Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children90110.24287/1726-1708-2024-23-3-91-101ORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИHeritable TP53-related cancer syndrome and medulloblastoma in children: diagnostic and screening issuesНаследственный TP53-ассоциированный опухолевый синдром и медуллобластома у детей: вопросы диагностики и скринингаhttps://orcid.org/0000-0002-2003-0982DinikinaYu. V.ДиникинаЮ. В.
Russian Federation

Yulia V. Dinikina - Cand. Med. Sci., Head of the Department of Chemotherapy for Oncohematological Diseases and Bone Marrow Transplantation for Children.

2 Akkuratova St., St. Petersburg 197341

Диникина Юлия Валерьевна - канд. мед. наук, заведующая отделением химиотерапии онкогематологических заболеваний и трансплантации костного мозга для детей.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

dinikinayulia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8607-3635ZheludkovaO. G.ЖелудковаО. Г.
Russian Federation

Moscow

Москва

https://orcid.org/0009-0001-6708-7505MaizengerP. A.МайзенгерП. А.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-4013-0785NikitinaI. L.НикитинаИ. Л.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-4071-5468BezyazychnayaI. V.БезъязычнаяИ. В.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0001-7276-9976RaduleskuG. G.РадулескуГ. Г.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0001-6341-7856LeonovaI. A.ЛеоноваИ. А.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-6022-3420KosenkovaT. V.КосенковаТ. В.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0003-3115-5091ObraztsovaG. I.ОбразцоваГ. И.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-7063-1161BashninaE. B.БашнинаЕ. Б.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

https://orcid.org/0000-0002-7471-7181BelogurovaM. B.БелогуроваМ. Б.
Russian Federation

Saint Petersburg

Санкт-Петербург

The Almazov National Medical Research Centre of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииSt. Petersburg State UniversityФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»The V.F. Voino-Yasenetskiy Scientific and Practical Center of Specialized Healthcare for Children of the Department of Health of MoscowГБУЗ г. Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы»The N.P. Napalkov Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncological)ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н.П. Напалкова»The I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России08092024233911011410202414102024Copyright ©; 2025, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2025, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2025«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/901

Today, the contribution of hereditary tumor syndromes to the development of cancer in children is obvious, which determines the need for screening programs and selection of the most effective methods of anticancer therapy. One of the most aggressive hereditary tumor syndromes is heritable TP53-related cancer syndrome (hTP53rc, formerly known as Li–Fraumeni syndrome), characterized by a high risk, early onset and recurrent cases of malignant neoplasms in one patient. The article describes current data on hTP53rc syndrome and the features of its clinical course, and provides international recommendations for monitoring and cancer screening in pediatric patients with hTP53rc syndrome. As a clinical observation, we present an analysis of the registry of patients with relapsed and refractory forms of medulloblastoma (n = 241) with the assessment of its incidence in cases of germline mutations in the TP53 gene with the description of their medical history and the influence of this genetic event on the outcomes. The results of our study, as well as data from international literature, indicate unfavorable prognosis in tumors, including medulloblastoma, in patients with hTP53rc syndrome, however, such factors as early screening, surveillance and early and adequate therapy can help to increase their life expectancy. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Almazov National Medical Research Centre of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

