Новые терапевтические опции для лечения трансфузионно-зависимой формы анемии Даймонда-Блекфена

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Анемия Даймонда-Блекфена - редкое заболевание из группы врожденных синдромов костномозговой недостаточности, характерной чертой которого является угнетение эритропоэза, обусловленное интенсивными процессами апоптоза эритроидных предшественников вследствие дефекта биосинтеза рибосом. Классические опции при терапии анемии Даймонда-Блекфена включают в себя длительное применение глюкокортикостероидов и трансфузии донорских эритроцитов, однако такие подходы в долгосрочной перспективе приводят к развитию отдаленных неблагоприятных событий, что стимулирует поиск альтернативных методов терапии. В данной работе рассмотрены современные представления об этиопатогенезе и терапии этого заболевания.

Полный текст

Анемия Даймонда-Блекфена (АДБ) - наследственный синдром недостаточности костного мозга, характеризующийся аплазией эритро цитарного ростка (часто в сочетании со скелетными аномалиями и низким ростом, которые классически проявляются в течение первого года жизни) в виде макроцитарно-нормохромной анемии и низким содержанием ретикулоцитов [1, 2]. По различным данным, частота встречаемости АДБ составляет 5-7 случаев на 1 млн новорожденных [2-5]. Диагноз устанавливается в среднем в возрасте 2-3 месяцев, при этом в 95% случаев АДБ диагностируется в возрасте до 2 лет, а в 99% - до 5 лет. В 13-16% случаев АДБ диагностируется при рождении [6]. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза лежит апоптоз эритроидных предшественников в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза рибосом. Генетические дефекты рибосомальных генов присутствуют примерно в 60-70% случаев АДБ и являются непосредственной причиной нарушения эритропоэза [2]. Наиболее часто, примерно в 25% случаев АДБ, встречаются поломки гена RPS19, который кодирует малую субъединицу рибосомального белка (RP) (рисунок 1) [7, 8].

Традиционные методы лечения АДБ включают заместительные трансфузии донорских эритроцитов или длительное применение глюкокортикостероидов [9]. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) является единственным куративным методом лечения, но в силу различных факторов она не всегда бывает осуществима [10]. В целях дости­жения трансфузионной независимости у пациентов с АДБ в мировой литературе есть данные о применении трифлуоперазина, сотатерцепта, леналидомида, ритуксимаба, однако на данный момент удовлетворительных результатов получено не было [11-14]. Свою эффективность продемонстрировал L-лейцин, тем не менее у большей части пациентов данная терапия не позволяет добиться трансфузионной независимости [15, 16]. Таким образом, существует значительная потребность в альтернативных методах терапии этого заболевания.

Патогенез

Белок RPS19 занимает особое место в созре­вании 18S рибосомальной РНК (рРНК) и синтезе 40S в клетках человека. Мутации, ассоциированные с RPS19, могут нарушать процессинг пре-рРНК субъ­единиц 18S р-РНК и пре-40S, что, в свою очередь, и вызывает снижение продукции рибосомальных субъединиц 40S [2, 8].

Снижение инициации трансляции гена RPS19 оказывает негативное влияние на нормальную дифференцировку и продукцию первичных гемопоэтических клеток-предшественников из-за усиления апоптоза [8]. Предположительно апоптоз в клетках вызывает механизм «рибосомального стресса». Дефицит одного RP нарушает сборку ядрышковых рибосом, что приводит к накоплению других RP, которые проникают в нуклеоплазму. Свободные RP, такие как RPL5, RPL11, RPL7, RPL23, RPL27, связываются с MDM2 и препятствуют его взаимодействию с p53 (в норме взаимодействие MDM2 с p53 усиливает деградацию последнего), что стабилизирует p53 и приводит к апоптозу, остановке клеточного цикла и в итоге - к гипоплазии [8, 17, 18]. Имеются пред­положения, что дисбаланс между синтезом глобина и продукцией гема при АДБ также является результатом дисфункции рибосом, что косвенно приводит к усилению клеточного стресса железом и гибели эритроидных предшественников (рисунок 1). В исследовании S. Rio и соавт. продемонстрировано, как активация адаптивных внутриклеточных путей помо­гает избавиться от избытка гема в культуре клеток пациентов с АДБ с мутациями генов RPL5 и RPL11, тем самым ограничивая токсичность свободного гена. Однако повышенная экспрессия гемовых экспортеров была недостаточной для предотвращения токсичности у пациентов с гаплонедостаточностью RPL5 или RPL11 при АДБ. Напротив, при менее тяжелом фенотипе (т. е. у пациентов с АДБ, имеющих поломки гена RPS19) повышенная экспрессия этих адаптивных путей, направленных на устранение избытка гема, была достаточной для снижения токсичности железа. Авторы пришли к выводу, что мутации генов, отличных от RPS19, приводят к значительному дисбалансу между синтезом глобина и гема, что ведет к избытку последнего и впоследствии - к аплазии эритроидного ростка [19].

