Результаты применения венетоклакса, даратумумаба и плериксафора в составе кондиционирования при химиорефрактерных формах острых лейкозов у детей

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Основные исходы аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при химиорефрактерных формах острых лейкозов остаются неудовлетворительными в первую очередь за счет высоких рисков рецидива. Добавление в режимы кондиционирования комбинаций таргетных препаратов является потенциальным подходом к повышению антилейкемической активности ТГСК. Мы оценивали безопасность и потенциальную эффективность добавления комбинации венетоклакса, даратумумаба и плериксафора в схемы кондиционирования у детей с химиорефрактерными формами острых лейкозов, получивших аллогенную ТГСК на платформе TCRab/CD19-деплеции, на основании данных пилотного исследования, а также изучения ретроспективной когорты пациентов, прошедших аналогичную терапию по индивидуальным показаниям. Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Все 43 оцениваемых пациента (33 с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), 8 с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (Т-ОЛЛ) и 2 с острым лейкозом неопределенной линейности) на момент проведения аллогенной ТГСК имели статус активного заболевания. В основе миелоаблативного режима кондиционирования применялись тотальное облучение тела или треосульфан, или мелфалан. В качестве источника трансплантата для 38 пациентов использован гаплоидентичный донор, для 5 – полностью совместимый родственный или неродственный донор. Приживление трансплантата зафиксировано в 93% случаев, избыточной токсичности отмечено не было. МОБ (минимальная остаточная болезнь)-негативная ремиссия зафиксирована у 37 (86%) пациентов. Кумулятивный риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) II–IV стадии составил 10%, хронической РТПХ – 5%. В течение 2 лет трансплантат-ассоциированная смертность составила 7%, риск развития рецидива – 52%, бессобытийная и общая выживаемость – 41% и 51% соответственно. Уровень общей выживаемости для подгруппы пациентов с ОМЛ составил 58%, для Т-ОЛЛ – 25%. Наши данные показывают, что добавление таргетных агентов в состав кондиционирования безопасно, однако не приводит к улучшению результатов ТГСК в изучаемой когорте пациентов.

Об авторах

М. А. Климентова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: klimentowa1702@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1216-817X

Москва

Россия

Л. Н. Шелихова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: lnik1976@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0520-5630

Москва

Россия

М. А. Илюшина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: mariya.ilyushina@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0001-7652-7704

Москва

Россия

С. Л. Благов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: sblagov89@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8754-1376

Москва

Россия

М. Е. Перминова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: margaritaperm92@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7387-9197

Москва

Россия

А. М. Попов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: uralcytometry@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0889-6986

Москва

Россия

С. А. Кашпор

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: svetlana.kashpor@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0002-5220-7412

Москва

Россия

М. С. Фадеева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Москва

Россия

Ю. В. Ольшанская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Yuliya.olshanskaya@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0002-2352-7716

Москва

Россия

С. Ю. Глушкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: rizoiu.svetlana@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6607-1384

Москва

Россия

Д. Е. Першин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: dimprsh@icloud.com
ORCID iD: 0000-0002-6148-7209

Москва

Россия

Д. Н. Балашов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: bala8@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2689-0569

Москва

Россия

А. А. Масчан

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: amaschan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698

Москва

Россия

М. А. Масчан

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: mmaschan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1735-0093

Масчан Михаил Александрович доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора – директор Института молекулярной и экспериментальной медицины.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Россия

