Использование метода проточной цитофлуориметрии для верификации диагноза Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома 1-го и 2-го типов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (ХЛП) – жизнеугрожающее иммунодефицитное состояние, характеризующееся гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, лимфопролиферацией и гипогаммаглобулинемией. Наиболее частыми формами являются ХЛП 1-го (ХЛП1) и 2-го (ХЛП2) типов. В основе данных состояний лежат мутации в генах SH2D1A или BIRС4/XIAP, кодирующие белки SAP и XIAP соответственно. Ранняя постановка диагноза дает возможность не только своевременно скорректировать терапию и избежать развития тяжелых состояний, но и начать подготовку к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В данной статье описана разработка надежного и быстрого метода лабораторной диагностики ХЛП1 и ХЛП2, основанного на проточной цитофлуориметрии. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование были включены 89 пациентов с подозрением на ХЛП в возрасте от 2 месяцев до 18 лет, обследованных в период с июля 2016 г. по февраль 2020 г. Снижение внутриклеточной экспрессии SAP было выявлено у 9 пациентов, XIAP – у 10 больных, диагноз был подтвержден выявлением мутации в генах SH2D1A и XIAP соответственно. Также были обнаружены отклонения от нормы в экспрессии соответствующих белков у матерей данных пациентов, являвшихся носительницами дефектного гена. В результате анализа полученных данных были рассчитаны оптимизированные пороговые уровни значений экспрессии белков SAP и XIAP в T-лимфоцитах (50% и 80% соответственно) и NK-лимфоцитах (45% и 75% соответственно). Чувствительность и специфичность данного метода составили 100% для каждого исследуемого белка. Разработанная в данном исследовании методика оценки внутриклеточной экспрессии белков SAP и XIAP с помощью проточной цитофлуориметрии у пациентов с подозрением на ХЛП1 или ХЛП2 позволяет проводить высокоточную диагностику этих заболеваний в короткие сроки.

Об авторах

Д. Е. Першин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: dimprsh@icloud.com
ORCID iD: 0000-0002-6148-7209

Першин Дмитрий Евгеньевич, младший научный сотрудник, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории трансплантационной иммунологии и иммунотерапии гемобластозов 

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1 

Россия

В. А. Ведмедская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0001-7247-4844
Москва Россия

М. С. Фадеева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-6553-2505
Москва Россия

И. С. Владимиров

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0003-1435-665X
Москва Россия

Е. А. Кулаковская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Москва Россия

А. А. Роппельт

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0001-5132-1267
Москва Россия

А. М. Киева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0003-2467-2840
Москва Россия

Е. В. Райкина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-7634-2053
Москва Россия

Ю. А. Родина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0001-9857-4456
Москва Россия

М. А. Масчан

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0003-1735-0093
Москва Россия

А. Ю. Щербина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-3113-4939
Москва Россия