 

Рисунок 1. Графическое распределение наиболее распространенных мутаций при АДБ (адаптировано из L. Da Costa и соавт. [2])

Figure 1. A graphical representation of the distribution of the most common mutations in patients with Diamond-Blackfan anemia (DBA) (adapted from L. Da Costa et al. [2])

 

В патофизиологической парадигме, предложенной Z. Yang и соавт. (2016), выдвинут механизм развития анемии при АДБ и миелодиспластическом синдроме, который обусловлен замедлением синтеза глобинов и вторичной гемовой токсичностью. Исследования продемонстрировали молекулярные маркеры замедления трансляции глобинов в эритроидных предшественниках, это ведет к вторичному накоплению гема и увеличению содержания реактивных форм кислорода, что, в свою очередь, приводит к гибели проэритробластов [20]. Дефицит фактора транскрипции GATA1, возможно, является следствием этого процесса и способствует возникновению дисбаланса между глобином и гемом [19]. Также было показано, что возникающая гаплонедостаточность рибосом задерживает трансляцию глобиновых белков в эритроидных клетках, в то время как синтез гема, небелкового железосодержащего компонента гемоглобина, протекает нормально. Поскольку гем впервые синтезируется на стадии проэритробластов или непосредственно перед ней, в этих клетках свободный гем находится в избытке по сравнению с глобином. Высокие концентрации свободного гема вызывают гибель эритроидных клеток-предшественников (проэритробластов), что приводит к остановке дифференцировки эритроидного ряда [21]. На основе изложенных данных можно выдвинуть гипотезу о том, что у пациентов с АДБ применение фармакологических агентов, направленных на снижение или замедление синтеза гема в проэритробластах может способствовать восстановлению баланса между синтезом гема и глобина. Однако важно отметить, что апоптоз эритроидных предшественников, связанный с избытком гема, не является единственным и ключевым механизмом развития аплазии эритроид- ного ростка кроветворения у пациентов с АДБ. При наиболее часто встречающейся мутации гена RPS19 избыточное накопление гема компенсировалось активацией внутриклет очных путей, ответственных за утилизацию свободного железа [19]. Для более точного понимания молекулярных механизмов апоптоза эритроидных предшественников при различных генотипах АДБ необходимы дальнейшие исследо­вания.

Новые опции в терапии анемии Даймонда-Блекфена

В недавних исследованиях изучалось использование элтромбопага, агониста рецептора тромбопоэтина (ТПО), в качестве потенциального метода лечения АДБ. ТПО представляет собой ключевой цитокин, который инициирует пролиферацию и дифференцировку предшественников мегакариоцитов, взаимодействуя с рецептором ТПО, кодируемым геном c-MPL. Это связывание активирует различные сигнальные каскады, что в конечном итоге приводит к экспрессии генов, способствующих увеличению продукции тромбоцитов. Кроме того, ТПО играет важную роль в поддержании ГСК, обеспечивая регуляцию клеточного цикла. Альтернативно он может стимулировать дифференцировку стволовых клеток и усиливать пролиферацию других клеточных линий в сочетании с воздействием других гемопоэтических цитокинов [21-23].

Элтромбопаг - это пероральный синтетический молекулярный агонист рецепторов ТПО, одобренный для лечения пациентов с апластической анемией, иммунной тромбоцитопенией, тромбоцитопенией, вызванной вирусом гепатита С [24-26].

Рецепторы ТПО экспрессируются и функционируют не только на мегакариоцитах, но и наиболее ранних гемопоэтических клетках. Гемопоэтические эффекты элтромбопага в первую очередь зависят от его взаимодействия с доменом рецептора ТПО (ТПО-R/c-mpl) и активации нижележащих сигнальных каскадов в клетках-мишенях [24]. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецептора ТПО и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного ТПО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов и клеток-предшественников в костном мозге. В лабораторных условиях было показано, что элтромбопаг эффективно снижает свободный пул железа, приводя к умень­шению продукции индуцированных железом активных форм кислорода [20].