На сегодняшний день вклад наследственных опухолевых синдромов в развитие онкологических заболеваний у детей очевиден, что определяет необходимость применения программ скрининга и выбора максимально эффективных методов противоопухолевой терапии. Одним из наиболее агрессивных наследственных опухолевых синдромов является ТР53-ассоциированный опухолевый синдром (hTP53rc, ранее – синдром Ли–Фраумени), характеризующийся высоким риском, ранним дебютом и повторными случаями злокачественных новообразований. В статье описаны современные данные о синдроме hTP53rc, особенности его клинического течения и международные рекомендации по обследованию и скринингу злокачественных новообразований у пациентов детского возраста. Представлен анализ регистра пациентов с рецидивирующими и рефрактерными формами медуллобластомы (n = 241) с оценкой частоты встречаемости случаев заболевания, ассоциированных с герминальными мутациями в гене TP53, особенностей их анамнеза жизни, влияния данного генетического события на исходы. Результаты проведенного исследования, а также данные международной литературы свидетельствуют о неблагоприятном течении опухолевых заболеваний, в том числе медуллобластомы, у данной когорты пациентов, тем не менее такие факторы, как ранний скрининг, динамическое наблюдение, своевременная и адекватная терапия, могут способствовать увеличению продолжительности их жизни. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Li–Fraumeni syndromegermline TP53 mutationschildrencentral nervous system tumorsmedulloblastomascreeningpediatricspediatric oncologyсиндром Ли–Фрауменигерминальные мутации TP53детиопухоли центральной нервной системымедуллобластомаскринингпедиатриядетская онкологияИсследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках реализации научного проекта по соглашению №075-15-2024-631 от 14.06.2024Nguyen T.M.K., Behnert A., Pietsch T., Vokuhl C., Kratz C.P. Proportion of children with cancer that have an indication for genetic counseling and testing based on the cancer type irrespective of other features. Fam Cancer 2021; 20 (4): 273–7. DOI: 10.1007/s10689-021-00234-4Ripperger T., Bielack S.S., Borkhardt A., Brecht I.B., Burkhardt B., Calaminus G., et al. Childhood cancer predisposition syndromes-A concise review and recommendations by the Cancer Predisposition Working Group of the Society for Pediatric Oncology and Hematology. Am J Med Genet A 2017; 173 (4):1017–37. DOI: 10.1002/ajmg.a.38142[Electronic resource] Siegel S. Childhood Cancer Statistics. CureSearch for Children’s Cancer. URL: https://curesearch.org/(2020). (accessed 19.06.2024).Kuhlen M., Borkhardt A. Cancer susceptibility syndromes in children in the area of broad clinical use of massive parallel sequencing. Eur J Pediatr 2015; 174: 987–97. DOI: 10.1007/s00431-015-2565-xImyanitov E.N. Fundamental understanding of hereditary cancer syndromes. Practical Oncology 2014; 15 (3): 101–6. (In Russ.).Имянит ов Е.Н. Общие представления о наследственных опух о левых синдромах. Практическая онкология 2014; 15 (3): 101–6.Jongmans M.C., Loeffen J.L., Waanders E., Hoogerbrugge P.M., Ligtenberg M.J., Kuiper R.P., Hoogerbrugge N. Recognition of genetic predisposition in pediatric cancer patients: An easy-to-use selection tool. Eur J Med Genet 2016; 59 (3): 116–25. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.01.008Soussi T., Kato S., Levy P.P., Ishioka C. Reassessment of the TP53 mutation database in human disease by data mining with a library of TP53 missense mutations. Hum Mutat 2005; 25 (1): 6-17. DOI: 10.1002/humu.20114Birch J.M., Hartley A.L., Tricker K.J., Prosser J., Condie A., Kelsey A.M., et al. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li–Fraumeni families. Cancer Res 1994; 54 (5): 1298–304.Kolodziejczak A.S., Guerrini-Rousseau L., Planchon J.M., Ecker J., Selt F., Mynarek M., et al. Clinical outcome of pediatric medulloblastoma patients with Li–Fraumeni syndrome. Neuro Oncol 2023; 25 (12): 2273–86. DOI: 10.1093/neuonc/noad114Kratz C.P., Achatz M.I., Brugières L., Frebourg T., Garber J.E., Greer M.C., et al. Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li–Fraumeni Syndrome. Clin Cancer Res 2017; 23 (11): e38–45. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0408Li F.P., Fraumeni J.F. Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969; 71: 747–52.Li F.P., Fraumeni J.F. Jr, Mulvihill J.J., Blattner W.A., Dreyfus M.G., Tucker M.A., et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988; 48: 5358–62.Malkin D., Li F.P., Strong L.C., Fraumeni J.F. Jr, Nelson C.E., Kim D.H., et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990; 250 (4985): 1233–8. DOI: 10.1126/science.1978757Frebourg T., Bajalica Lagercrantz S., Oliveira C., Magenheim R., Evans D.G.; European Reference Network GENTURIS. Guidelines for the Li–Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet 2020; 28: 1379–86. DOI: 10.1038/s41431-020-0638-4Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.M., Charbonnier C., Fermey P., Belotti M., et al. Revisiting Li–Fraumeni Syndrome From TP53 Mutation Carriers. J Clin Oncol 2015; 33 (21): 2345–52. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.5728Stepanov I.A., Vasilyeva E.V., Sokolenko A.P., Imyanitov E.N. Features of heritable TP53-related cancer syndrome. Problems in Oncology 2022; 68 (2): 140–8. (In Russ.). DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-2-140-148Степанов И.А., Васильева Е.В., Соколенко А.П., Имянитов Е.