Список литературы

  1. Ochs H.D., Smith C.I.E., Puck J.M. Primary Immunodeficiency diseases. Third Edition. New York: Oxford University Press; 2016.
  2. Sullivan K.E., Stiehm E.R. Stiehm’s Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Second edition. Elsevier, United Kingdom; 2020
  3. Роппельт А.А., Юхачева Д.В., Мякова Н.В., Смирнова Н.В., Скворцова Ю.В., Варламова Т.В. и др. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1-го и 2-го типов. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунологии в педиатрии 2016; 15 (1): 17–26.
  4. Booth C., Gilmour K.C., Veys P., Gennery A.R., Slatter M.A., Chapel H. et al. X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study on the manifestations, management and outcome of the disease. Blood 2011; 117 (1): 53–62. doi: 10.1182/blood-2010-06-284935
  5. Xu T., Zhao Q., Li W., Chen X., Xue X., Chen Z., et al. X-linked lymphoproliferative syndrome in mainland China: review of clinical, genetic, and immunological characteristic. Eur J Pediatr 2020; 179 (2): 327–38. doi: 10.1007/s00431-019-03512-7
  6. Pachlopnik Schmid J., Canioni D., Moshous D., Touzot F., Mahlaoui N., Hauck F., et al. Clinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/XIAP deficiency). Blood 2011; 117 (5): 1522–9. doi: 10.1182/blood-2010-07-298372
  7. Масчан М.А., Новичкова Г.А. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Вопросы современной педиатрии 2009; 8 (3).
  8. Yang X., Miyawaki T., Kanegane H. SAP and XIAP deficiency in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Int 2012; 54 (4): 447–54. doi: 10.1111/j.1442-200X.2012.03683.x
  9. Coffey A.J., Brooksbank R.A., Brandau O., Oohashi T., Howell G.R., Bye J.M., et al. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene. Nat Genet 1998; 20 (2): 129–35. doi: 10.1038/2424
  10. Sayos J., Wu C., Morra M., Wang N., Zhang X., Allen D., et al. The X-linked lymphoproliferative-disease gene product SAP regulates signals induced through the co-receptor SLAM. Nature 1998; 395 (6701): 462–9. doi: 10.1038/2668
  11. Veillette A. Immune regulation by SLAM family receptors and SAP-related adaptors. Nat Rev Immunol 2006; 6 (1): 56–66. 12. Wu N., Veillette A. SLAM family receptors in normal immunity and immune pathologies. Curr Opin Immunol 2016; 38: 45–51. doi: 10.1016/j.coi.2015.11.003
  12. Panchal N., Booth C., Cannons J.L., Schwartzberg P.L. X-Linked Lymphoproliferative Disease Type 1: A Clinical and Molecular Perspective. Front Immunol 2018; 9: 666. doi: 10.3389/fimmu.2018.00666
  13. Rezaei N., Mahmoudi E., Aghamohammadi A., Das R., Nichols K. X-linked lymphoproliferative syndrome: a genetic condition typified by the triad of infection, immunodeficiency and lymphoma. Br J Haematol 2011; 152 (1): 13–30. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08442.x
  14. Furukawa H., Tohma S., Kitazawa H., Komori H., Nose M., Ono M. Role of SLAM-associated protein in the pathogenesis of autoimmune diseases and immunological disorders. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2010; 58 (1): 37–44. doi: 10.1007/s00005-009-0060-7
  15. Zhao M., Kanegane H., Kobayashi C., Nakazawa Y., Ishii E., Kasai M., et al. Early and rapid detection of X-linked lymphoproliferative syndrome with SH2D1A mutations by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2011; 80 (1): 8–13. doi: 10.1002/cyto.b.20552
  16. Rigaud S., Fondanèche M.C., Lambert N., Pasquier B., Mateo V., Soulas P., et al. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature 2006; 444 (7115): 110–4.
  17. Latour S., Aguilar C. XIAP deficiency syndrome in humans. Semin Cell Dev Biol 2015; 39: 115–23. doi: 10.1016/j.semcdb.2015.01.015
  18. Galbán S., Duckett C.S. XIAP as a ubiquitin ligase in cellular signaling. Cell Death Differ 2010; 17 (1): 54–60. doi: 10.1038/cdd.2009.81
  19. Ammann S., Elling R., Gyrd-Hansen M., Dückers G., Bredius R., Burns S.O., et al. A new functional assay for the diagnosis of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency. Clin Exp Immunol 2014; 176 (3): 394–400. doi: 10.1111/cei.12306
  20. Aguilar C., Latour S. X-linked inhibitor of apoptosis protein deficiency: more than an X-linked lymphoproliferative syndrome. J Clin Immunol 2015; 35 (4): 331– 8. doi: 10.1007/s10875-015-0141-9
  21. Filipovich A.H., Zhang K., Snow A.L., Marsh R.A. X-linked lymphoproliferative syndromes: brothers or distant cousins? Blood 2010; 116 (18): 3398–408. doi: 10.1182/blood-2010-03-275909
  22. Marsh R.A., Madden L., Kitchen B.J., Mody R., McClimon B., Jordan M.B., et al. XIAP deficiency: a unique primary immunodeficiency best classified as X-linked familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and not as X-linked lymphoproliferative disease. Blood 2010; 116 (7): 1079–82. doi: 10.1182/blood-2010-01-256099
  23. Parackova Z., Milota T., Vrabcova P., Smetanova J., Svaton M., Freiberger T., et al. Novel XIAP mutation causing enhanced spontaneous apoptosis and disturbed NOD2 signalling in a patient with atypical adult-onset Crohn’s disease. Cell Death Dis 2020; 11 (6): 430. doi: 10.1038/s41419-020-2652-4
  24. Richards S., Aziz N., Duncavage E.J., Kulkarni S., Lindeman N.I., Roy S., et. al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn 2017; 19 (1): 4–23. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002
  25. An Y.F., Luo X.B., Yang X., Wang J., Li L., Zhao X.D. Clinical and molecular characteristics of Chinese patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1. Pediatr Blood Cancer 2014; 61 (11): 2043–7. doi: 10.1002/pbc.25126
  26. Tangye S.G. XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP. J Clin Immunol 2014; 34 (7): 772–9. doi: 10.1007/s10875-014-0083-7
  27. Dziadzio M., Ammann S., Canning C., Boyle F., Hassan A., Cale C., et al. Symptomatic males and female carriers in a large Caucasian kindred with XIAP deficiency. J Clin Immunol 2015; 35 (5): 439– 44. doi: 10.1007/s10875-015-0166-0
  28. Marsh R.A., Villanueva J., Kim M.O., Zhang K., Marmer D., Risma K.A. Patients with X-Linked Lymphoproliferative Disease due to BIRC4 Mutation Have Normal Invariant Natural Killer T-Cell Populations. Clin Immunol 2009; 132 (1): 116–23. doi: 10.1016/j.clim.2009.03.517

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Першин Д.Е., Ведмедская В.А., Фадеева М.С., Владимиров И.С., Кулаковская Е.А., Роппельт А.А., Киева А.М., Райкина Е.В., Родина Ю.А., Масчан М.А., Щербина А.Ю., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.