Выполнен ряд исследований на клеточных моделях АДБ, которые продемонстрировали эффективность применения агонистов рецепторов ТПО.

Y.R. Kao и соавт. (2018) продемонстрировали, что элтромбопаг стимулирует самообновление стволовых клеток и их многостадийную дифференцировку на мышиных ГСК, а также у пациентов, проходящих лечение по поводу иммунной тромбоцитопении.

Исследования также показали, что на мышиных ГСК, лишенных рецепторов ТПО, элтромбопаг может стимулировать самообновление стволовых клеток, предположительно, за счет снижения внутриклеточных пулов свободного железа [27].

Н. Qanash и соавт. (2021) в условиях in vitro с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток показали, что добавление элтромбопага к дефектным плюрипотентным стволовым клеткам внутриклеточно связывает свободный пул железа, тем самым снижая токсические эффекты избыточного свободного гема в эритроидных предшественниках. Данный механизм был доказан на моделях плюрипотентных стволовых клеток, где элтромбопаг улучшил эритроидную дифференцировку путем хелирования внутриклеточного железа, приводя к снижению концентрации реактивных форм кислорода и повышению выживаемости и созревания проэритробластов. В дополнение к этому исследования, проведенные на экспериментальных животных, имеющих мутацию гена RPS19, продемонстрировали, что выраженные железохелатирующие свойства элтромбопага способны нейтрализовать токсические эффекты, связанные с избытком гема. Это, в свою очередь, способствует улучшению процесса эритропоэза как в мутантных, так и в нормальных гемопоэтических клетках. Сравнительные исследования продемонстрировали, что элтромбопаг более эффективно способствует улучшению дифференцировки предшественников по сравнению с другими хелаторами железа, такими как дефероксамин, который менее эффективно связывает свободный пул железа. В то же время деферазирокс, другой хелатор железа, также показал свою эффективность на клеточных моделях индуцированных плюрипотентных стволовых клеток [21].

В мировой литературе описаны немногочисленные клинические случаи использования элтромбопага у пациентов с АДБ. Первое сообщение о клинической эффективности элтромбопага при АДБ было сделано Т. WinkLer и соавт. в 2016 г. [28]. Авторы представили случай 28-летнего паци­ента с установленным диагнозом АДБ с мутацией гена RPS19. Данный пациент не ответил на терапию глюкокортикостероидами и был трансфузионно-зависимым. Он вошел в клиническое исследование, нацеленное на оценку эффективности и безопасности агониста рецепторов ТПО элтромбопага у больных апластической анемией и у пациентов с недостаточ­ностью костного мозга, сопровождающейся одноли­нейной цитопенией (CLinicaLTriaLs.gov: NCT01328587). Элтромбопаг назначался в начальной дозе 50 мг/день с последующей эскалацией на 25 мг каждые 2 нед до достижения максимальной дозы 300 мг/день. К 16-й неделе терапии отмечался полный ответ, и пациент стал трансфузионно-независимым. Далее элтромбопаг продолжали в той же дозе в течение 3 мес, на исходе последнего месяца гемоглобин составлял 119 г/л, препарат был отменен, после чего гемоглобин пациента неуклонно снижался в течение 8 мес, в связи с чем прием препарата был возобновлен в дозировке 300 мг. Через 7 лет динами­ческого наблюдения у пациента продолжался длительный устойчивый ответ на фоне поддерживающей дозы элтромбопага 25 мг/день. Авторы предположили, что дополнительно к хелаторным способностям элтромбопага одним из потенциальных механизмов ответа на терапию данным препаратом является стимуляция MPL-экспрессирующих ГСК [29].

В. Duncan и соавт. провели одноцентровое пилотное исследование по оценке безопасности и эффективности применения элтромбопага у пациентов с АДБ [30]. В исследовании приняли участие 15 трансфузионно-зависимых пациентов. Элтромбопаг назначался перорально в фиксированной начальной дозе 150 мг/сут для пациентов в возрасте 12 лет и старше, 75 мг/сут - в возрасте 6-11 лет и 2,5 мг/кг/сут - в возрасте 2-5 лет.