Н. Особенности нас ле дствен ного ТР53-ассоциированного опухолевого синдрома. Вопросы онкологии 2022; 68 (2): 140–8. DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-2-140-148Aubrey B.J., Strasser A., Kelly G.L. Tumor-Suppressor Functions of the TP53 Pathway. Cold Spring Harb Perspect Med 2016; 6 (5): a026062. DOI: 10.1101/cshperspect.a026062Olivier M., Goldgar D.E., Sodha N., Ohgaki H., Kleihues P., Hainaut P., Eeles R.A. Li–Fraumeni and related syndromes: correlation between tumor type, family structure, and TP53 genotype. Cancer Res 2003; 63 (20): 6643–50.Fortuno C., Lee K., Olivier M., Pesaran T., Mai P.L., de Andrade K.C., et al.; ClinGen TP53 Variant Curation Expert Panel. Specifications of the ACMG/AMP variant interpretation guidelines for germline TP53 variants. Hum Mutat 2021; 42 (3): 223–36. DOI: 10.1002/humu.24152Holmfeldt L., Wei L., Diaz-Flores E., Walsh M., Zhang J., Ding L., et al. The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2013; 45 (3): 242–52. DOI: 10.1038/ng.2532Qian M., Cao X., Devidas M., Yang W., Cheng C., Dai Y., et al. TP53 Germline Variations Influence the Predisposition and Prognosis of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. J Clin Oncol 2018; 36 (6): 591–9. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.5215Waszak S.M., Northcott P.A., Buchhalter I., Robinson G.W., Sutter C., Groebner S., et al. Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. Lancet Oncol 2018; 19 (6): 785–98. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30242-0Eeles R.A. Germline Mutations in the TP53 Gene in Breast and Other Cancers. Thesis. Institute of Cancer Research. University of London; 2000.Carta R., Del Baldo G., Miele E., Po A., Besharat Z.M., Nazio F., et al. Cancer Predisposition Syndromes and Medulloblastoma in the Molecular Era. Front Oncol 2020; 10: 566822. DOI: 10.3389/fonc.2020.566822Amadou A., Achatz M.I.W., Hainaut P. Revisiting tumor patterns and penetrance in germline TP53 mutation carriers: temporal phases of Li– Fraumeni syndrome. Curr Opin Oncol 2018; 30 (1): 23–9. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000423Villani A., Tabori U., Schiffman J., Shlien A., Beyene J., Druker H., et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li–Fraumeni syndrome: a prospective observational study. Lancet Oncol 2011; 12 (6): 559–67. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70119-XBallinger M.L., Mitchell G., Thomas D.M. Surveillance recommendations for patients with germline TP53 mutations. Curr Opin Oncol 2015; 27 (4): 332–7. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000200Daly M.B., Pal T., Berry M.P., Buys S.S., Dickson P., Domchek S.M., et al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021, NCCN Langer C.E., Turner M.C., et al. Childhood brain tumor epidemiology: a brain tumor epidemiology consortium review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23 (12): 2716–36. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-14-0207Greer M.C., Voss S.D., States L.J. Pediatric Cancer Predisposition Imaging: Focus on Whole-Body MRI. Clin Cancer Res 2017; 23 (11): e6–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0515Kanda T., Ishii K., Kawaguchi H., Kitajima K., Takenaka D. High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material. Radiology 2014; 270: 834–41. DOI: 10.1148/radiol.13131669Hu H.H., Pokorney A., Towbin R.B., Miller J.H. Increased signal intensities in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted images: evidence in children undergoing multiple gadolinium MRI exams. Pediatr Radiol 2016; 46: 1590–8. DOI: 10.1007/s00247-016-3646-3Gopie J.P., Vasen H.F., Tibben A. Surveillance for hereditary cancer: does the benefit outweigh the psychological burden?-A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 83 (3): 329–40. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.01.004Gopie J.P., Vasen H.F., Tibben A. Surveillance for hereditary cancer: does the benefit outweigh the psychological burden?--A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 83 (3): 329–40. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.01.004Lammens C.R., Aaronson N.K., Wagner A., Sijmons R.H., Ausems M.G., Vriends A.H., et al. Genetic testing in Li–Fraumeni syndrome: uptake and psychosocial consequences. J Clin Oncol 2010; 28 (18): 3008–14. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.2112Thariat J., Chevalier F., Orbach D., Ollivier L., Marcy P.Y., Corradini N., et al. Avoidance or adaptation of radiotherapy in patients with cancer with Li–Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Lancet Oncol 2021; 22 (12): e562–74. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00425-3Johnson K.J., Cullen J., Barnholtz-Sloan J.S., Ostrom Q.T., Langer C.E., Turner M.C., et al. Childhood brain tumor epidemiology: a brain tumor epidemiology consortium review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23 (12): 2716–36. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-14-0207Ostrom Q.T., Gittleman H., Fulop J., Liu M., Blanda R., Kromer C., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008–2012. Neuro Oncol 2015; 17 Suppl 4 (Suppl 4): iv1–62. DOI: 10.1093/neuonc/nov189[Electronic resource] Medulloblastoma Statistics. URL: https://medulloblastoma.org/medulloblastoma-statistics/. (accessed 19.06.2024).Northcott P.A., Buchhalter I., Morrissy A.S., Hovestadt V., Weischenfeldt J., Ehrenberger T., et al. The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes. Nature 2017; 547 (7663): 311–7. DOI: 10.1038/nature22973Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., FigarellaBranger D., et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 2021; 23 (8): 1231–51. DOI: 10.1093/neuonc/noab106Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., Figarella-Branger D., et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 2021; 23 (8): 1231–51. DOI: 10.1093/neuonc/noab106Zhukova N., Ramaswamy V., Remke M., Pfaff E., Shih D.J., Martin D.C., et al. Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 2013; 31 (23): 2927–35. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.5052Le A.N., Harton J., Desai H., Powers J., Zelley K., Bradbury A.R., et al. Frequency of radiation-induced malignancies post-adjuvant radiotherapy for breast cancer in patients with Li–Fraumeni syndrome. Breast Cancer Res Treat 2020; 181 (1): 181–8. DOI: 10.1007/s10549-020-05612-7Hendrickson P.G., Luo Y., Kohlmann W., Schiffman J., Maese L., Bishop A.J., et al. Radiation therapy and secondary malignancy in Li–Fraumeni syndrome: A hereditary cancer registry study. Cancer Med 2020; 9 (21): 7954–63. DOI: 10.1002/cam4.3427