Цитометрическое и цитоморфологическое определение достижения ремиссии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Достижение клинико-гематологической ремиссии по окончании индукционной терапии при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у детей традиционно считается ключевым показателем оценки эффективности проводимого лечения. Цель исследования – определение ремиссии с помощью многоцветной проточной цитометрии и цитоморфологического исследования костного мозга (КМ) после окончания индукционной терапии у детей с В-линейным ОЛЛ. Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В работу были включены пациенты исследований «ОЛЛ-МБ 2008» и «ОЛЛ-МБ 2015», которым одновременно проводились цитоморфологическое исследование КМ и цитометрическое определение минимальной остаточной болезни (МОБ) на момент окончания индукционной терапии. Критериями достижения ремиссии были приняты < 5% бластов в КМ и МОБ < 1% для цитологического и цитометрического исследований соответственно. В исследуемую группу включены 1498 детей в возрасте от 1 года до 18 лет (медиана возраста 4 года 11 месяцев) с ОЛЛ из В-линейных предшественников. Итоговая сопоставимость методов проточной цитометрии и цитоморфологического исследования КМ составила 96,1% (1440 из 1498 пациентов). У 36 (2,4%) детей при уровне МОБ ≥ 1% был определен М1-статус КМ, а у 22 (1,5%) пациентов с М2/М3-картиной КМ величина МОБ была < 1%. Результаты терапии оценивали у 522 пациентов исследования «ОЛЛ-МБ 2008». Дети с М2/М3-статусом КМ, как и с МОБ ≥ 1%, демонстрировали значительно худшие результаты терапии по сравнению с достигшими ремиссии пациентами. Наличие хотя бы 1 из 2 указанных параметров позволило выделить группу из 23 (4,4%) детей, которые имели крайне низкие показатели выживаемости: бессобытийная выживаемость 34,9% (стандартная ошибка 11,0), кумулятивная частота рецидивов 56,4% (стандартная ошибка 12,0). Проточная цитометрия и цитологическое исследование КМ на 36-й день терапии должны быть использованы вместе для определения статуса достижения ремиссии. Соответственно, высокое количество опухолевых клеток, определенное любым из данных методов, является основанием для констатации неудачи индукции. Цитометрическое определение МОБ на момент окончания индукции должно быть интегрировано в любой современный протокол терапии как обязательный этап итоговой стратификации пациентов на группы риска. Учитывая важность результатов определения МОБ, оно должно проводиться только в централизованном формате в рамках референсной лабораторной группы.

Об авторах

А. М. Попов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: uralcytometry@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0889-6986

Попов Александр Михайлович, канд. мед. наук,  заведующий лабораторией иммунофенотипирования гемобластозов

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1 

Россия

Г. А. Цаур

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»;
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»;
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Екатеринбург

Россия

Ю. В. Румянцева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0001-9670-3728

Москва

Россия

О. И. Быданов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0003-3232-2322

Москва

Россия

Т. Ю. Вержбицкая

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»;
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

ORCID iD: 0000-0001-9329-1828

Екатеринбург

Россия

Л. В. Мовчан

ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии»

Минск

Белоруссия

Е. В. Михайлова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-3450-0498

Москва

Россия

О. И. Илларионова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Москва

Россия

М. В. Белевцев

ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии»

Минск

Белоруссия

С. Н. Лагойко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-3793-104X

Москва

Россия

Л. И. Жарикова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-1105-8676

Москва

Россия

Ж. В. Пермикин

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»;
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Екатеринбург

Россия

Н. В. Мякова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-4779-1896

Москва

Россия

Д. В. Литвинов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-7461-0050

Moscow

Россия

О. П. Хлебникова

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»

Екатеринбург

Россия

О. В. Стренева

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»;
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

Екатеринбург

Россия

О. Р. Аракаев

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»

Екатеринбург

Россия

Е. А. Столярова

ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии»

Минск

Белоруссия

Л. А. Хачатрян

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0001-7265-0414

Москва

Россия

Н. И. Пономарева

Российская детская клиническая больница – филиал ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Москва

Россия

О. В. Алейникова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0003-0143-1921

Москва

Россия

Л. Г. Фечина

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»;
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