По результатам исследования ответ получен у 1 из 15 пациентов, при этом следует отметить, что в 41% случаев наблюдался тромбоцитоз, что потребовало снижения дозы или длительного прекра­щения приема элтромбопага. В остальных аспектах препарат проявил хорошую переносимость, что полностью согласуется с ранее накопленным опытом его применения. Исследователи предположили, что более высокая доза элтромбопага оказала бы более выраженный эффект на эритропоэз, однако тромбоцитоз, связанный с препаратом, являлся препятствием для повышения его дозы, учитывая, что даже в данном исследовании 9 из 15 пациентов потребовалось снижение дозы или полная отмена препарата из-за количества тромбоцитов за пределами нормального диапазона. Другой точкой зрения являлось то, что длительная терапия элтромбопагом в низких дозировках позволила бы добиться больше гематологических ответов, не приводя при этом к выраженной активации тромбоцитарного ростка.

В предыдущих клинических и доклинических исследованиях были получены убедительные доказательства стимуляции эритропоэза при применении элтромбопага. Каков ведущий механизм в реали­зации данного эффекта, пока неясно. Возможно, это связано со способностью элтромбопага к связыванию внутриклеточного железа, тем самым восстанавливая баланс между синтезом гема и глобина и предотвращая апоптоз. Однако в таком случае неясно, почему терапия классическими хелаторами (деферазирокс, дефероксамин), которую получают почти все больные АДБ, не приводит к гематологическому ответу. Связано ли это с особенностями хелатирующих свойств элтромбопага или с чем-то другим - предстоит изучить. С другой стороны, давно известно, что элтромбопаг может непосредственно стимулировать ГСК и прогениторные предшественники [24], вследствие чего, возможно, происходит заполнение эритроидного «отсека» в костном мозге. Данный механизм может реализовываться у пациентов с мутацией гена RPS19, при которой, как показано, наблюдается снижение пролиферации клеток-предшественников, а конечная дифференцировка эритро­цитов остается ненарушенной [31] (рисунок 2). Либо же имеет место сочетание двух вышеупомянутых механизмов, что позволяет добиться гематологического ответа у пациентов с АДБ.

 

Рисунок 2 Гипотетические механизмы воздействия агонистов рецепторов ТПО на гемопоэтические клетки-предшественники (адаптировано из B. Duncan и соавт. [31])

Figure 2. Hypothetical mechanisms underlying the effect of thrombopoietin receptor agonists on hematopoietic progenitor cells (adapt­ed from B. Duncan et al. [31])

 

На сегодняшний день существуют другие перспективные варианты альтернативной терапии, направленные на минимизацию негативных послед­ствий, связанных с дисбалансом между гемом и глобином, а также с другими отрицательными эффектами, такими как токсичность, вызванная избытком активных форм кислорода и нарушением регуляции GATA1. Одним из перспективных лекарственных агентов является битопертин. Он пред­ставляет собой селективный ингибитор основного транспортера глицина (GlyT1) в предшественниках эритроцитов, так как глицин является ранним и важнейшим субстратом в биосинтезе гема, ингибирование его транспорта путем блокирования GlyT1 снижает его доступность для последующего синтеза гема. Это послужило фундаментальной платформой для создания клинического исследования (NCT05828108) по применению битопертина у пациентов с АДБ, также он уже проходит этап клиниче­ских исследований у пациентов с эритропоэтической протопорфирией (NCT05308472) [30].

Использование генно-инженерных ГСК и чело­веческих клеток-предшественников является потен­циальной терапевтической стратегией для лечения наследственных заболеваний крови. Использование в качестве платформы лентивирусных векторов для ex vivo коррекции ГСК было успешно применено для терапии первичных иммунодефицитов [32], гемоглобинопатий [33] и метаболических нарушений [34]. Весьма перспективной мишенью для генной терапии АДБ был предложен транскрипционный фактор GATA1, в настоящее время обсуждается исполь­зование вирусных векторов в целях улучшения экспрессии GATA1, что также дает преимущество для воздействия на большинство генотипов при АДБ [35]. Успешная разработка генной терапии для RPS-дефицитного варианта АДБ открывает возможности для коррекции других генетических нарушений при АДБ, в частности таких как RPL5 и RPL11.

Еще одной возможной терапевтической опцией при трансфузионно-зависимой форме АДБ является сиролимус. Препарат сиролимус(рапамицин) - ингибитор мишени рапамицина млекопитающих (mTOR-I), являясь пролекарством, он связывается с цитозолольным белком FKBP12, образуя комплекс FKBP12/рапамицин, и ингибирует активацию mTOR [36].

