Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children99010.24287/j.990JOPDPKORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleMethotrexate in the treatment of osteosarcoma in children and adolescents: the experience of the musculoskeletal sarcoma research group of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyМетотрексат в терапии остеосаркомы у детей и подростков: опыт научно-клинической группы по исследованию сарком опорно-двигательного аппарата НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачеваhttps://orcid.org/0000-0002-6848-8714KonoplevaE. I.КоноплеваЕлена Ивановна
Russian Federation

a pediatric oncologist, a researcher at the Musculoskeletal Sarcoma Research Department

врач-детский онколог, научный сотрудник отдела исследования сарком опорно-двигательного аппарата

konoplevadoc@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9300-198XKarachunskiyA. I.КарачунскийА. И.
Russian Federation
konoplevadoc@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3232-2322BydanovO. I.БыдановО. И.
Russian Federation
konoplevadoc@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2322-5734NovichkovaG. A.НовичковаГ. А.
Russian Federation
konoplevadoc@gmail.comThe Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России151020251312202524314230107202517092025Copyright ©; 2025, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2025, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2025«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/990

High-dose methotrexate (MTX) is one of the key components of multimodal therapy for children and adolescents with osteosarcoma (OS). This study aimed to evaluate the prognostic significance of peak plasma concentrations of MTX (12 g/m²) at the end of the 4-hour infusion in newly diagnosed OS patients under 18 years of age who received comprehensive treatment at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. We analyzed a total of 1,195 MTX concentration measurements in 136 patients with localized and metastatic OS. The mean peak plasma concentration was 1249 ± 337 μmol/L. Significantly higher mean peak MTX concentrations were observed in the patients demonstrating a good histological response to neoadjuvant chemotherapy (1274 μmol/L vs. 1154 μmol/L; p = 0.0056), as well as in those with localized disease compared to the patients with metastatic OS (1280 μmol/L vs. 1180 μmol/L; p = 0.0131). Survival analysis revealed higher 5-year event-free survival rates among the patients with mean peak MTX concentrations ≥1500 μmol/L (79.4% vs. 53.8%; p = 0.044). No statistically significant difference in overall survival was observed depending on peak MTX concentrations. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

Высокодозный метотрексат (MTX) – один из важнейших элементов комплексного лечения детей и подростков с остеосаркомой (ОС). В данном исследовании оценивалась прогностическая значимость пиковых концентраций MTX (12 г/м2) в плазме крови в конце 4-го часа инфузии среди первичных пациентов с ОС младше 18 лет, получавших комплексное лечение в условиях ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. По результатам анализа 1195 измерений у 136 пациентов среднее значение пиковых концентраций составило 1249 ± 337 мкмоль/л. Было выявлено, что средние значения пиковых концентраций MTX достоверно выше у пациентов с хорошим ответом на неоадъювантную полихимиотерапию (1274 мкмоль/л против 1154 мкмоль/л; p = 0,0056), а также среди пациентов с локализованными формами ОС (1280 мкмоль/л против 1180 мкмоль/л; р = 0,0131). Анализ выживаемости пациентов с ОС показал более высокие значения 5-летней бессобытийной выживаемости среди пациентов со средними значениями концентрации MTX ≥1500 мкмоль/л (79,4% против 53,8%; p = 0,044). Достоверной разницы в показателях общей выживаемости в зависимости от значений пиковых концентраций MTX не выявлено. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

