Инотузумаб озогамицин в качестве “bridge”-терапии у детей с резистентным и рецидивирующим течением острого В-лимфобластного лейкоза перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

У детей, больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), рецидивы по-прежнему являются основной причиной неудачи лечения и возникают в 10–15% случаев. Общая выживаемость после рецидива достигает плато на уровне 50–60%, тогда как бессобытийная выживаемость после второго и третьего рецидивов составляет примерно 25% и 15% соответственно. Внедрение в терапию новых иммунотерапевтических агентов, таких как биспецифический активатор Т-клеток блинатумомаб, моноклональное антитело анти-CD22⁺ инотузумаб озогамицин (ИнО) и химерный антигенный Т-клеточный рецептор к CD19⁺, позволяет существенно повысить эффективность противорецидивного лечения, достичь ремиссии в более короткие сроки и тем самым приблизить этап аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Однако на сегодняшний день остается вопрос о токсичности проводимой терапии и влиянии на исход алло-ТГСК. В наше исследование включены 55 пациентов с резистентным течением В-клеточного ОЛЛ в возрасте от 3 до 17 лет (медиана 10 лет). Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Все пациенты в зависимости от терапии были разделены на 2 группы: в группу «ИнО+» вошли 24 (43,6%) пациента, получавших ИнО, в группу «ИнО–» – 31 (56,4%) пациент, не получавший данный препарат. В большинстве случаев была выполнена аллоТГСК от гаплоидентичного донора – 53 (96,4%), совместимая родственная алло-ТГСК проведена 1 (1,8%) больному, совместимая неродственная алло-ТГСК – также 1 (1,8%) пациенту. Режимы кондиционирования перед алло-ТГСК были следующими: миелоаблативное кондиционирование – 20 (36,4%) больных, миелоаблативное кондиционирование со сниженной токсичностью – 5 (9,1%), режим кондиционирования со сниженной интенсивностью – 30 (54,5%). Профилактику острой реакции «трансплантат против хозяина» на основе посттрансплантационного циклофосфамида провели 49 (87,7%) реципиентам, серопрофилактику получили 6 (12,3%) больных. Базовая комбинированная иммуносупрессивная терапия в составе ингибитора кальциневрина и ингибитора m-TOR применялась в 35 (63,6%) случаях, ингибитор m-TOR в монорежиме – у 20 (36,4%) пациентов. В группе «ИнО+» перед алло-ТГСК клинико-гематологической ремиссии (КГР) с неполным восстановлением достиг 21 (87,5%) пациент: позитивный статус минимальной остаточной болезни (МОБ) отмечен в 5 (23,8%) случаях, отрицательный статус МОБ – у 16 (76,2%) реципиентов. В группе «ИнО–» ремиссия с неполным восстановлением перед алло-ТГСК зафиксирована у 15 (48,4%) пациентов: позитивный статус МОБ диагностирован в 3 (9,7%) случаях, негативный – у 12 (38,7%) больных (р = 0,003). В дальнейшем все пациенты вне зависимости от ответа на терапию получили алло-ТГСК. Приживления трансплантата после алло-ТГСК в группе «ИнО+» достигли 20 (83,3%) детей, медиана Д+22, в группе «ИнО–» – 25 (80,6%) реципиентов, медиана Д+19. Рецидив после алло-ТГСК в группе «ИнО+» зафиксирован у 11 (55%) пациентов, медиана Д+164, в группе «ИнО–» – у 15 (60%) больных, медиана Д+203 (р = n. s.). При более детальном анализе в подгруппе «ИнО+» с КГР с неполным восстановлением и отрицательным статусом МОБ 5 (31,25%) из 16 пациентов развили рецидив В-клеточного ОЛЛ после алло-ТГСК, медиана наступления Д+105 (Д+58 – Д+169). В группе «ИнО–» КГР с неполным восстановлением и отрицательным статусом МОБ у 6 (50%) из 12 больных подтвержден рецидив после алло-ТГСК с медианой Д+296 (Д+108 – Д+929). Ввиду малочисленности групп с помощью корреляционно-регрессионного анализа установлена слабая связь между фактором использования ИнО перед алло-ТГСК и наступлением рецидива заболевания после трансплантации (коэффициент сопряженности Пирсона 0,178). Потеря HLA-гаплотипа при рецидиве обнаружена у 1 (4,2%) пациента из группы «ИнО+» и у 2 (6,5%) – из группы «ИнО–» (р = n. s.). Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с алло-ТГСК, в группе «ИнО+» диагностирована у 6 (25%) реципиентов, в группе «ИнО–» – у 3 (9,7%). Развитие клинической картины синдрома синусоидальной обструкции в группе «ИнО+» зафиксировано в 8 (32%) случаях, в группе «ИнО–» – в 3 (9,7%). По-нашему мнению, ИнО эффективен для лечения рецидива В-клеточного ОЛЛ у детей перед алло-ТГСК, наиболее оправдан у детей с большой опухолевой массой, высокой экспрессией CD22⁺ и предлеченностью. Подготовка с использованием режима кондиционирования со сниженной интенсивностью после терапии моноклональным антителом анти-CD22⁺ существенно повышает общую выживаемость благодаря снижению ранней трансплантационной летальности и дает возможности для дальнейшей иммуноадоптивной терапии. Современные стратегии алло-ТГСК и подходы к профилактике острой реакции «трансплантат против хозяина» позволяют контролировать развитие тяжелых осложнений в ранний период. Как показало наше исследование, при развитии рецидива после алло-ТГСК с потерей HLA-гаплотипа у пациентов, получавших ИнО, возможно проведение иммуноадоптивной терапии с введением донорских лимфоцитов.