Было продемонстрировано, что на животных моделях человеческих рибосомопатий сиролимус стимулирует аутофагию (защитный механизм, который поддерживает гомеостаз путем удаления лишних и дисфункциональных клеточных компонентов), тем самым снижая протеотоксический стресс, вызванный рибосомопатией, и скорость апоптоза [37]. Кроме того, показано, что сиролимус усиливает пролиферацию незрелых эритробластов на мышиных моделях при других формах неэффективного эритропоэза, действуя посредством мета­болического перепрограммирования, снижения окислительного стресса и индукции аутофагии [38, 39].

Кроме того, перспективным направлением лечения АДБ является генная терапия с использованием инструментов редактирования генома CRISPR-Cas9. Он уже показал свой терапевтический эффект при коррекции таких генетических детерминированных заболеваний крови, как серповидно-клеточная анемия и р-талассемия [40, 41]. Инструменты редактирования генома позволяют напрямую редактировать гены с помощью редакторов оснований или специфическую область энхансера BCL11A с помощью CRISPR-Cas9, или доставлять в полном размере терапевтический участок гена с помощью Cas9 и вирусных векторов через гомологичную рекомбинацию в ГСК [42, 43]. Вышеперечисленные стратегии также могут быть рассмотрены для разработки генной терапии АДБ в будущем. Однако обращает на себя внимание тот факт, что поскольку у пациентов с АДБ наблюдается активация р53, при использовании геномного редактирования необходимо учитывать генотоксические риски.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Традиционные методы терапии АДБ, такие как кортикостероиды, трансфузии эритроцитарной массы, хотя и остаются основой лечения, сопряжены с серьезными побочными эффектами, что обусловливает необходимость поиска альтернативных методов терапии. В перспективе интеграция новых подходов в лечении может значительно минимизировать зависи­мость от гемотрансфузий, что заметно улучшит каче­ство и продолжительность жизни пациентов.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

×

Об авторах

Али Саидхасанович Батаев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ali.bataev@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-8166-1158
Россия, Москва

Владислав Валерьевич Клюхин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: nccxbak@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-6734-0331
Россия, Москва

Наталия Сергеевна Сметанина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Nataliya.Smetanina@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-2756-7325

