Прогностическое значение внутренних тандемных дупликаций в гене FLT3 в различных цитогенетических и молекулярно-генетических подгруппах острого миелоидного лейкоза у детей

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Внутренние тандемные дупликации в гене FLT3 (FLT3-ITD) часто встречаются при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у взрослых (25–35%), реже у детей (15–17%) и при отсутствии терапии специфическими ингибиторами являются предикторами неблагоприятного прогноза. Однако это неблагоприятное влияние было продемонстрировано в основном при ОМЛ с нормальным кариотипом при отсутствии мутаций в гене NPM1 или при сочетании мутаций в гене NPM1 и FLT3-ITD с высокой аллельной нагрузкой (> 0,5). Наше исследование показывает высокую генетическую гетерогенность пациентов с FLT3-ITD и ее неблагоприятное прогностическое влияние во всех подгруппах ОМЛ. Наличие FLT3-ITD ухудшает исход заболевания в группе пациентов с нормальным кариотипом (2-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) – 32%, общая выживаемость (ОВ) – 55%) независимо от соотношения мутированного и интактного аллелей и наличия мутаций в гене NPM1. В группе с маркерами благоприятного прогноза наличие FLT3-ITD по сравнению с таковыми без FLT3-ITD ассоциировано со сниженными показателями 2-летней БСВ – 45% (95% доверительный интервал 26–78) и ОВ – 43% (95% доверительный интервал 22–83), а также с резистентностью к FLT3-ингибиторам при проведении противорецидивной терапии. В группах с маркерами промежуточного и неблагоприятного риска наличие FLT3-ITD ассоциировано с высокой резистентностью к индукционной терапии (57,9% и 55% соответственно). Однако добавление ингибиторов FLT3-киназы к «терапии спасения» и высокий процент проведения в этих группах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в первой линии в комбинации с FLT3-ингибиторами в качестве поддерживающей терапии значительно улучшили показатели 2-летней ОВ (68% против 62%). Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Об авторах

А. Б. Итов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: albertitov03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0098-919X

Итов Альберт Баширович - врач клинической лабораторной диагностики лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики.

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Россия

Ю. В. Ольшанская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Yuliya.Olshanskaya@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2352-7716

Юлия Вячеславовна Ольшанская

Москва

Россия

И. И. Калинина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Irina.Kalinina@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0813-5626

Ирина Игоревна Калинина

Москва

Россия

Е. А. Зеркаленкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: elena.zerkalenkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-9634-5828

Елена Александровна Зеркаленкова

Москва

Россия

М. В. Гаськова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: marina.gaskova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3277-9018

Марина Владимировна Гаськова

Москва

Россия

А. Н. Казакова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: anna.kazakova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1085-4646

Анна Николаевна Казакова

Москва

Россия

О. И. Солдаткина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: olga.soldatkina@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7755-0228

Ольга Ивановна Солдаткина

Москва

Россия

Д. А. Венёв

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: dmitriy.venev@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0183-1530

Дмитрий Александрович Венёв

Москва

Россия

В. А. Банколе

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: vanessa.bankole@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-9533-6583

Ванесса Адетунджиновна Банколе

Москва

Россия

Г. А. Цаур

ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»; ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: tsaur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9881-6221

Григорий Анатольевич Цаур

Екатеринбург

Россия

М. Э. Дубровина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Maria.Dubrovina@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-8228-4876

Мария Эдуардовна Дубровина

Москва

Россия

Е. В. Михайлова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: ekaterina.mikhailova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3450-0498

Екатерина Валерьевна Михайлова

Москва

Россия

А. С. Азатян

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

ORCID iD: 0009-0000-1239-4068

Москва

Россия

К. А. Воронин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: kirill.voronin@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7578-9657

Кирилл Александрович Воронин

Москва

Россия

С. А. Плясунова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Svetlana.Plyasunova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-4503-0735

Светлана Александровна Плясунова

Москва

Россия

А. М. Попов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: alexandr.popov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0889-6986