Список литературы

  1. Locatelli F., Merli P., Pagliara D., Li Pira G., Falco M., Pende D., et al. Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after ab T-cell and B-cell depletion. Blood 2017; 130 (5): 677-85. doi: 10.1182/blood-2017-04-779769
  2. Weisdorf D.J., Millard H.R., Horowitz M.M., Hyare P.S., Champlin R., Ho V., et al. Allogeneic transplantation for advanced acute myeloid leukemia: The value of complete remission. Cancer 2017; 123 (11): 2025–34. doi: 10.1002/cncr.30536
  3. Duval M., Klein J.P., He W., Cahn J.Y., Cairo M., Camitta B.M., et al. Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Acute Leukemia in Relapse or Primary Induction Failure. J Clin Oncol 2010; 28 (23): 3730–8. doi: 10.1200/JCO.2010.28.8852
  4. Pavlů J., Labopin M., Zoellner A.K., Sakellari I., Stelljes M., Finke J., et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for primary refractory acute lymphoblastic leukemia: A report from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Cancer 2017; 123 (11): 1965–70. doi: 10.1002/cncr.30604
  5. Shelikhova L., Ilushina M., Shekhovtsova Z., Shasheleva D., Khismatullina R., Kurnikova E., et al. ab T Cell-Depleted Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation without Antithymocyte Globulin in Children with Chemorefractory Acute Myelogenous Leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25 (5): e179–82. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.01.023
  6. Angeles-Floriano T., RiveraTorruco G., García-Maldonado P., Juárez E., Gonzalez Y., Parra-Ortega I., et al. Cell surface expression of GRP78 and CXCR4 is associated with childhood high-risk acute lymphoblastic leukemia at diagnostics. Sci Rep 2022; 12 (1): 2322. doi: 10.1038/s41598-022-05857-w
  7. Aref S., Salama O., Al-Tonbary Y., Mansour A. Assessment of bcl-2 expression as modulator of fas mediated apoptosis in acute leukemia. Hematology 2004; 9 (2): 113–21. doi: 10.1080/1024533042000205496
  8. Ahn J.Y., Seo K., Weinberg O.K., Arber D.A. The prognostic value of CXCR4 in acute myeloid leukemia. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013; 21 (1): 79–84.
  9. Bensi L., Longo R., Vecchi A., Messora C., Garagnani L., Bernardi S., et al. Bcl-2 oncoprotein expression in acute myeloid leukemia. Haematologica 1995; 80 (2): 98–102.
  10. Keyhani A., Huh Y.O., Jendiroba D., Pagliaro L., Cortez J., Pierce S., et al. Increased CD38 expression is associated with favorable prognosis in adult acute leukemia. Leuk Res 2000; 24 (2): 153–9. doi: 10.1016/s0145-2126(99)00147-2
  11. Tembhare P.R., Sriram H., Khanka T., Chatterjee G., Panda D., Ghogale S., et al. Flow cytometric evaluation of CD38 expression levels in the newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia and the effect of chemotherapy on its expression in measurable residual disease, refractory disease and relapsed disease: an implication for anti-CD38 immunotherapy. J Immunother Cancer 2020; 8 (1): e000630. doi: 10.1136/jitc-2020-000630
  12. Bride K.L., Vincent T.L., Im S.Y., Aplenc R., Barrett D.M., Carroll W.L., et al. Preclinical efficacy of daratumumab in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2018; 131 (9): 995–9. doi: 10.1182/blood-2017-07-794214
  13. Michelis F.V., Hedley D.W., Malhotra S., Chow S., Loach D., Gupta V., et al. Mobilization of Leukemic Cells Using Plerixafor as Part of a Myeloablative Preparative Regimen for Patients with Acute Myelogenous Leukemia Undergoing Allografting: Assessment of Safety and Tolerability. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25 (6): 1158–63. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.01.014
  14. Bonda A., Punatar S., Gokarn A., Mohite A., Shanmugam K., Nayak L., et al. Daratumumab at the frontiers of post-transplant refractory T-acute lymphoblastic leukemia-a worthwhile strategy? Bone Marrow Transplant 2018; 53 (11): 1487–9. doi: 10.1038/s41409-018-0222-5
  15. Maganti H., Visram A., Shorr R., Fulcher J., Sabloff M., Allan D.S. Plerixafor in combination with chemotherapy and/or hematopoietic cell transplantation to treat acute leukemia: A systematic review and metanalysis of preclinical and clinical studies. Leuk Res 2020; 97: 106442. doi: 10.1016/j.leukres.2020.106442
  16. Mori T., Kikuchi T., Yamazaki R., Koda Y., Saburi M., Sakurai M., et al. Phase 1 study of plerixafor in combination with total body irradiation-based myeloablative conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol 2021; 113 (6): 877–83. doi: 10.1007/s12185-021-03109-7