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Khincha P., Savage S. Neonatal manifestations of inherited bone marrow failure syndromes. Semin Fetal Neonatal Med 2016; 21 (1): 57-65.
  2. Da Costa L., Leblanc T., Mohandas N. Diamond-Blackfan anemia. Blood 2020; 136 (11): 1262-73.
  3. Willig T., Niemeyer C., Leblanc T., Tiemann C., Robert A., Budde J., et al. Identification of new prognosis factors from the clinical and epidemiologic analysis of a registry of 229 Diamond-Blackfan anemia patients. Pediatr Res 1999; 46: 553-61.
  4. Ulirsch J., Verboon J., Kazerounian S., Guo M., Yuan D., Ludwig L., et al. The genetic landscape of Diamond-Blackfan anemia. Am J Hum Genet 2018; 103 (6): 930-47.
  5. Чернов В.М., Овсянникова Г.С., Юдина Н.Б., Рогов А.В., Соколова Н.Е., Шамин А.В. и др. Медико-частотные характеристики анемии Даймонда-Блекфена у детей в Российской Федерации. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (3): 22-8. doi: 10.24287/1726-1708-2019-18-3-22-28 [Chernov V.M., Ovsyannikova G.S., Yudina M.B., Rogov A.V., Sokolova N.E., Shamin A.V., et al. Epilemiological characteristics of Diamond-Blackfen anemia in pediatric population of the Russian Federation. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2019; 18 (3): 22-8. (In Russ.)].
  6. Vlachos A., Ball S., Dahl N., Alter B., Sheth S., Ramenghi U., et al. Participants of Sixth Annual Daniella Maria Arturi International Consensus Conference. Diagnosing and treating Diamond-Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br J Haematol 2008; 142 (6): 859-76.
  7. Choesmel V., Bacqueville D., Rouquette J., Noaillac-Depeyre J., Fribourg S., Cretien A., et al. Impaired ribosome biogenesis in Diamond-Blackfan anemia. Blood 2007; 109: 1275-83.
  8. Engidaye G., Melku M., Enawgaw B. Diamond-Blackfan anemia: genetics, pathogenesis, diagnosis and treatment. EJIFCC. 2019; 30 (1): 67-81.
  9. Bartels M., Bierings M. How I manage children with Diamond-Blackfan anaemia. Br J Haematol 2018; 184: 123-33.
  10. Diaz-De-Heredia C., Bresters D., Faulkner L., Yesilipek A., Strahm B., Miano M., et al. Recommendations on hematopoietic stem cell transplantation for patients with Diamond-Blackfan anemia. On behalf of the pediatric diseases and severe aplastic anemia working parties of the EBMT. Bone Marrow Transplant 2021; 56: 2956-63.
  11. Vlachos A. Pilot phase I/II study of amino acid leucine in treatment of patients with transfusion-dependent Diamond-Blackfan anemia. Clinical-Trials.gov Identifier: NCT01362595
  12. Wiestner A. Rituximab to treat moderate aplastic anemia, pure red cell aplasia, or Diamond-Blackfan anemia. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00229619.
  13. Gotlib R. Pilot lenalidomide in adult Diamond-Blackfan anemia patients w/RBC transfusion-dependent anemia. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01034592.
  14. Vlachos A. The use of trifluoperazine in transfusion dependent DBA (DBA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03966053.
  15. Vlachos A., Atsidaftos E., Lababidi M., Muir E., Rogers Z., Alhushki W., et al. L-leucine improves anemia and growth in patients with transfusion-dependent Diamond-Blackfan anemia: Results from a multicenter pilot phase I/II study from the Diamond-Blackfan Anemia Registry. Pediatr Blood Cancer 2020; 67 (12): e28748.
  16. Ovsyannikova G., Poloznikov A., Maschan M., Smetanina N. Response to L-Leucine Therapy in patients with Daimond-Blakfan anemia and serum L-leucine concentrations. Blood 2015; 126 (23): 3619.
  17. Arbiv O., Cuvelier G., Klaassen R., Fernandez C., Robitaille N., Steele M., et al. Molecular analysis and genotype-phenotype correlation of Diamond-Blackfan anemia. Clin Genet 2018; 93 (2): 320-8.
  18. Bhoopalan S., Yen J., Mayuranathan T., Mayberry K., Yao Y., Lillo Osuna M., et al. An RPS19-edited model for Diamond-Blackfan anemia reveals TP53-dependent impairment of hematopoietic stem cell activity. JCI Insight 2023; 8 (1): e161810.
  19. Rio S., Gastou M., Karboul N., Derman R., SuriyunT., Manceau H., et al. Regulation of globin-heme balance in Diamond-Blackfan anemia by HSP70/GATA1. Blood 2019; 133 (12): 1358-70.
  20. Yang Z., Keel S., Shimamura A., Liu L., Gerds A., Li H., et al. Delayed globin synthesis leads to excess heme and the macrocytic anemia of Diamond-Blackfan anemia and del(5q) myelodysplastic syndrome. Sci Transl Med 2016; 8 (338): 338-67.
  21. Qanash H., Li Y., Smith R., Linask K., Young-Baird S., Hakami W., et al. Eltrombopag improves erythroid differentiation in a human induced pluripotent stem cell model of Diamond-Blackfan anemia. Cells 2021; 10: 734.
