Pediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyPediatric Hematology/Oncology and ImmunopathologyВопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии1726-17082414-9314Fund Doctors, Innovations, Science for Children99310.24287/j.993JAHOYIORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleTreatment outcomes in standard-risk medulloblastoma patients: the role of molecular genetic stratificationsРезультаты лечения пациентов с медуллобластомой группы стандартного риска: роль молекулярно-генетической стратификацииhttps://orcid.org/0000-0002-8049-1908FlegontovAndrey N.ФлегонтовАндрей Николаевич
Russian Federation

a postgraduate student, a pediatric oncologist at the Department of Neuro-Oncology

аспирант, врач-детский онколог отделения нейроонкологии

drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1308-8622DruyA. E.ДруйА. Е.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8562-8945ProtsvetkinaA. V.ПроцветкинаА. В.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2015-5790ZaytsevaM. A.ЗайцеваМ. А.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6208-6557GegeliyaN. V.ГегелияН. В.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0006-4283-6975PetrovaV. S.ПетроваВ. С.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9921-5620SenchenkoM. A.СенченкоМ. А.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9496-3136TarakanovaA. V.ТаракановаА. В.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5893-0508SanakoevaA. V.СанакоеваА. В.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0628-1726ArtyomovA. V.АртемовА. В.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1261-2963GornostaevV. V.ГорностаевВ. В.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9846-2793SalnikovaE. A.СальниковаЕ. А.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0005-1920-9343SysoevA. E.СысоевА. Е.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5310-5928MerishavyanA. A.МеришавянА. А.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2189-8126KoldashevaM. M.КолдашеваМ. М.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9722-4590DegtyarevV. A.ДегтяревВ. А.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0899-5957KasichI. N.КасичИ. Н.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0006-3513-8060EmelyanovaD. A.ЕмельяноваД. А.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6296-4305VilesovaI. G.ВилесоваИ. Г.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0006-4000-6142KikhtenkoU. S.КихтенкоУ. С.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2322-5734NovichkovaG. A.НовичковаГ. А.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4451-3233GrachevN. S.ГрачевН. С.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9300-198XKarachunskiyA. I.КарачунскийА. И.
Russian Federation
drew_23@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7750-5216PapushaL. I.ПапушаЛ. И.
Russian Federation
drew_23@mail.ruThe Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииThe N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России131020251312202524347601107202517092025Copyright ©; 2025, «D. Rogachev NMRCPHOI»Copyright ©; 2025, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России2025«D. Rogachev NMRCPHOI»ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава Россииhttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://hemoncim.com/jour/article/view/993

Introduction. Medulloblastoma (MB) is a clinically and biologically heterogeneous tumor of the central nervous system (CNS); however, current risk stratification criteria rely primarily on its clinical and morphological features.

The aim of the study was to assess molecular and genetic characteristics of MB in standard risk group patients and analyze their impact on the clinical course of the disease and long-term treatment outcomes.

Materials and methods. This retrospective study included 137 patients with standard-risk MB according to the criteria in the HIT-MED 2020. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. All the patients underwent molecular subgrouping (WNT, SHH, Group 3, or Group 4). Overall survival (OS), event-free survival (EFS), and relapse characteristics were assessed in relation to molecular subgroup, craniospinal irradiation (CSI) dose, and time to the start of radiotherapy.

Results. Five-year OS and EFS rates for the entire cohort were 84% and 74%, respectively. The most favorable outcomes were observed in the WNT subgroup (OS 93%, EFS 86%); however, recurrences occurred in 14.6% of the patients, exclusively among those who received a CSI dose of 23.4 Gy. In the SHH subgroup, the recurrence rate was 39.1% and was associated with the presence of TP53 mutations. CSI dose escalation of did not improve survival in this subgroup. Patients in Group 3 had the poorest prognosis, with a high rate of early metastatic relapses, particularly among those treated with a CSI dose of 23.4 Gy. Patients in Group 4 had intermediate survival and a moderate recurrence rate (22%). Neither CSI dose nor the time to the start of radiation therapy had a significant impact on survival in the entire cohort.