Александр Михайлович Попов

Москва

Россия

М. А. Масчан

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Michael.Maschan@dgoi.ru

Михаил Александрович Масчан

Москва

Россия

А. В. Попа

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: aleksandr.popa@dgoi.ru

Александр Валентинович Попа

Москва

Россия

Г. А. Новичкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Galina.Novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734

Галина Анатольевна Новичкова

Москва

Россия

А. А. Масчан

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: Aleksey.Maschan@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698

Алексей Александрович Масчан

Москва

Россия

Список литературы

  1. Ley T.J., Miller C., Ding L.,Raphael B.J., Mungall A.J., Robertson A., et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2013; 368 (22): 2059–74. doi: 10.1056/NEJMoa1301689. Erratum in: N Engl J Med 2013; 369 (1): 98.
  2. Hou H.A., Tien H.F. Genomic landscape in acute myeloid leukemia and its implications in risk classification and targeted therapies. J Biomed Sci 2020; 27 (1): 81. doi: 10.1186/s12929-020-00674-7
  3. Stirewalt D.L., Kopecky K.J., Meshinchi S., Appelbaum F.R., Slovak M.L., Willman C.L., et al. FLT3, RAS, and TP53 mutations in elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2001; 97 (11): 3589– 95. doi: 10.1182/blood.v97.11.3589. Erratum in: Blood 2001; 98 (4): 924.
  4. Czogała M., Czogała W., Pawińska-Wąsikowska K., Książek T., Bukowska-Strakova K., Sikorska-Fic B., et al. Characteristics and Outcome of FLT3-ITD-Positive Pediatric Acute Myeloid Leukemia-Experience of Polish Pediatric Leukemia and Lymphoma Study Group from 2005 to 2022. Cancers (Basel) 2023; 15 (18): 4557. doi: 10.3390/cancers15184557
  5. Sharma N., Liesveld J.L. NPM1 Mutations in AML-The Landscape in 2023. Cancers (Basel) 2023; 15 (4): 1177. doi: 10.3390/cancers15041177
  6. Jan M., Snyder T.M., Corces-Zimmerman M.R., Vyas P., Weissman I.L., Quake S.R., Majeti R. Clonal evolution of preleukemic hematopoietic stem cells precedes human acute myeloid leukemia. Sci Transl Med 2012; 4 (149): 149ra118. doi: 10.1126/scitranslmed.3004315
  7. Meshinchi S., Appelbaum F.R. Structural and functional alterations of FLT3 in acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2009; 15 (13): 4263–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-081123
  8. Zwaan C.M., Meshinchi S., Radich J.P., Veerman A.J., Huismans D.R., Munske L., et al. FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 2003; 102 (7): 2387–94. doi: 10.1182/blood-2002-12-3627
  9. Meshinchi S., Alonzo T.A., Stirewalt D.L., Zwaan M., Zimmerman M., Reinhardt D., et al. Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 2006; 108 (12): 3654–61. doi: 10.1182/blood-2006-03-009233
  10. Döhner H., Wei A.H., Appelbaum F.R., Craddock C., DiNardo C.D., Dombret H., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022; 140 (12): 1345–77. doi: 10.1182/blood.2022016867
  11. Fröhling S., Schlenk R.F., Breitruck J., Benner A., Kreitmeier S., Tobis K., et al; AML Study Group Ulm. Acute myeloid leukemia. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood 2002; 100 (13): 4372–80. doi: 10.1182/blood-2002-05-1440
  12. Tarlock K., Gerbing R.B., Ries R.E., Smith J.L., Leonti A., Huang B.J., et al. Prognostic impact of cooccurring mutations in FLT3-ITD pediatric acute myeloid leukemia. Blood Adv 2024; 8 (9): 2094–103. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011980