  22. Yoshihara H., Arai F., Hosokawa K., Hagiwara T., Takubo K., Nakamura Y., et al. Thrombopoietin/MPL signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence and interaction with the osteoblastic niche. Cell Stem Cell 2007; 1 (6): 685-97.
  23. Bussel J., Kulasekararaj A., Cooper N., Verma A., Steidl U., Semple J., et al. Mechanisms and therapeutic prospects of thrombopoietin receptor agonists. Semin Hematol 2019; 56 (4): 262-78.
  24. Townsley D., Scheinberg P., Winkler T., Desmond R., Dumitriu B., Rios O., et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia. N Engl J Med 2017; 376: 1540-50.
  25. Bussel J., Cheng G., Saleh M., Psaila B., Kovaleva L., Meddeb B., et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357: 2237-47.
  26. McHutchison J., Dusheiko G., Shiffman M., Rodriguez-Torres M., Sigal S., Bourliere M., et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med 2007; 357: 2227-36.
  27. Kao Y., Chen J., Narayanagari S., Todorova T., Aivalioti M., Ferreira M., et al. Thrombopoietin receptor-independent stimulation of hematopoietic stem cells by eltrombopag. Sci Transl Med 2018; 10 (458): eaas9563.
  28. Winkler T., Townsley D., Desmond R., Dumitriu B., Grasmeder S., Young N.S., et al. Successful treatment of a Diamond-Blackfan ane¬mia (DBA) patient with eltrombopag. Blood 2016; 128 (22): 2682.
  29. Xing F., Desmond R., Winkler T., Young D., Dumitriu B., Townsley D., et al. Eltrombopag for patients with moderate aplastic anemia or unilineage cytopenias. Blood Adv 2020; 4(8): 1700-10.
  30. Winter M., Funk J., Korner A., Alberati D., Christen F., Schmitt G., et al. Effects of GlyT1 inhibition on eryth ropoiesis and iron homeostasis in rats. Exp Hematol 2016; 44 (10): 964-74.
  31. Duncan B., Lotter J., Superata J., Barranta M., Machado T., Darden I., et al. Treatment of refractory/relapsed Diamond-Blackfan anaemia with eltrombopag. Br J Haematol 2024; 204 (5): 2077-85.
  32. Hacein-Bey-Abina S., Hauer J., Lim A., Picard C., Wang G., Berry C., et al. Efficacy of gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2010; 363: 355-64.
  33. Thompson A.A., Walters M.C., Kwiatkowski J., Rasko J.E.J., Ribeil J.A., Hongeng S., et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent beta-thalassemia. N Engl J Med 2018; 378: 1479-93.
  34. Sessa M., Lorioli L., Fumagalli F., Acquati S., Redaelli D., Baldoli C., et al. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a nonrandomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet 2016; 388: 476-87.
  35. Richard A., Voit X., Cohen B., Armant M., Kamal E., Mei-Mei Huang W., et al. Regulated expression of GATA1 as a gene therapy cure for Diamond-Blackfan anemia. Blood 2022; 140: 986-7.
  36. Del Borrello G., Miano M., Micalizzi C., Lupia M., Ceccherini I., Grossi A., et al. Sirolimus restores erythropoiesis and controls immune dysregulation in a child with cartilage-hair hypoplasia: A case report. Front Immunol 2022; 13: 893000.
  37. Recasens-Alvarez C., Alexandre C., Kirkpatrick J., Nojima H., Huels D., Snijders A., et al. Ribosomopa-thy-associated mutations cause proteotoxic stress that is alleviated by TOR inhibition. Nat Cell Biol 2021; 23: 127-35.
  38. Zhang X., Camprecios G., Rimmele P., Liang R., Yalcin S., Mungamuri S., et al. FOXO3-mTOR metabolic cooperation in the regulation of erythroid cell maturation and homeostasis. Am J Hematol 2014; 89: 954-63.
  39. Acar M., Jupelli M., MacBeth K., Schwickart M. Rapamycin (Sirolimus) and Rap-536 increase red blood cell parameters through distinct mechanisms in wild-type and thalassemic mice. Blood 2020; 136:17
  40. Vale M., Prochazka J., Sedlacek R. Towards a cure for Diamond-Blackfan anemia: views on gene therapy. Cells 2024; 13 (11): 920.
  41. Newby G., Yen J., Woodard K., Mayuranathan T., Lazzarotto C., Li Y., et al. Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice. Nature 2021; 595: 295-302.
  42. Frangoul H., Altshuler D., Cappellini M., Chen Y., Domm J., Eustace B., et al. CRISPR-Cas9 gene editing for sickle cell disease and beta-thalassemia. N Engl J Med 2021; 384: 252-60.
  43. Vakulskas C., Dever D., Rettig G., Turk R., Jacobi A., Collingwood M., et al. A high-fidelity Cas9 mutant delivered as a ribonucleoprotein complex enables efficient gene editing in human hematopoietic stem and progenitor cells. Nat Med 2018; 24: 1216-24.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1 Графическое распределение наиболее распространенных мутаций при АДБ (адаптировано из L. Da Costa и соавт. [2])

Скачать (180KB)
Метаданные
3. Рисунок 2 Гипотетические механизмы воздействия агонистов рецепторов ТПО на гемопоэтические клетки-предшественники (адаптировано из B. Duncan и соавт. [31])

Скачать (568KB)
Метаданные

© Батаев А.С., Клюхин В.В., Сметанина Н.С., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.