osteosarcomahigh-dose methotrexatechildrenостеосаркомавысокие дозы метотрексатадетиWHO classification of tumours editorial board. WHO classification of tumours. Soft tissue and bone tumours, 5th ed. Vol. 3. Lyon: IARC; 2020.Stiller C.A., Bielack S.S., Jundt G., Steliarova-Foucher E. Bone tumours in European children and adolescents, 1978–1997. Report form the Automated Childhood Cancer Infromation System project. Eur J Cancer 2006; 42: 2124–35.Gurney J.G., Young J.L., Roffers S.D. Malignant Bone Tumors. In: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995, National Cancer Institute, SEER Program; 1999. P. 99–110.Bielack S.S., Kempf-Bielack B., Delling G., Ulrich Exner G., Flege S., Helmke K. et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1.702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol 2002; 20: 776–90.NCCN Clinical practice guidelines in oncology (NCCN Guidelines), Version 2.2024, 03/12/24. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). 2024Клинические рекомендации. Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга. [Электронный ресурс]: URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/70_2 (дата обращения 08.08.2025). [Malignant neoplasms of bones and articular cartilage: osteosarcoma, Ewing sarcoma. Clinical guidelines. [Electronic resource]: URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/70_2 (access date: 08.08.2025) (In Russ.)].Smeland S., Bielack S.S., Whelan J., Bernstein M., Hogendoorn P., Krailo M.D. et al. Survival and prognosis with osteosarcoma: outcomes in more than 2000 patients in the EURAMOS-1 (European and American Osteosarcoma Study) cohort. Eur J Cancer 2019; 109: 36–50. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.027Delepine N., Delepine G., Jasmin C., Desbois J.C., Cornille H., Mathé G. Importance of age and methotrexate dosage: prognosis in children and young adults with high-grade osteosarcomas. Biomed Pharmacother 1988; 42 (4): 257–62.Delepine N., Delepine G., Cornille H., Brion F., Arnaud P., Desbois J.C. Dose escalation with pharmacokinetics monitoring in methotrexate chemotherapy of osteosarcoma. Anticancer Res 1995; 15 (2): 489–94.Graf N., Winkler K., Betlemovic M., Fuchs N., Bode U. Methotrexate pharmacokinetics and prognosis in osteosarcoma. J Clin Oncol 1994; 12 (7): 1443–51. DOI: 10.1200/JCO.1994.12.7.1443Amin M.B., Edge S.B., Greene F.L., Compton C.C., Gershenwald J.E., Brookland R.K. et al. AJCC Cancer staging manual, 8th ed. New York: Springer; 2017.Rosen G., Marcove R.C., Caparros B., Nirenberg A., Kosloff C., Huvos A.G. Primary osteogenic sarcoma: the rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery. Cancer 1979; 43 (6): 2163–77. DOI: 10.1002/1097-0142(197906)43:6<2163::aid-cn-cr2820430602>3.0.co;2-sSweetnam R., Knowelden J., Seddon H. Bone sarcoma: treatment by irradiation, amputation, or a combination of the two. Br Med J 1971; 2 (5758): 363–7. DOI: 10.1136/bmj.2.5758.363Friedman M.A., Carter S.K. The therapy of osteogenic sarcoma: current status and thoughts for the future. J Surg Oncol 1972; 4 (5): 482–510. DOI: 10.1002/jso.2930040512Jaffe N. Recent advances in the chemotherapy of metastatic osteogenic sarcoma. Cancer 1972; 30 (6): 1627–31. DOI: 10.1002/1097-0142(197212)30:6<1627::aid-cn-cr2820300631>3.0.co;2-hCortes E.P., Holland J.F., Wang J.J., Sinks L.F., Blom J., Senn H. et al. Amputation and adriamycin in primary osteosarcoma. N Engl J Med 1974; 291 (19): 998–1000. DOI: 10.1056/NEJM197411072911903Jaffe N., Frei E., Traggis D., Bishop Y. Adjuvant methotrexate and citrovorum-factor treatment of osteogenic sarcoma. N Engl J Med 1974; 291 (19): 994–7. DOI: 10.1056/NEJM197411072911902Rosen G., Murphy M.L., Huvos A.G., Gutierrez M., Marcove R.C. Chemotherapy, en bloc resection, and prosthetic bone replacement in the treatment of osteogenic sarcoma. Cancer 1976; 37 (1): 1–11. DOI: 10.1002/1097-0142(197601)37:1<1::aid-cncr2820370102>3.0.co;2-3Jaffe N., Frei E. 3rd, Traggis D., Watts H. Weekly high-dose methotrexate-citrovorum factor in osteogenic sarcoma: pre-surgical treatment of primary tumor and of overt pulmonarymetastases. Cancer 1977; 39 (1): 45–50. DOI: 10.1002/1097-0142(197701)39:1<45::aid-cn-cr2820390109>3.0.co;2-tRosen G., Nirenberg A., Caparros B., Juergens H., Kosloff C., Mehta B.M. et al. Osteogenic sarcoma: eight-percent, three-year, disease-free survival with combination chemotherapy (T-7). Natl Cancer Inst Monogr 1981; (56): 213–20.Crews K.R., Liu T., RodriguezGalindo C., Tan M., Meyer W.H., Panetta J.C. et al. High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma. Cancer 2004; 100 (8): 1724–33. DOI: 10.1002/cncr.20152Zelcer S., Kellick M., Wexler L.H., Shi W., Sankaran M., Lo S., Healey J. et al. Methotrexate levels and outcome in osteosarcoma. Pediatr Blood Cancer 2005; 44 (7): 638–42. DOI: 10.1002/pbc.20314Wang B., Yao H., Xie X., Yin J., Zou C., Huang G., Shen J. Relationship of peak serum methotrexate concentration to prognosis and drug tolerance in non-metastatic extremity osteosarcomas. Cancer Chemother Pharmacol 2018; 82 (2): 221–7. DOI: 10.1007/s00280-018-3592-x