severe haemophilia A and B. Haemophilia 2023; 29: 987–96.Burke T., Shaikh A., Ali T., Li N., Curtis R., Garcia Diego D.-A., et al. Association of factor expression levels with health-related quality of life and direct medical costs for people with haemophilia B. J Med Econ 2022; 25 (1): 386–92.Santoro C., Quintavalle G., Castaman G., Baldacci E., Ferretti A., Riccardi F., Tagliaferri A. Inhibitors in Hemophilia B. Semin Thromb Hemost 2018; 44 (6): 578–89.Dou X., Zhang W., Poon M., Zhang X., Wu R., Feng X., et al. Factor IX inhibitors in haemophilia B: A report of National Haemophilia Registry in China. Haemophilia 2023; 29 (1): 123–34.Veltkamp J., Meilof J., Remmelts H., van der Vlerk D., Loeliger E.A. Another genetic variant of haemophilia B: haemophilia B Leyden. Scand J Haematol 1970; 7 (2): 82–90.Funnell A., Crossley M. Hemophilia B Leyden and once mysterious cis-regulatory mutations. Trends Genet 2014; 30 (1): 18–23.Pinachyan K., Sivamurthy K., Bensen-Kennedy D. Unmet needs in hemophilia B: perspectives from people living with hemophilia B, healthcare professionals and the healthcare industry. Haemophilia 2022; 28 (S1): PO142.Ozelo M., Yamaguti-Hayakawa G. Impact of novel hemophilia therapies around the world. Res Pract Thromb Haemost 2022; 6 (3): e12695.State Register of Medicines. [Electronic resource] URL: https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (access date 02. 02. 2024) (In Russ.)Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс] URL: https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (дата обращения 02. 02. 2024).Idelvion prescribing information, registration number «ЛП-007569», registration date 01. 11. 2021. (In Russ.)Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Идельвион, ЛП-007569, дата регистрации 01. 11. 2021.Santagostino E., Negrier C., Klamroth R., Tiede A., Pabinger-Fasching I, Voigt C., et al. Safety and pharmacokinetics of a novel recombinant fusion protein linking coagulation factor IX with albumin (rIX-FP) in hemophilia B patients. Blood 2012; 120 (12): 2405–11.Santagostino E., Martinowitz U., Lissitchkovet T., Pan-Petesch B., Hanabusa H., Oldenburg J., et al. Long-acting recombinant coagulation factor IX albumin fusion protein (rIX-FP) in hemophilia B: results of a phase 3 trial. Blood 2016; 127 (14): 1761–9.Mancuso M., Lubetsky A., Pan-Petesch B., Lissitchkov T., Nagao A., Seifert W., et al. Long-term safety and efficacy of rIX-FP prophylaxis with extended dosing intervals up to 21 days in adults/adolescents with hemophilia B. J Thromb Haemost 2020; 18: 1065–74.Kenet G., Chambost H., Male C., Halimeh S., Lambert T., Li Y., et al. Long-Term Safety and Efficacy of Recombinant Coagulation Factor IX Albumin Fusion Protein (rIX-FP) in Previously Treated Pediatric Patients with Hemophilia B: Results from a Phase 3b Extension Study. Thromb Haemost 2020; 120 (4): 599–606.Lemons R., Wang M., Curtin J., Huth-Kuehne A., Lepatan L., Male C., et al. Safety and Efficacy of Recombinant Factor IX Fusion Protein (rIX-FP) in Previously Untreated Patients with Hemophilia B. [Electronic resource] URL: https://abstracts.isth.org/abstract/safety-and-efficacy-of-recombinant-factor-ix-fusion-protein-rix-fp-in-previously-untreated-patients-with-hemophilia-b/ (accessed 02. 02. 2024).Srivastava A., Rangarajan S., Kavakli K., Klamroth R., Kenet G., Khoo L., et al. Fitusiran prophylaxis in people with severe haemophilia A or haemophilia B without inhibitors (ATLAS-A/B): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 2023; 10 (5): e322–32.Young G., Srivastava A., Kavakli K., Ross C., Sathar J., You C.-W., et al. Efficacy and safety of fitusiran prophylaxis in people with haemophilia A or haemophilia B with inhibitors (ATLAS-INH): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2023; 401 (10386): 1427–37.Gualtierotti R., Pasca S., Ciavarella A., Arcudi S., Giachi A., Garagiola I., et al. Updates on Novel Non-Replacement Drugs for Hemophilia. Pharmaceuticals (Basel) 2022; 15 (10): 1183.Jiménez Yuste V., Angchaisuksiri P., Castaman G., Cepo K., Haaning J., Jacobsen S., et al. Concizumab Prophylaxis in Patients With Haemophilia A or B With Inhibitors: Efficacy and Safety Results From the Primary Analysis of the Phase 3 explorer7 Trial. [Electronic resource] URL: https://abstracts.isth.org/abstract/concizumab-prophylaxis-in-patients-with-haemophilia-a-or-b-with-inhibitors-efficacy-and-safety-results-from-the-primary-analysis-of-the-phase-3-explorer7-trial/ (accessed 02. 02. 2024).Heo Y. Etranacogene Dezaparvovec: First Approval. Drugs. 2023; 83 (4): 347-352.Pipe S. Adults with hemophilia B receiving etranacogene dezaparvovec in the HOPE-B phase 3 trial experience a stable increase in mean factor IX activity and durable hemostatic protection after 24 months follow-up. EAHAD 2023. Poster session, PO156.Srivastava A., Santagostino E., Dougall A., Kitchen S., Sutherland M., Pipe S.W., et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia 2020: 26 (Suppl 6): 1–158.Krasnova L.S., Vorobyev A.P., Zykova A.B., Zhulyov Yu.A., Zozulya N.I. Epidemiology, economics and quality of life of patients with hemophilia in Russia for 2007–2017: results of standardization use in therapy. Problems of Standardization in Healthcare 2018; 9–10: 15–34. DOI: 10.26347/1607-2502201809-10026-034 (In Russ.)Воробьёв П.А., Краснова Л.С., Воробьёв А.П., Зыкова А.Б., Жулёв Ю.А., Зозуля Н.И. Эпидемиология, экономика и качество жизни больных с гемофилией в России в 2007–2017 гг.: результаты применения стандартизации в терапии. Проблемы стандартизации в здравоохранении 2018; 9–10: 15–34. DOI: 10.26347/1607-2502201809-10026-034.von Mackensen S., Kalnins W., Krucker J., Weiss J., Miesbach W., Albisetti M., et al. Haemophilia patients' unmet needs and their expectations of the new extended half-life factor concentrates. Haemophilia 2017; 23: 566–74.Zozulya N.I., Dimitrieva O.S. Unsolved issues of treatment of adult patients with hemophilia A. Therapeutic Archive 2022; 94 (1): 77–82. DOI: 10.26442/00403660.2022.01.201321 (In Russ.)Зозуля Н.И., Димитриева О.С. Нерешенные вопросы лечения взрослых пациентов с гемофилией А. Терапевтический архив 2022; 94 (1): 77–82. DOI: 10.26442/00403660.2022.01.201321.