  17. Bewersdorf J.P., Derkach A., Gowda L., Menghrajani K., DeWolf S., Ruiz J.D., et al. Venetoclax-based combinations in AML and high-risk MDS prior to and following allogeneic hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma 2021; 62 (14): 3394–401. doi: 10.1080/10428194.2021.1966788
  18. Garcia J.S., Kim H.T., Murdock H.M., Cutler C.S., Brock J., Gooptu M., et al. Adding venetoclax to fludarabine/ busulfan RIC transplant for highrisk MDS and AML is feasible, safe, and active. Blood Adv 2021; 5 (24): 5536–45. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005566
  19. Pullarkat V.A., Lacayo N.J., Jabbour E., Rubnitz J.E., Bajel A., Laetsch T.W., et al. Venetoclax and Navitoclax in Combination with Chemotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma. Cancer Discov 2021; 11 (6): 1440–53. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465
  20. Balashov D., Laberko A., Shcherbina A., Trakhtman P., Abramov D., Gutovskaya E., et al. A Conditioning Regimen with Plerixafor Is Safe and Improves the Outcome of TCRab+ and CD19+ Cell-Depleted Stem Cell Transplantation in Patients with Wiskott–Aldrich Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2018; 24 (7): 1432–40. DOI: 10.1016/j. bbmt.2018.03.006
  21. Estey E.H. Acute myeloid leukemia: 2019 update on risk-stratification and management. Am J Hematol 2018; 93 (10): 1267–91. doi: 10.1002/ajh.25214
  22. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P., Klingemann H.G., Beatty P., Hows J., Thomas E.D. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995; 15 (6): 825–8.
  23. Shulman H.M., Cardona D.M., Greenson J.K., Hingorani S., Horn T., Huber E., et al. NIH Consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graftversus-host disease: II. The 2014 Pathology Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (4): 589–603. DOI: 10.1016/j. bbmt.2014.12.031
  24. Blagov S., Zvyagin I.V., Shelikhova L., Khismatullina R., Balashov D., Komech E., et al. T-cell tracking, safety, and effect of low-dose donor memory T-cell infusions after ab T cell-depleted hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2021; 56 (4): 900–8. doi: 10.1038/s41409-020-01128-2
  25. Maschan M., Blagov S., Shelikhova L., Shekhovtsova Z., Balashov D., Starichkova J., et al. Low-dose donor memory T-cell infusion after TCR alpha/beta depleted unrelated and haploidentical transplantation: results of a pilot trial. Bone Marrow Transplant 2018; 53 (3): 264–73. doi: 10.1038/s41409-017-0035-y
  26. Molina B., Gonzalez Vicent M., Herrero B., Deltoro N., Ruiz J., Perez Martinez A., et al. Kinetics and Risk Factors of Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation in Children with Leukemia: A LongTerm Follow-Up Single-Center Study. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25 (1): 100–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.08.012
  27. Zhu C.Y., Chen G.F., Zhou W., Hou C., Wang X.K., Wang F.Y., et al. Outcome and Prognostic Factors of High-Risk Acute Myeloid Leukemia After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Ann Transplant 2019; 24: 328–40. doi: 10.12659/AOT.915381
  28. Han D.-M., Zheng X.-L., Ding L., Yan H.-M., Wang Z.D., Xue M., et al. Risk factors in patients undergoing haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for highrisk childhood acute leukemia. Int J Hematol 2017; 106 (6): 820–31. doi: 10.1007/s12185-017-2317-y
  29. Karol S.E., Alexander T.B., Budhraja A., Pounds S.B., Canavera K., Wang L., et al. Venetoclax in combination with cytarabine with or without idarubicin in children with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a phase 1, dose-escalation study. Lancet Oncol 2020; 21 (4): 551–60. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30060-7
  30. Shahswar R., Beutel G., Klement P., Rehberg A., Gabdoulline R., Koenecke C., et al. FLA-IDA salvage chemotherapy combined with a seven-day course of venetoclax (FLAVIDA) in patients with relapsed/ refractory acute leukaemia. Br J Haematol 2020; 188 (3): e11–5. doi: 10.1111/bjh.16268
  31. Gibson A., Trabal A., McCall D., Khazal S., Toepfer L., Bell D.H., et al. Venetoclax for Children and Adolescents with Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma. Cancers (Basel) 2021; 14 (1) 150. doi: 10.3390/cancers14010150
  32. DiNardo C.D., Lachowiez C.A., Takahashi K., Loghavi S., Xiao L., Kadia T., et al. Venetoclax Combined With FLAG-IDA Induction and Consolidation in Newly Diagnosed and Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2021; 39 (25): 2768–78. DOI: 10.1200/ JCO.20.03736