Conclusion. Molecular subgroups are an important prognostic factor even in patients with favorable clinical and morphological profiles. Our findings support the need to integrate molecular stratification into routine clinical practice and to be careful when considering de-escalation or intensification of treatment strategies in the standard-risk group.

Введение. Медуллобластома (МБ) является клинически и биологически гетерогенной опухолью центральной нервной системы (ЦНС), однако текущие критерии стратификации на группы риска основываются преимущественно на клинико-морфологических характеристиках.

Цель исследования – оценка молекулярно-генетических характеристик опухоли у пациентов с МБ группы стандартного риска и анализ их влияния на клиническое течение заболевания и отдаленные результаты лечения.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 137 пациентов с МБ, соответствующих критериям группы стандартного риска согласно протоколу HIT-MED 2020. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. У всех пациентов была верифицирована молекулярная подгруппа (WNT, SHH, группа 3 или группа 4). Оценивались общая (ОВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость, частота и характер рецидивов в зависимости от молекулярной подгруппы, дозы краниоспинального облучения (КСО) и интервала до начала лучевой терапии.

Результаты. Пятилетняя ОВ в общей когорте составила 84%, БСВ – 74%. Наилучшие результаты лечения были отмечены у пациентов с МБ подгруппы WNT (ОВ 93%, БСВ 86%), однако у 14,6% из них были зафиксированы рецидивы, исключительно у пациентов, получивших КСО в дозе 23,4 Гр. В подгруппе SHH частота рецидивов составила 39,1% и была ассоциирована с наличием мутаций в гене TP53. Эскалация дозы КСО не улучшила выживаемость в этой подгруппе. Пациенты группы 3 имели наиболее неблагоприятный прогноз с высоким числом ранних метастатических рецидивов, преимущественно при получении дозы КСО 23,4 Гр. В группе 4 отмечены промежуточные показатели выживаемости и умеренная частота рецидивов (22%). Доза КСО и интервал до начала лучевой терапии не оказали значимого влияния на выживаемость в общей когорте.

Заключение. Молекулярная подгруппа является значимым прогностическим фактором даже у пациентов с благоприятным клинико-морфологическим профилем. Полученные данные подчеркивают необходимость внедрения молекулярной стратификации в рутинную клиническую практику и осторожности при рассмотрении стратегий деэскалации или интенсификации терапии в группе стандартного риска.