  13. Kayser S., Kramer M., Martínez-Cuadrón D., Grenet J., Metzeler K.H., Sustkova Z., et al. Characteristics and outcome of patients with core-binding factor acute myeloid leukemia and FLT3-ITD: results from an international collaborative study. Haematologica 2022; 107 (4): 836–43. doi: 10.3324/haematol.2021.278645
  14. Sakaguchi M., Yamaguchi H., Najima Y.,Usuki K., Ueki T., Oh I., et al. Prognostic impact of low allelic ratio FLT3-ITD and NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. Blood Adv 2018; 2 (20): 2744–54. doi: 10.1182/bloodadvances.2018020305
  15. Den Nijs J.I., Gonggrijp H.S., Augustinus E., Leeksma C.H. Hot bands: A simple G-banding method for leukemic metaphases. Cancer Genet Cytogenet 1985; 15: 373–4.
  16. ISCN 2020: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2020). ISCN 2020, 2020.
  17. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457–81.
  18. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep 1966; 50: 163–70.
  19. Herlin M.K., Yones S.A., Kjeldsen E., Holmfeldt L., Hasle H. What Is Abnormal in Normal Karyotype Acute Myeloid Leukemia in Children? Analysis of the Mutational Landscape and Prognosis of the TARGET-AML Cohort. Genes (Basel) 2021; 12 (6): 792. doi: 10.3390/genes12060792
  20. Sharma N., Liesveld J.L. NPM1 Mutations in AML-The Landscape in 2023. Cancers (Basel) 2023; 15 (4): 1177. doi: 10.3390/cancers15041177
  21. Matsukawa T., Yin M., Nigam N., et al. NUP98::Nsd1 and FLT3-ITD collaborate to generate acute myeloid leukemia. Leukemia 2023; 37: 1545–8. doi: 10.1038/s41375-023-01913-0
  22. Potluri S., Kellaway S.G., Coleman D.J.L., Keane P., Imperato M.R., Assi S.A., et al. Gene regulation in t(6;9) DEK::NUP214 Acute Myeloid Leukemia resembles that of FLT3ITD/NPM1 Acute Myeloid Leukemia but with an altered HOX/MEIS axis. Leukemia 2024; 38 (2): 403–7. doi: 10.1038/s41375-023-02118-1
  23. Liu J., Han W., Cai X., Wang Z., Cao L., Hua H., et al. Molecular genetic and clinical characterization of acute myeloid leukemia with trisomy 8 as the sole chromosome abnormality. Hematology 2022; 27 (1): 565–74. doi: 10.1080/16078454.2022.2071799
  24. Bhatnagar B., Kohlschmidt J.,Orwick S.J., Buelow D.R., Fobare S., Oakes C.C., et al. Framework of clonal mutations concurrent with WT1 mutations in adults with acute myeloid leukemia: Alliance for Clinical Trials in Oncology study. Blood Adv 2023; 7 (16): 4671–5. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010482
  25. Stone R.M., Mandrekar S.J., Sanford B.L., Laumann K., Geyer S., Bloomfield C.D., et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017; 377: 454–64. doi: 10.1056/NEJMoa1614359
  26. Maziarz R.T.T., Patnaik M.M., Scott B.L., Mohan R.S., Deol A., Rowley S.D., et al. Radius: A phase 2 randomized trial investigating standard of care ± midostaurin after allogeneic stem cell transplant in FLT3ITD-Mutated AML. Blood 2018; 132 (S1): 662. doi: 10.1182/blood-201899-113582 29954750
  27. Alotaibi A.S., Yilmaz M., Kanagal-Shamanna R., Loghavi S., Kadia T.M., DiNardo C.D., et al. Patterns of Resistance Differ in Patients with Acute Myeloid Leukemia Treated with Type I versus Type II FLT3 inhibitors. Blood Cancer Discov 2021; 2 (2): 125–34. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-20-0143

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Итов А.Б., Ольшанская Ю.В., Калинина И.И., Зеркаленкова Е.А., Гаськова М.В., Казакова А.Н., Солдаткина О.И., Венёв Д.А., Банколе В.А., Цаур Г.А., Дубровина М.Э., Михайлова Е.В., Азатян А.С., Воронин К.А., Плясунова С.А., Попов А.М., Масчан М.А., Попа А.В., Новичкова Г.А., Масчан А.А., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.