Internal tandem duplications in the FLT3 gene (FLT3-ITD) are common in acute myeloid leukemia (AML) in adults (25–35%) and less common in children (15–17%) and, in the absence of therapy with specific inhibitors, are predictors of a poor prognosis. However, this unfavorable impact has been demonstrated mainly in AML with a normal karyotype in the absence of mutations in the NPM1 gene, or in the presence of a combination of mutations in the NPM1 gene and FLT3-ITD with a high allele ratio (> 0.5). Our study shows a high genetic heterogeneity in the patients with FLT3-ITD and its unfavorable prognostic impact in all the AML subgroups. The presence of FLT3-ITD worsens disease outcomes in the group of patients with a normal karyotype (the 2-year event-free survival (EFS) – 32%, overall survival (OS) – 55%), irrespective of the ratio of mutated to wild-type allele and the presence of mutations in the NPM1 gene. In the group of patients with markers of a favorable prognosis, the presence of FLT3ITD was associated with reduced rates of the 2-year EFS (45%; 95% CI 26–78%) and OS (43%; 95%CI 22–83%), as well as with the resistance to FLT3 inhibitors during relapse therapy. In the groups of patients with intermediate and unfavorable risk markers, the presence of FLT3-ITD was associated with a high resistance to induction therapy (57.9% and 55%, respectively). However, the addition of FLT3 kinase inhibitors to salvage therapy and a high rate of first-line hematopoietic stem cell transplantation in combination with FLT3 inhibitors as maintenance therapy in these groups significantly improved the 2-year OS rate (68% vs 62%, respectively). The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.
Внутренние тандемные дупликации в гене FLT3 (FLT3-ITD) часто встречаются при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у взрослых (25–35%), реже у детей (15–17%) и при отсутствии терапии специфическими ингибиторами являются предикторами неблагоприятного прогноза. Однако это неблагоприятное влияние было продемонстрировано в основном при ОМЛ с нормальным кариотипом при отсутствии мутаций в гене NPM1 или при сочетании мутаций в гене NPM1 и FLT3-ITD с высокой аллельной нагрузкой (> 0,5). Наше исследование показывает высокую генетическую гетерогенность пациентов с FLT3-ITD и ее неблагоприятное прогностическое влияние во всех подгруппах ОМЛ. Наличие FLT3-ITD ухудшает исход заболевания в группе пациентов с нормальным кариотипом (2-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) – 32%, общая выживаемость (ОВ) – 55%) независимо от соотношения мутированного и интактного аллелей и наличия мутаций в гене NPM1. В группе с маркерами благоприятного прогноза наличие FLT3-ITD по сравнению с таковыми без FLT3-ITD ассоциировано со сниженными показателями 2-летней БСВ – 45% (95% доверительный интервал 26–78) и ОВ – 43% (95% доверительный интервал 22–83), а также с резистентностью к FLT3-ингибиторам при проведении противорецидивной терапии. В группах с маркерами промежуточного и неблагоприятного риска наличие FLT3-ITD ассоциировано с высокой резистентностью к индукционной терапии (57,9% и 55% соответственно). Однако добавление ингибиторов FLT3-киназы к «терапии спасения» и высокий процент проведения в этих группах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в первой линии в комбинации с FLT3-ингибиторами в качестве поддерживающей терапии значительно улучшили показатели 2-летней ОВ (68% против 62%). Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.