The treatment results of children with acute myeloid leukemia (AML) still remain unsatisfactory. The standard chemotherapy allows achieving complete remission in 91–96% of patients, but the event-free (EFS) and overall (OS) survival rates are still not high enough, the main cause of treatment failure in children with AML is relapse of the disease. DNA methylation and histone modification are major epigenetic changes in AML, leading to silencing of tumor suppressor genes. Research of the epigenetic control of gene expression in AML through histone modification and DNA demethylation promotes better understanding of the biology of blasts.
The aim of our study: to prove the effectiveness of the NII DOG AML 2012 protocol based on the combination of standard chemotherapy and epigenetic therapy. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the N.N. Blokhin NMRC of Oncology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. From 01.01.2013 to 31.05.2019, the following patients were enrolled in the study: 35 patients who were receiving treatment according to the NII DOG AML 2012 protocol and 52 patients who were receiving treatment according to the AML-BFM 2004 protocol. Between two groups, there was no significant difference in sex, age, and distribution by risk groups. The high-risk and intermediate-risk patients received 5 courses of chemotherapy (AIE, HAM, AI, hAM, HAE) and the standard-risk patients received 4 courses of chemotherapy (AIE, AI, hAM, HAE). Epigenetic therapy according to the NII DOG AML 2012 protocol consisted of valproic acid (weeks 1–78), all-trans-retinoic acid (days 1–43 and then days 1–14 of each subsequent chemotherapy course) and decitabine 20 mg/m2 which was given within a therapeutic window in 5 patients and 26 patients received it on days 16–20 from the beginning of treatment. Six patients received 5-azacitidine instead of decitabine. There was no toxicity in 5 patients who received decitabine within a therapeutic window: one patient developed relapse (13 months) and one patient died of severe infection after induction therapy on day 17, three patients are still alive in complete remission (67, 70, and 72 months), with two of them having received haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. All the patients who received decitabine on days 16–20 achieved complete remission after induction therapy (2 patients of them did not respond to AIE treatment and achieved remission only after decitabine treatment). Among the patients who were treated with chemotherapy only, complete remission was achieved in 82.6% (p = 0.04). In the patients treated according to the NII DOG AML 2012 protocol, the 5-year EFS and OS was 69.1 ± 9.8%, and 73.5 ± 9.4%, respectively, vs 54.0 ± 7.3% (p = 0.2) and 69.2 ± 6.4% (p = 0.58) in the patients treated with chemotherapy only. The five-year EFS and cumulative incidence of relapse (CIR) of the high-risk patients treated according to the NII DOG AML 2012 and AML-BFM 2004 protocol were 77.8 ± 13.4% vs 50.0 ± 8.6% (p = 0.044) and 15.2 ± 10% vs 42.5 ± 9.2% (p = 0.056), respectively. None of the patients treated according to the NII DOG AML 2012 protocol underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) during the first remission. After excluding from the analysis 6 patients who received allogeneic HSCT during the first remission and were treated according to the AML-BFM 2004 protocol, the EFS and CIR rates of the high-risk patients were 46.4 ± 9.4% (p = 0.02) and 47.4 ± 9.5% (p = 0.029), respectively. All the six patients who received 5-azacitidine instead of decitabine died (one patient died during induction therapy and 5 patients died of AML progression) and further study of this arm of the protocol was closed. Thus, the addition of epigenetic therapy to standard chemotherapy in pediatric patients with AML reduced the CIR, increased the number of complete remissions and the overall survival compared with the patients treated with chemotherapy only. The high-risk patients treated according to the NII DOG AML 2012 protocol achieved higher EFS and lower CIR rates compared with the patients who received no demethylating agents and underwent no allogeneic HSCT. Probably, epigenetic therapy may allow patients to avoid allogeneic HSCT during the first complete remission. According to our study results, decitabine has shown to be more effective than 5-azacitidine. Decitabine should be given after the first course of induction therapy during the period of aplasia.