ORCID iD: 0000-0002-1885-3912

Екатеринбург

Россия

Г. А. Новичкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-2322-5734

Москва

Россия

А. И. Карачунский

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-9300-198X

Москва

Россия

Список литературы

  1. Schrappe M., Hunger S.P., Pui C.H., Saha V., Gaynon P.S., Baruchel A., et al. Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2012; 366 (15): 1371–81.
  2. Oudot C., Auclerc M.F., Levy V., Porcher R., Piguet C., Perel Y., et al. Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol 2008; 26 (9): 1496–503.
  3. Silverman L.B., Gelber R.D., Young M.L., Dalton V.K., Barr R.D., Sallan S.E. Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer 1999; 85 (6): 1395–404.
  4. Suzuki N., Yumura-Yagi K., Yoshida M., Hara J., Nishimura S., Kudoh T., et al. Outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with induction failure treated by the Japan Association of Childhood Leukemia study (JACLS) ALL F-protocol. Pediatr Blood Cancer 2010; 54 (1): 71–8.
  5. Buchmann S., Schrappe M., Baruchel A., Biondi A., Borowitz M.J., Campbell M., et al. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: An international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood 2022; 139 (12): 1785–93.
  6. Van Dongen J.J., van der Velden V.H., Bruggemann M., Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 2015; 125 (26): 3996–4009.
  7. Gupta S., Devidas M., Loh M.L., Raetz E.A., Chen S., Wang C., et al. Flow-cytometric vs. -morphologic assessment of remission in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group (COG). Leukemia 2018; 32 (6): 1370–9.
  8. O'Connor D., Moorman A.V., Wade R., Hancock J., Tan R.M., Bartram J., et al. Use of Minimal Residual Disease Assessment to Redefine Induction Failure in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2017; 35 (6): 660–7.
  9. Gaipa G., Basso G., Biondi A., Campana D. Detection of minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Cytometry B Clin Cytom 2013; 84 (6): 359–69.
  10. Berry D.A., Zhou S., Higley H., Mukundan L., Fu S., Reaman G.H., et al. Association of Minimal Residual Disease With Clinical Outcome in Pediatric and Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: A Meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3 (7): e170580.
  11. Румянцев А.Г., Карачунский А.И. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2009; 88 (4): 19–27.
  12. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A., Miakova N., Timakow A., Mahortih T., et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008; 22 (6): 1144–53.
  13. Karachunskiy A., Roumiantseva J., Lagoiko S., Buhrer C., Tallen G., Aleinikova O., et al. Efficacy and toxicity of dexamethasone vs methylprednisolone-long-term results in more than 1000 patients from the Russian randomized multicentric trial ALL-MB 2002. Leukemia 2015; 29 (9): 1955–8.
  14. Karachunskiy A., Tallen G., Roumiantseva J., Lagoiko S., Chervova A., von Stackelberg A., et al. Reduced vs. standard dose native E. coli-asparaginase therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: longterm results of the randomized trial Moscow–Berlin 2002. J Cancer Res Clin Oncol 2019; 145 (4): 1001–12.
  15. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A simple procedure to identify children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia who can be successfully treated with low or moderate intensity: Sequential versus single-point minimal residual disease measurement. Pediatr Blood Cancer 2023; 70 (6): e30295.
  16. Попов A.М., Белевцев М.В., Боякова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Е.В., Фадеева М.И. и др. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы российско-белорусской кооперативной группы. Онкогематология 2016; 11 (4): 64–73.
  17. Попов А.М., Михайлова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Пермикин Ж.В., Шман Т.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейном остром лимфобластном лейкозе методом проточной цитометрии. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (3): 199–209. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-3-199-209
  18. Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология 2018; 13 (1): 73–82.
  19. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Дёмина И.А., Михайлова Е.В., Семченкова А.А. и др. Диагностическое иммунофенотипирование острых лейкозов. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (1): 165–77. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-1-165-177
  20. Moorman A.V. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Blood Rev 2012; 26 (3): 123–35.
  21. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A single flow cytometric MRD measurement in children with B-lineage acute lymphocytic leukemia and hyperleukocytosis redefines the requirements of high-risk treatment: Results of the study ALL-MB 2008. Leuk Res 2022; 123: 106982.
  22. Цаур Г.А., Ольшанская Ю.В., Обухова Т.Н., Судариков А.Б., Лазарева О.В., Гиндина Т.Л. Цитогенетическая и молекулярно-генетическая диагностика онкогематологических заболеваний: позиция Организации молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии. Гематология и трансфузиология 2023; 68 (1): 129–43.
  23. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. One-point flow cytometric MRD measurement to identify children with excellent outcome after intermediate-risk BCP-ALL: results of the ALL-MB 2008 study. J Cancer Res Clin Oncol 2023; 149 (8): 4629–37.
