Результаты исследования эффективности и безопасности применения вемурафениба в сочетании с комбинированной терапией цитарабином/2-хлор-2’-дезоксиаденозином у пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса с наличием мутации V600E в гене BRAF

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

   В работе представлен новый протокол терапии пациентов с BRAF-позитивным гистиоцитозом из клеток Лангерганса (ГКЛ). В целях достижения ремиссии использовалась комбинация вемурафениба (таргетный препарат) и цитарабина (Ara-С) с кладрибином (2-CdA). В исследование вошли 27 пациентов, у 18 из них была установлена мультисистемная форма ГКЛ с поражением органов риска (RO+), у 9 – мультисистемная форма без вовлечения органов риска (RO–). Терапия начиналась с 28-дневного приема вемурафениба, после чего он отменялся. На 29-е сутки начинался блок полихимиотерапии Аra-C + 2-СdA № 1. Прием вемурафениба возобновлялся на +1-е сутки после блока Ara-C + 2-CdA. Интервал между блоками – 28 дней. В таком же режиме проводились последующие 2 блока химиотерапии Аra-C + 2-СdA – № 2 и № 3. Затем прием вемурафениба прекращался, после чего следовали 3 курса 2-CdA в монорежиме. У всех пациентов наблюдался быстрый ответ на проводимую терапию: на 28-е сутки значение по шкале активности заболевания снизилось с 15 до 2 баллов в группе RO+ и с 4 до 0 баллов в группе RO–. Двухлетняя безрецидивная выживаемость в группе RO+ составила 82 % (95 % доверительный интервал 66–100), в группе RO– она достигла 89 % (95 %, доверительный интервал 71–100). Общая выживаемость в обеих группах составила 100 %. Данное исследование демонстрирует, что комбинация вемурафениба и промежуточных доз 2-CdA и Ara-C безопасна и эффективна у детей с мультисистемной формой RO+ и рефрактерных ГКЛ. Данное проспективное многоцентровое нерандомизированное исследование было одобрено независимым этическим комитетом (протокол №3e/1-18) и утверждено решением
ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Исследование зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov, номер NCT03585686. Первый пациент был включен в исследование 22. 06. 2018, дата окончания сбора данных – 30. 04. 2023.

Об авторах

Э. И. Людовских

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: evcola@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0717-2019

Эвелина Игоревна Людовских, врач-детский онколог

отделение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 2

117997; л. Саморы Машела, 1; Москва

Россия

Д. А. Евсеев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: dmitry.evseev@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0001-8610-0624

Дмитрий Алексеевич Евсеев

Москва

Россия

Д. С. Осипова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: d_ossipova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9968-9332

Дарья Сергеевна Осипова

Москва

Россия

Е. В. Райкина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Elena.Raykina@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0002-7634-2053

Елена Владиславовна Райкина

Москва

Россия

И. И. Калинина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Irina.Kalinina@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0002-0813-5626

Ирина Игоревна Калинина

Москва

Россия

Д. Д. Байдильдина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Dina.Baydildina@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0001-7130-8596

Дина Дамировна Байдильдина

Москва

Россия

А. М. Попов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: alexandr.popov@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0002-0889-6986

Александр Михайлович Попов

Москва

Россия

Е. А. Бурцев

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»

Email: i@eburtsev.ru
ORCID iD: 0000-0002-3623-6547

Евгений Алексеевич Бурцев

Москва

Россия

Г. О. Бронин

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»

Email: mdgkb@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-0694-3996

Глеб Олегович Бронин

Москва

Россия

О. С. Финк

Российская детская клиническая больница – филиал ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Email: clinika@rdkb.ru
ORCID iD: 0000-0003-1336-9379

Олеся Сергеевна Финк

Москва

Россия

Б. Б. Пурбуева

Российская детская клиническая больница – филиал ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Email: clinika@rdkb.ru
ORCID iD: 0000-0003-3698-4462

Базарма Баяровна Пурбуева

Москва

Россия

Е. А. Пристанскова

Российская детская клиническая больница – филиал ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Email: clinika@rdkb.ru
ORCID iD: 0000-0002-4569-657X

Екатерина Андреевна Пристанскова

Москва

Россия

А. А. Масчан

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Aleksey.Maschan@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698

Алексей Александрович Масчан

Москва

Россия

М. А. Масчан

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Michael.Maschan@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0003-1735-0093