medulloblastomastandard-risk groupmolecular subgroupmolecular stratificationcraniospinal irradiationmedulloblastoma recurrenceмедуллобластомагруппа стандартного рискамолекулярно-генетическая подгруппамолекулярная стратификациякраниоспинальное облучениерецидив медуллобластомыOstrom Q.T., Gittleman H., Fulop J., Lui M., Blanda R., Kromer C. et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the united states in 2008–2012. Neuro Oncol 2015; 17 (Suppl 4): iv1–626. DOI: 10.1093/neuonc/nov189Salari N., Ghasemi H., Fatahian R., Mansouri K., Dokaneheifard S., Hossain Shiri M. et al. The global prevalence of primary central nervous system tumors: a systematic review and meta-analysis. Eur J Med Res2023; 28 (1): 39. DOI: 10.1186/s40001-023-01011-yHovestadt V., Ayrault O., Swartling F.J., Robinson G.W., Pfister S.M., Northcott P.A. Medulloblastomics revisited: biological and clinical insights from thousands of patients. Nat Rev Cancer 2020; 20 (1): 42–56. DOI: 10.1038/s41568-019-0223-8Lazow M.A., Palmer J.D., Fouladi M., Kilburn L.B., Bartels U., Grill J. et al. Medulloblastoma in the modern era: review of contemporary trials, molecular advances, and updates in management. Neurotherapeutics 2022; 19: 1733–51. DOI: 10.1007/s13311-022-01273-0Mynarek M., Obrecht D., Timmermann B., Schwarz R., Kortmann R., Rutkowski S. HIT-MED guidance for patients with newly diagnosed medulloblastoma, ependymoma and pineoblastoma. URL: https://prinsesmaxima.iprova.nl/Portal/#/QC/WGW-66-G (December 2020).Mynarek M., Milde T., Padovani L., Janssens G.O., Kwiecien R., Mosseri V. et al. SIOP PNET5 MB trial: history and concept of a molecularly stratified clinical trial of riskadapted therapies for standard-risk medulloblastoma. Cancers 2021; 13 (23): 6077. DOI: 10.3390/cancers13236077Gajjar A., Robinson G.W., Smith K.S., Lin T., Merchant T.E., Chintagumpala M. et al. Outcomes by clinical and molecular features in children with medulloblastoma treated with risk-adapted therapy: results of an international phase III Trial (SJMB03). J Clin Oncol 2021; 39 (7): 822–35. DOI: 10.1200/JCO.20.01372Michalski J.M., Janss A.J., Vezina L.G., Smith K.S., Billups C.A., Burger P.C. et al. Children's oncology group phase III trial of reduceddose and reduced-volume radiotherapy with chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol 2021; 39 (24): 2685–97.Spiegler B.J., Bouffet E., Greenberg M.L., Rutka J.T., Mabbott D.J. Change in neurocognitive functioning after treatment with cranial radiation in childhood. J Clin Oncol 2004; 22 (4): 706–13. DOI: 10.1200/JCO.2004.05.186Armstrong G.T., Liu Q., Yasui Y., Huang S., Ness K.K., Leisenring W. et al. Long-term outcomes among adult survivors of childhood central nervous system malignancies in the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2009; 101 (13): 946–58. DOI: 10.1093/jnci/djp148Sabel M., Fleischhack G., Tippelt S., Gustafsson G., Perilongo G., Taylor R.E. et al. Relapse patterns and outcome after relapse in standard risk medulloblastoma: a report from the HIT-SIOP-PNET4 study. J Neurooncol 2016; 129 (3): 515–24. DOI: 10.1007/s11060-016-2202-1Taylor M.D., Northcott P.A., Korshunov A., Remke M., Cho Y.-J., Clifford S.C. et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol 2012; 123 (4): 465–72. DOI: 10.1007/s00401-011-0922-zKool M., Korshunov A., Remke M., Jones D.T.W., Schlanstein M., Northcott P.A. et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: an international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol 2012; 123 (4): 473–84. DOI: 10.1007/s00401-012-0958-8Ramaswamy V., Remke M., Bouffet E., Bailey S., Clifford S.C., Doz F. et al. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus. Acta Neuropathol 2016; 13 (6): 821–31. DOI: 10.1007/s00401-016-1569-6Won Cho H., Lee H., Young Ju H., Hee Yoo K., Hoe Koo H., Hoon Lim D. et al. Risk stratification of childhood medulloblastoma using integrated diagnosis: discrepancies with clini-cal risk stratification. J Korean Med Sci 2022; 37 (7): e59. DOI: 10.3346/jkms.2022.37.e59Cavalli F.M.G., Remke M., Rampasek L., Peacock J., Shih D.J.H., Luu B. et al. Intertumoral heterogeneity within medulloblastoma subgroups. Cancer Cell 2017; 31 (6): 737–54.e6. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.005Northcott P.A., Lee C., Zichner T., Stütz A.M., Erkek S., Kawauchi D. et al. The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes. Nature 2017; 547 (7663): 311–7. DOI: 10.1038/nature22973Choi J.Y. Medulloblastoma: Current perspectives and recent advances. Brain Tumor Res Treat 2023; 11 (1): 28–38. DOI: 10.14791/btrt.2022.0046Northcott P.A., Shih D.J.H., Remke M., Cho Y.-J., Kool M., Hawkins C. et al. Rapid, reliable, and reproducible molecular sub-grouping of clinical medulloblastoma samples. Acta Neuropathol 2012; 123 (4): 615–26. DOI: 10.1007/s00401-011-0899-7Chin A.L. Moding E.J., Donaldson S.S., Gibbs I.C., Soltys S.G., Hiniker S.M., Pollom E.L. Survival impact of postoperative radiotherapy timing in pediatric and adolescent medulloblastoma. Neuro Oncol 2018; 20 (8): 1133–41. DOI: 10.1093/neuonc/noy001Clifford S.C., Lusher M.E., Lindsey J.C., Langdon J.A., Gilbertson R.J., Straughton D. et al. Wnt/ Wingless pathway activation and chromosome 6 loss characterize a distinct molecular sub-group of medulloblastomas associated with a favorable prognosis. Cell Cycle 2006; 5: 2666–70.Nobre L., Zapotocky M., Ramaswamy V., Ryall S., Bennett J., Alderete D. et al. Pattern of relapse and treatment response in WNT-activated medulloblastoma. Cell Rep Med 2020; 1 (3): 100038. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100038Sharma T., Schwalbe E.C., Williamson D., Sill M., Hovestadt V., Mynarek M. et al. Second-generation molecular subgrouping of medulloblastoma: an international meta-analysis of Group 3 and Group 4 subtypes. Acta Neuropathol 2019; 138 (2): 309–26. DOI: 10.1007/s00401-019-02020-0Cohen K., Chi S., Hawkins C., Rodriguez F., London W., Castellino R.C. et al. Mbcl-25. Pilot study of a surgery and chemotherapyonly approach in the upfront therapy of children with Wnt-positive standard risk medulloblastoma: updated outcomes. Neuro Oncol 2020; 22: iii393–4. DOI: 10.1093/neuonc/noaa222.501Mani S., Chatterjee A., Dasgupta A., Shirsat N., Epari S., Chinnaswamy G., Gupta T. et al. WNT-pathway medulloblastoma: what constitutes low-risk and how low can one go? Oncotarget 2023; 14: 105–10. DOI: 10.18632/oncotarget.28360Sarkar P., Halder A., Arun I., Chatterjee U., Chatterjee S. Medullomyoblastoma: A report of two cases. Neurology India 2017; 65 (3): 647–50. DOI: 10.4103/neuroindia.NI_181_16Jones D.T.W., Hutter B., Jäger N., Korshunov A., Kool M., Warnatz H.-J. et al. The impact of TP53 status on WNT-medulloblastoma. Cancer Cell 2019; 35 (6): 881–5.e5. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.05.005Zhukova N., Ramaswamy V., Remke M., Pfaff E., Shih D.J.H., Martin D.C. et al. Subgroup specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 2013; 31 (23): 2927–35. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.5052Rutkowski S., Bode U., Deinlein F., Ottensmeier H., Warmuth-Metz M., Soerensen N. et al. Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. New Engl J Med 2005; 352 (10): 978–86. DOI: 10.1056/NEJMoa042176von Bueren A.O., Kortmann R.-D., von Hoff K., Friedrich C., Mynarek M., Müller K. et al. Treatment of children and adolescents with metastatic medulloblastoma and prognostic relevance of clinical and biologic parameters. J Clin Oncol 2016; 34 (34): 4151–60. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.2428Eibl R.H., Schneemann M. Medulloblastoma: from TP53 mutations to molecular classification and liquid biopsy. Biology 2023; 12 (2): 267. DOI: 10.3390/biology12020267Schwalbe E.C., Lindsey J.C., Nakjang S., Crosier S., Smith A.J., Hicks D. et al. Novel molecular subgroups for clinical classification and outcome prediction in childhood medulloblastoma: a cohort study. Lancet Oncol 2017; 18: 958–71. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30243-7Menyhárt O., Giangaspero F., Győrffy B. Molecular markers and potential therapeutic targets in nonWNT/non-SHH (group 3 and group 4) medulloblastomas. J Hematol Oncol 2019; 12 (1): 29. DOI: 10.1186/s13045-019-0712-ySursal T. et al. Molecular stratification of medulloblastoma: clinical outcomes and therapeutic interventions. Anticancer Res 2022; 42 (5): 2225–39. DOI: 10.21873/antican-res.15703Okonechnikov K. et al. Oncogene aberrations drive medulloblastoma progression, not initiation. Nature 2025; 642 (8069): 1062–72. doi: 10.1038/s41586-025-08973-5Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., FigarellaBranger D. et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol 2021; 23 (8): 1231–51. DOI: 10.1093/neuonc/noab106