  24. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A simple algorithm with one flow cytometric MRD measurement identifies more than 40% of children with ALL who can be cured with low-intensity therapy. The ALL-MB 2008 trial results. Leukemia 2022; 36 (5): 1382–5.
  25. Popov A., Henze G., Roumiantseva Y., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. Low-intensity therapy cures over 40% of children with rapid Flow-MRD responding ALL: the ALL-MB 2008 trial results. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (2): 95–104.
  26. Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2022; 9 (3): 12–31.
  27. Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: опыт группы «Москва–Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021; 20 (1): 14–26. doi: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-14-26
  28. Miller D.R., Coccia P.F., Bleyer W.A., Lukens J.N., Siegel S.E., Sather H.N., et al. Early response to induction therapy as a predictor of disease-free survival and late recurrence of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1989; 7 (12): 1807–15.
  29. Borowitz M.J., Wood B.L., Devidas M., Loh M.L., Raetz E.A., Salzer W.L., et al. Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232. Blood 2015; 126 (8): 964–71.
  30. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association 1958; 53 (282): 457–81.
  31. Gray R.J. A Class of K-Sample Tests for Comparing the Cumulative Incidence of a Competing Risk. The Annals of Statistics 1988; 16 (3): 1141–54.
  32. Chen X., Wood B.L. How do we measure MRD in ALL and how should measurements affect decisions. Re: Treatment and prognosis? Best Pract Res Clin Haematol 2017; 30 (3): 237–48.
  33. DiGiuseppe J.A., Wood B.L. Applications of Flow Cytometric Immunophenotyping in the Diagnosis and Posttreatment Monitoring of B and T Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma. Cytometry B Clin Cytom 2019; 96 (4): 256–65.
  34. Михайлова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Румянцева Ю.В., Илларионова О.И., Семченкова А.А., Фечина Л.Г. и др. Влияние режима приема дексаметазона на выявление нормальных B-клеточных предшественников в костном мозге у детей с острым лимфобластным лейкозом на момент окончания индукционной терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (1): 53–7. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-1-53-57
  35. Попов A.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Шориков Е.В., Цвиренко С.В., Савельев Л.И. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика 2011; (3): 25–9.
  36. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А., Солодовников А.Г., Аракаев О.Р., Стренева О.В. и др. Применение проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни у детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию по протоколам со сниженной интенсивностью. Онкогематология 2015; 10 (4): 44–55. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-44-55
  37. Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L., Boyett J.M., Behm F.G., Raimondi S.C., et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96 (8): 2691–6.
  38. Borowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P., Bowman W.P., Carroll A.J., Carroll W.L., et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 2008; 111 (12): 5477–85.
  39. Queudeville M., Schlegel P., Heinz A.T., Lenz T., Doring M., Holzer U., et al. Blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 2021; 106 (4): 473–83.
  40. Viardot A., Locatelli F., Stieglmaier J., Zaman F., Jabbour E. Concepts in immuno-oncology: tackling B cell malignancies with CD19-directed bispecific T cell engager therapies. Ann Hematol 2020; 99 (10): 2215–29.
  41. Литвинов Д.В., Тесаков И.П., Шелихова Л.Н., Хачатрян Л.А., Зеркаленкова Е.А., Ольшанская Ю.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз с транслокацией t(17;19): надежда появилась! Описание случая мультимодальной иммунотерапии у ребенка 3 лет с рефрактерным течением заболевания. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (3): 100–14. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-3-100-114
  42. Pui C.H., Campana D. New definition of remission in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000; 14 (5): 783–5.
  43. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Verzhbitskaya T., Boyakova E., et al. Flow cytometric MRD at the end of consolidation in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia has significant prognostic value but limited clinical implications: Results of study ALL-MB 2008. Leuk Res 2022; 125: 106998.
  44. Попов А.М., Лагойко С.Н., Румянцева Ю.В., Луговская С.А., Фечина Л.Г., Румянцев С.А. и др. Проблемы иммунофенотипирования в России: опыт работы референсного центра кооперированной клинической группы «Москва–Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015; 14 (1): 58–61.
  45. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Зуева Е.Е., Ананьева О.В., Бабенко Е.В., Байдун Л.В. и др. Результаты внешнего контроля качества диагностики острого лимфобластного лейкоза методом проточной цитометрии. Онкогематология 2016; 11 (3): 68–75. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-3-68-75

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Попов А.М., Цаур Г.А., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Михайлова Е.В., Илларионова О.И., Белевцев М.В., Лагойко С.Н., Жарикова Л.И., Пермикин Ж.В., Мякова Н.В., Литвинов Д.В., Хлебникова О.П., Стренева О.В., Аракаев О.Р., Столярова Е.А., Хачатрян Л.А., Пономарева Н.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Новичкова Г.А., Карачунский А.И., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.