Иммуноадоптивный эффект индуцированной инфузией донорских лимфоцитов острой реакции «трансплантат против хозяина» у детей с острыми лейкозами

Инфузия донорских лимфоцитов (ИДЛ) с профилактической целью способствует усилению иммуноадоптивного противоопухолевого эффекта, за счет чего наблюдается снижение рисков возникновения рецидива после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у пациентов с острыми лейкозами. Одним из основных лимитирующих факторов при использовании ИДЛ является риск развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). По данным исследований, частота возникновения данного осложнения после применения ИДЛ находится диапазоне от 15 до 45% для острой РТПХ (оРТПХ) и от 10 до 50% для хронической формы (хрРТПХ). Развитие РТПХ после ИДЛ также приводит к усилению противоопухолевого эффекта и позволяет снизить риски возникновения рецидива. В то же время повышенный риск рецидива ассоциирован с потерей HLA-гетерозиготности после гаплоидентичной ТГСК, роль РТПХ в становлении этого состояния не изучена. В данном одноцентровом ретроспективном исследовании был выполнен сравнительный анализ рисков возникновения костномозговых и экстрамедуллярных рецидивов у пациентов детского возраста с острым лимфобластным и острым миелоидным лейкозами, которым проводилась ИДЛ с профилактической целью после аллогенной ТГСК, выполнена оценка тяжести течения ИДЛ-индуцированной оРТПХ, частоты развития и тяжести хрРТПХ, а также исследован вопрос связи оРТПХ с потерей HLA-гетерозиготности. Было сформировано 2 группы пациентов: в основную группу вошли пациенты, получившие профилактические ИДЛ (n = 41), в группу сравнения – пациенты, не получившие их (n = 46). Получено согласие пациентов/ законных представителей на включение в исследование. Протокол (№249 от 31.05.2021) зарегистрирован в этическом комитете ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Все пациенты были разделены на 4 подгруппы в зависимости от применения ИДЛ и развития оРТПХ: +ИДЛ – с ИДЛ без оРТПХ (n = 34); +ИДЛр – с ИДЛ-индуцированной оРТПХ (n = 7); –ИДЛ – без ИДЛ и оРТПХ (n = 34); –ИДЛр – без ИДЛ и с оРТПХ в анамнезе (n = 12). Всего зафиксировано 7 (17%) случаев ИДЛ-индуцированной оРТПХ. Не было обнаружено статистически значимых различий при поражении желудочно-кишечного тракта (р = 1) и печени (р = 0,75) в 2 группах, в группе без ИДЛ оказалось больше пациентов с III–IV степенью поражения кожных покровов (р = 0,06). Не было зафиксировано ни одного летального исхода, связанного с течением ИДЛ-индуцированной РТПХ. Медиана числа использованных линий терапии оРТПХ (2 (1–4) и 1 (1–2); р = 0,2) и времени терапии данного осложнения (63 (23–1455) дня и 70 (44–111) дней; р = 0,72) были схожими в 2 группах. Частота развития хрРТПХ в группе с ИДЛ (n = 7; 17%) и в группе сравнения (n = 12; 26%) значимо не различались (р = 0,45). При развитии оРТПХ было обнаружено статистически значимое снижение кумулятивной частоты костномозговых рецидивов у пациентов как после применения ИДЛ, так и без ее использования (–ИДЛ 63% (95% доверительный интервал (ДИ) 43–77), +ИДЛ 41% (95% ДИ 24–57), –ИДЛр 21% (95% ДИ 5–46), +ИДЛр 14% (95% ДИ 1–50%) (р = 0,003)). Не зафиксировано значимых различий в кумулятивной частоте экстрамедуллярных рецидивов в исследуемых группах, значения которой уложились в диапазон 16–29% (р = 0,8). Общая выживаемость у пациентов из подгрупп с оРТПХ (–ИДЛр и +ИДЛр) составила 86% (95% ДИ 33–98) и 84% (95% ДИ 50–96) соответственно и статистически значимо отличалась от подгрупп без оРТПХ (+ИДЛ и –ИДЛ): 54% (95% ДИ 35–70%) и 38% (95% ДИ 20–56) соответственно (р = 0,012). Среди 55 пациентов с установленным рецидивом в посттрансплантационном периоде оценка потери HLA-гетерозиготности была проведена в 22 (40%) случаях. Из них потеря HLAгаплотипа зафиксирована у 7 (32%) пациентов: 3 (42,9%) были из подгруппы +ИДЛ, 2 (28,6%) – из подгруппы –ИДЛ и 2 (28,6%) – из подгруппы –ИДЛр. Из 15 человек без потери HLA предшествующая оРТПХ была у 1 (6,7%) пациента без проведения ИДЛ в анамнезе (p = 0,57). Таким образом, ИДЛ с профилактической целью у детей с острым лимфобластным и острым миелоидным лейкозами показывает свою эффективность в предотвращении возникновения костномозговых рецидивов после аллогенной ТГСК. Развитие оРТПХ обладает потенцирующим эффектом, приводя к усилению иммуноадоптивной активности донорских лимфоцитов. Тяжесть и характер ИДЛ-индуцированной оРТПХ в детской возрастной группе значимо не отличаются от классической формы данного осложнения, развивающегося в ранние сроки после трансплантации.