Молекулярно-генетические и цитофлуориметрические факторы прогноза в развитии рецидива острого миелоидного лейкоза у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Рецидив острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается одной из основных причин снижения долгосрочной выживаемости. Современные методы прогнозирования риска рецидива ОМЛ после алло-ТГСК учитывают данные предтрансплантационного уровня минимальной остаточной болезни (МОБ), определяемые методом проточной цитометрии и с помощью молекулярно-биологических исследований рекуррентных генетических аномалий, которые в настоящее время широко распространены в клинической практике. В недавних исследованиях экспрессии генов, характерных для лейкемических стволовых клеток (ЛСК), была показана их прогностическая значимость для детей с ОМЛ в отношении ответа на проводимую терапию, риска развития рецидива. Изучение персистенции ЛСК в целях прогнозирования риска рецидива после алло-ТГСК у детей с ОМЛ в дополнение к стандартным способам детекции МОБ может иметь большое значение.

   Целью работы была оценка влияния статуса МОБ, как классическими методами, так и с учетом генов, характерных для ЛСК, на результаты алло-ТГСК у детей с ОМЛ.

   Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России. Для оценки МОБ стандартными методами диагностики проанализированы данные 95 детей с ОМЛ в 1–2-й ремиссии (1-я когорта). Отрицательный статус МОБ имели 67 (70,6 %) пациентов, у 28 (29,4 %) детей был выявлен позитивный статус МОБ по данным молекулярно-генетических исследований и / или по результатам иммунофенотипирования. Для предтрансплантационной оценки экспрессии генов, характерных для ЛСК, была выполнена полимеразная цепная реакция в режиме реального времени биообразцов костного мозга 50 пациентов (2-я когорта). Исследовались гены DNMT3B, GPR56, CD34, SOCS2, SPINK2, FAM30A и ABL с последующим подсчетом значения pLSC6 по формуле: DNMT3b × 0,189 + GPR56 × 0,054 + СD34 × 0,0171 + SOCS2 × 0,141 + SPINK2 × 0,109 + FAM30A × 0,0516. На момент алло-ТГСК 37 (74 %) детей с ОМЛ имели 1-ю или 2-ю ремиссию заболевания, 13 (26 %) находились вне 1–2-й ремиссии. При медиане наблюдения 5 лет в группе пациентов с положительным статусом МОБ, определенным стандартными способами (1-я когорта), общая выживаемость (ОВ) составила 67,9 % vs 73,1 % для пациентов с отрицательным статусом МОБ (p = 0,83). Кумулятивная частота рецидива составила 50 % и 22 % соответственно; p = 0,012. При оценке уровня экспрессии генов, характерных для ЛСК (2-я когорта), 18/37 (49 %) пациентов имели уровень pLSC6 выше медианы. По результатам линейной регрессии было показано, что предтрансплантационный уровень экспрессии генов, характерных для ЛСК, не был ассоциирован с количеством бластов/МОБ (отношение шансов 1,002; 95 % доверительный интервал 0,979–1,025). Однолетняя ОВ у детей в 1–2-й ремиссии ОМЛ в зависимости от экпрессии генов pLSC6 значимо не различалась и составила 84,2 % при значении ниже медианы и 72,2 % при значении выше медианы (p = 0,4), бессобытийная выживаемость в соответствующих группах – 68,4 % и 61,1 % (p = 0,34). Кумулятивная частота раннего рецидива после алло-ТГСК в группе пациентов с ОМЛ с высоким значением pLSC6 значимо выше, чем у детей с низким значением pLSC6 перед алло-ТГСК (22 % и 0 % соответственно; p = 0,03). МОБ не оказывает статистически значимого влияния на ОВ. Однако МОБ-позитивность перед алло-ТГСК повышает кумулятивную частоту рецидива. Уровень экспрессии генов, характерных для ЛСК, определенный перед алло-ТГСК, показал прогностическую значимость в отношении развития раннего рецидива ОМЛ после алло-ТГСК.