Михаил Александрович Масчан

Москва

Россия

Список литературы

  1. Badalian-Very G., Vergilio J.-A., Degar B.A., MacConaill L.E., Brandner B., Calicchio M.L., et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2010; 116 (11): 1919–23. doi: 10.1182/blood-2010-04-279083
  2. Bigenwald C., Le Berichel J., Wilk C.M., Chakraborty R., Chen S.T., Tabachnikova A., et al. BRAFV600E-induced senescence drives Langerhans cell histiocytosis pathophysiology. Nat Med 2021; 27 (5) 851. doi: 10.1038/s41591-021-01304-x
  3. Xiao Y., van Halteren A.G.S., Lei X., Borst J., Steenwijk E., de Wit T., et al. Bone marrow-derived myeloid progenitors as driver mutation carriers in high- And low-risk Langerhans cell histiocytosis. Blood 2020; 136 (19): 2188–199. doi: 10.1182/blood.2020005209
  4. Héritier S., Emile J.F., Barkaoui M.A., Thomas C., Fraitag S., Boudjemaa S., et al. BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol 2016;34(25):3023–30. doi: 10.1200/JCO.2015.65.9508
  5. Donadieu J., Bernard F., van Noesel M., Barkaoui M., Bardet O., Mura R., et al. Cladribine and cytarabine in refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis: Results of an international phase 2 study. Blood 2015; 126 (12): 1415–23. doi: 10.1182/blood-2015-03-635151
  6. Solopova G., Baidildina D., Suntsova E., et al. Front-line therapy of high-risk Langerhans cell histiocytosis with 2 chlordeoxyadenosine and cytosine arabinoside: an update of a single center experience. Pediatr Blood Cancer 2010; 55 (5).
  7. Evseev D., Kalinina I., Raykina E., Osipova D., Abashidze Z., Ignatova A., et al. Vemurafenib provides a rapid and robust clinical response in pediatric Langerhans cell histiocytosis with the BRAF V600E mutation but does not eliminate low-level minimal residual disease per ddPCR using cell-free circulating DNA. Int J Hematol 2021; 114 (6): 725–34. doi: 10.1007/s12185-021-03205-8
  8. Evseev D., Osipova D., Kalinina I., Raykina E., Ignatova A., Lyudovskikh E., et al. Vemurafenib combined with cladribine and cytarabine results in durable remission of pediatric BRAF V600E–positive LCH. Blood Adv 2023; 7 (18): 5246–57. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009067
  9. Donadieu J., Piguet C., Bernard F., Barkaoui M., Ouache M., Bertrand Y., et al. A new clinical score for disease activity in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2004; 43 (7): 770–6. doi: 10.1002/pbc.20160
  10. Schemper M., Smith T.L. A note on quantifying follow-up in studies of failure time. Control Clin Trials 1996; 17 (4): 343–6. doi: 10.1016/0197-2456(96)00075-x
  11. Gadner H., Grois N., Pötschger U., Minkov M., Aricò M., Braier J., et al. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood 2008; 111 (5): 2556–62. doi: 10.1182/blood-2007-08-106211
  12. Rosso D.A., Amaral D., Latella A., Chantada G., Braier J.L. Reduced doses of cladribine and cytarabine regimen was effective and well tolerated in patients with refractory-risk multisystem Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 2016; 172 (2): 287–90. doi: 10.1111/bjh.13475
  13. Salek M., Oak N., Hines M.R., Maciaszek J.L., Tatevossian R., Sharma A., et al. Development of BRAFV600E-positive acute myeloid leukemia in a patient on long-term dabrafenib for multisystem LCH. Blood Adv 2022; 6 (8): 2681–4. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006229
  14. Milne P., Bomken S., Nicholson J., et al. Lineage-Switch of Cells Harboring BRAFV600E Alleles in Patientswith high risk Lch Treated with Inhibitors. Pediatr Blood Cancer 2022; 69 (S1): 516.
  15. Ottaviano M., Giunta E.F., Tortora M., Curvietto M., Attademo L., Bosso D., et al. BRAF Gene and Melanoma: Back to the Future. Int J Mol Sci 2021;22 (7): 3474. doi: 10.3390/ijms22073474
  16. Eder S.K., Schwentner R., Soussia P.B., Abagnale G., Attarbaschi A., Minkov M., et al. Vemurafenib acts as a molecular on-off switch governing systemic inflammation in Langerhans cell histiocytosis. Blood Adv 2022; 6 (3): 970–5. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005442
  17. Donadieu J., Larabi I.A., Tardieu M., Visser J., Hutter C., Sieni E., et al. Vemurafenib for refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis in children: An international observational study. J Clin Oncol 2019; 37 (31): 2857–65. doi: 10.1200/JCO.19.00456
  18. Veys P.A., Nanduri V., Baker K.S., He W., Bandini G., Biondi A., et al. Haematopoietic stem cell transplantation for refractory Langerhans cell histiocytosis: Outcome by intensity of conditioning. Br J Haematol 2015; 169 (5): 711–8. doi: 10.1111/bjh.13347

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Людовских Э.И., Евсеев Д.А., Осипова Д.С., Райкина Е.В., Калинина И.И., Байдильдина Д.Д., Попов А.М., Бурцев Е.А., Бронин Г.О., Финк О.С., Пурбуева Б.Б., Пристанскова Е.А., Масчан А.А., Масчан М.А., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.