Результаты лечения детей, больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), до сих пор остаются неудовлетворительными. Стандартная химиотерапия обеспечивает достижение полной ремиссии у 91–96% пациентов, бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость (ОВ) все еще недостаточно высокие, основной причиной неудач в лечении детей с ОМЛ оказались рецидивы заболевания. Метилирование ДНК и модификация гистонов – эпигенетические изменения, приводящие к ингибиции генов, контролирующих супрессию опухолевых клеток при ОМЛ. Исследование эпигенетического контроля экспрессии генов при ОМЛ за счет модификации гистонов и деметилирования ДНК способствует расширенному познанию биологии бластов.
Цель исследования: доказать эффективность первого протокола, основанного на комбинации стандартной химио- и эпигенетической терапии, НИИ ДОГ ОМЛ 2012. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. С 01.01.2013 по 31.05.2019 в исследование были включены 35 пациентов, получавших лечение по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, и 52 ребенка – по протоколу AML-BFM 2004. Между двумя группами больных не было значимой разницы по полу, возрасту и распределению по группам риска. Химиотерапия состояла из 5 курсов (AIE, HAM, AI, hAM, HAE) для пациентов, включенных в группы промежуточного и высокого рисков, и из 4 курсов (AIE, AI, hAM, HAE) для больных стандартного риска. Эпигенетическая терапия по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012 состояла из вальпроевой кислоты – 1–78-я недели, полностью транс-ретиноевой кислоты – 1–43-й дни и далее 1–14-й дни каждого последующего курса химиотерапии и децитабина 20 мг/м2 в режиме «окна» у 5 пациентов и 26 больных, которые получили данный препарат на 16–20-й дни от начала лечения. Шесть пациентов вместо децитабина получили 5-азацитидин. Не было отмечено какой-либо токсичности у 5 детей, получивших децитабин в режиме «окна»: у 1 больного развился рецидив заболевания (13 мес), 1 умер от тяжелой инфекции после индукции на 17-й день, 3 живы в полной ремиссии (67, 70 и 72 мес), причем 2 подверглись гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). У всех больных, получивших децитабин на 16–20-й дни, была достигнута ремиссия после терапии индукции, причем 2 пациента не ответили на терапию AIE, и ремиссия была получена только после децитабина. Среди больных, получавших только химиотерапию, полная ремиссия была достигнута в 82,6% случаев (р = 0,04). У больных, лечившихся по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, 5-летняя БСВ составила 69,1 ± 9,8%, ОВ – 73,5 ± 9,4%, а у детей, получавших только химиотерапию, 5-летняя БСВ составила 54,0 ± 7,3% (р = 0,2) и ОВ – 69,2 ± 6,4% (р = 0,58). Пятилетняя БСВ и кумулятивный риск рецидива (КРР) между больными группы высокого риска, лечившимися по протоколам НИИ ДОГ ОМЛ 2012 и AML-BFM 2004, были соответственно 77,8 ± 13,4% и 50,0 ± 8,6% (p = 0,044), 15,2 ± 10% и 42,5 ± 9,2% (p = 0,056). Ни одному больному, включенному в протокол НИИ ДОГ ОМЛ 2012, не была проведена аллогенная ТГСК во время первой ремиссии. После исключения из анализа 6 больных, подвергшихся аллогенной ТГСК во время первой ремиссии и лечившихся по протоколу AML-BFM 2004, из группы высокого риска БСВ и КРР составили 46,4 ± 9,4% (р = 0,02) и 47,4 ± 9,5% (р = 0,029) соответственно. Все 6 пациентов, получивших 5-азацитидин вместо децитабина, умерли (1 во время терапии индукции и 5 от прогрессирования ОМЛ), и дальнейшее исследование этого направления протокола было закрыто. Таким образом, добавление эпигенетической терапии к стандартной химиотерапии детей, больных ОМЛ, позволило увеличить число полных ремиссий, снизить КРР и увеличить ОВ по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную химиотерапию. У детей группы высокого риска, лечившихся по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, также были достигнуты более высокие показатели БСВ и низкий КРР по сравнению с больными, лечившимися без применения деметилирующих препаратов и не подвергшихся аллогенной ТГСК. Вероятно, эпигенетическая терапия может позволить избежать аллогенной ТГСК во время первой ремиссии. В нашем исследовании продемонстрировано, что децитабин оказался более эффективен, чем 5-азацитидин. Децитабин следует вводить после первого индукционного курса терапии в период аплазии.