  33. Contejean A., Palmic P., Kosmider O., Belhadj M., Willems L., Lengliné E., et al. Successful nelarabine and venetoclax treatment of a relapsed/ refractory mediastinal myeloid sarcoma with clonal TCR rearrangement. Anticancer Drugs 2021; 32 (10): 1118–22. doi: 10.1097/CAD.0000000000001105
  34. Zhang X., Li J., Jin J., Yu W. Relapsed/refractory early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia was salvaged by venetoclax plus HAG regimen. Ann Hematol 2020; 99 (2): 395–7. doi: 10.1007/s00277-019-03902-9
  35. Yang X., Wan M., Yu F., Wang Z. Efficacy and safety of plerixafor for hematopoietic stem cell mobilization for autologous transplantation in patients with non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis. Exp Ther Med 2019; 18 (2): 1141–8. doi: 10.3892/etm.2019.7691
  36. Lonial S., Weiss B.M., Usmani S.Z., Singhal S., Chari A., Bahlis N.J., et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016; 387 (10027): 1551–60. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4
  37. Vogiatzi F., Winterberg D., Lenk L., Buchmann S., Cario G., Schrappe M., et al. Daratumumab eradicates minimal residual disease in a preclinical model of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2019; 134 (8): 713–6. doi: 10.1182/blood.2019000904
  38. Farber M., Chen Y., Arnold L., Möllmann M., Boog-Whiteside E., Lin Y.A., et al. Targeting CD38 in acute myeloid leukemia interferes with leukemia trafficking and induces phagocytosis. Sci Rep 2021; 11 (1): 22062. doi: 10.1038/s41598-021-01300-8
  39. Koehler M., Behm F., Hancock M., Pui C.H. Expression of activation antigens CD38 and CD71 is not clinically important in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1993; 7 (1): 41–5.
  40. Mannelli F., Cutini I., Gianfaldoni G., Bencini S., Scappini B., Pancani F., et al. CXCR4 expression accounts for clinical phenotype and outcome in acute myeloid leukemia. Cytometry B Clin Cytom 2014; 86 (5): 340–9. doi: 10.1002/cyto.b.21156
  41. Konopleva M., Benton C.B., Thall P.F., Zeng Z., Shpall E., Ciurea S., et al. Leukemia cell mobilization with G-CSF plus plerixafor during busulfan-fludarabine conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2015; 50 (7): 939–46. doi: 10.1038/bmt.2015.58
  42. Hafezi S., Rahmani M. Targeting BCL-2 in Cancer: Advances, Challenges, and Perspectives. Cancers (Basel) 2021; 13 (6): 1292. doi: 10.3390/cancers13061292
  43. Lang P., Feuchtinger T., Teltschik H.M., Schwinger W., Schlegel P., Pfeiffer M., et al. Improved immune recovery after transplantation of TCRab/CD19-depleted allografts from haploidentical donors in pediatric patients. Bone Marrow Transplant 2015; 50 Suppl 2: S6–10. doi: 10.1038/bmt.2015.87
  44. Handgretinger R., Lang P., André M.C. Exploitation of natural killer cells for the treatment of acute leukemia. Blood 2016; 127 (26): 3341–9. doi: 10.1182/blood-2015-12-629055
  45. Chaleff S., Otto M., Barfield R.C., Leimig T., Iyengar R., Martin J., et al. A large-scale method for the selective depletion of alphabeta T lymphocytes from PBSC for allogeneic transplantation. Cytotherapy 2007; 9 (8): 746–54. doi: 10.1080/14653240701644000
  46. Kato M., Kurata M., Kanda J., Kato K., Tomizawa D., Kudo K., et al. Impact of graft-versus-host disease on relapse and survival after allogeneic stem cell transplantation for pediatric leukemia. Bone Marrow Transplant 2019; 54 (1): 68–75. doi: 10.1038/s41409-018-0221-6
  47. Baron F., Labopin M., Niederwieser D., Vigouroux S., Cornelissen J.J., Malm C., et al. Impact of graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia: a report from the Acute Leukemia Working Party of the European group for blood and marrow transplantation. Leukemia 2012; 26 (12): 2462–8. doi: 10.1038/leu.2012.135
  48. Valcárcel D., Martino R., Caballero D., Martin J., Ferra C., Nieto J.B., et al. Sustained remissions of high-risk acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic transplantation: chronic graft-versus-host disease is the strongest factor improving survival. J Clin Oncol 2008; 26 (4): 577–84. doi: 10.1200/JCO.2007.11.1641
  49. Sweeney C., Vyas P. The Graft-Versus-Leukemia Effect in AML. Front Oncol 2019; 9: 1217. doi: 10.3389/fonc.2019.01217 doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-3-28-35

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Климентова М.А., Шелихова Л.Н., Илюшина М.А., Благов С.Л., Перминова М.Е., Попов А.М., Кашпор С.А., Фадеева М.С., Ольшанская Ю.В., Глушкова С.Ю., Першин Д.Е., Балашов Д.Н., Масчан А.А., Масчан М.А., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.