Редкие синдромы врожденной костномозговой недостаточности с предрасположенностью к злокачественным заболеваниям.


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Редкие синдромы врождённой костномозговой недостаточности с предрасположенностью к злокачественным новообразованиям представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся нарушениями гемопоэза, а также сопровождающиеся негематологическими проявлениями и высоким рискам развития злокачественных новообразований (ЗНО). Настоящий обзор посвящён анализу молекулярно-генетических и клинических особенностей синдромов, ассоциированных с мутациями генов GATA1, GATA2, TP53, DDX41, SRP72, MYSM1, SH2B3, CBLB и ERCC6L2. В статье рассматриваются молекулярные механизмы заболевания, клинико-гематологические проявления и современные подходы к диагностике и лечению данных нозологий.

Полный текст

Врождённые синдромы костномозговой недостаточности (ВСКМН) представляют собой гетерогенную группу наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением гемопоэза и высоким риском развития злокачественных новообразований, обусловленных мутациями в ключевых генах-регуляторах клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза [1, 2].

Клинико-гематологическая презентация ВСКМН может варьировать от умеренной цитопении до тяжёлой панцитопении с вовлечением экстрагемопоэтических органов и тканей. [2–4]. В ряде случаев ВСКМН могут протекать бессимптомно вплоть до манифестации миелодиспластических синдромов (МДС), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или солидных опухолей[5, 6].

Трудности диагностики ВСКМН обусловлены высокой клинико-фенотипической вариабельностью и, зачастую, отсутствием патогномоничных симптомов.  Ранняя диагностика ВСКМН у детей позволяет оптимизировать тактику ведения пациентов, своевременно определить показания к проведению радикальной терапии и улучшить прогноз.

В последние годы благодаря активному внедрению высокопроизводительных методов молекулярной диагностики, таких как секвенирование нового поколения (Next-Generation Sequencing, NGS), значительно расширились представления о ВСКМН с предрасположенностью к развитию ЗНО, обусловленных мутациями генов GATA2, TP53, DDX41, что нашло свое отражение в международной классификации врожденных гематологических неоплазий 2022 года (Таблица 1) [7]. Использование молекулярно-генетических исследований в клинической практике способствует ежегодному увеличению числа диагностируемых случаев ВСКМН.

 

ВСКМН с мутацией гена GATA1

Ген GATA1 расположен на Х-хромосоме и кодирует транскрипционный фактор, относящийся к семейству GATA, ключевой регулятор дифференцировки клеток эритроидного и мегакариоцитарного рядов, а также базофилов и эозинофилов [8, 9]. Белок GATA1 связывается с GATA‑мотивом в промоторных участках целевых генов, регулируя их экспрессию. GATA1 необходим для нормальной продукции гемоглобина, тромбоцитов и функционирования эритроидных предшественников [8, 10, 11]. Мутации гена GATA1, как правило, затрагивают начальный кодон или первый домен «цинковую пальца» (zinc-finger), что приводит к образованию укороченного белка (GATA1s — short isoform), лишённого N‑концевого транскрипционного активационного домена [8].

Наследование имеет Х-сцепленный характер, поражая преимущественно мальчиков. У девочек возможна манифестация при избирательной инактивации здоровой Х-хромосомы [12].

GATA1-дефицит является причиной редкого варианта ВСКМН, сопровождающегося тромбоцитопенией, гипоплазией эритроидного ростка и нарушением агрегационной функции тромбоцитов [8, 11, 12]. Заболевание дебютирует в раннем детском возрасте и, в связи с быстрой прогрессией, высокой трансфузионной зависимостью и рисками трансформации в МДС/ОМЛ, требует проведения аллогенной ТГСК [12, 13].

У пациентов с синдромом Дауна (СД) мутации гена GATA1 ассоциированы с развитием транзиторного аномального гемопоэза (ТАМ) и ОМЛ [14]. Снижение экспрессии GATA1 на уровне гаплотипа у пациентов без трисомии 21 также ассоциировано с повышенным риском развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза [15].

ВСКМН с мутацией гена GATA2

Ген GATA2 расположен на длинном плече 3-й хромосомы (3q21.3) и кодирует транскрипционный фактор, играющий важную роль в поддержании пула гемопоэтических стволовых клеток и коммиттированных предшественников, а также в развитии лимфоцитарной и моноцитарной линий гемопоэза[16]. Мутации гена GATA2 приводят к нарушению баланса между самоподдержанием и дифференцировкой ГСК, снижению клеточной пролиферации и повышению склонности к апоптозу. В результате возникает панцитопения различной степени выраженности, иммунодефицит и склонность к клональной эволюции, что лежит в основе различных фенотипов наследственной или спорадической костномозговой недостаточности [3, 17].

Клиническая картина представлена четырьмя синдромами, объединенными под термином «GATA2-дефицит» [12, 17, 18]:

  • синдром MonoMAC – врожденный дефект иммунитета (ВДИ) с дефицитом моноцитов, NK- и B-клеток, а также дендритных клеток. Данный синдром характеризуется тяжёлыми рецидивирующими инфекциями, включая атипичные микобактериозы (особенно вызванные Mycobacterium avium complex), инвазивные грибковые инфекции, а также инфекции, вызванные вирусами герпеса и папилломы человека. ВДИ часто манифестирует до 30 лет и прогрессирует со временем.
  • синдром дефицита моноцитов, дендритных клеток, В- и NK-лимфоцитов – ВДИ с преимущественным поражением врождённого и адаптивного иммунитета. Часто сопровождается цитопенией одной или нескольких линий гемопоэза и склонностью к аутоиммунным заболеваниям;
  • синдром Эмбергера - редкий фенотип, сочетающий врождённую лимфедему, преимущественно нижних конечностей, прогрессирующую нейросенсорную тугоухость, а также миелодисплазию и/или ОМЛ.
  • семейный миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз.

Для пациентов с GATA2-дефицитом характерна высокая фенотипическая вариабельность, даже внутри одной семьи, что может быть связано с модифицирующим влиянием других генов, эпигенетическими факторами и воздействием внешней среды. Риск злокачественной трансформации при GATA2-ассоциированных синдромах особенно высок. У значительной доли пациентов развивается МДС с ранним дебютом, часто с избытком бластов, а в дальнейшем – ОМЛ. У большинства пациентов с GATA2-дефицитом уже на доклиническом этапе выявляется клональный гемопоэз, а у 70–80 % развивается МДС или ОМЛ. Злокачественная трансформация при этом часто предшествует или сопровождает иммунологические нарушения. Показано, что соматические мутации в других генах (например, ASXL1, RUNX1, SETBP1) могут дополнительно ускорять прогрессию заболевания, и их выявление имеет прогностическое значение [18, 19].

Мутации гена GATA2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, однако у большинства пациентов мутации происходят на уровне зиготы de novo.

ВСКМН с мутацией гена TP53

Ген TP53 расположен на коротком плече 17-й хромосомы (17p13.1) и кодирует ядерный белок p53, являющийся ключевым транскрипционным фактором, регулирующим клеточный цикл, апоптоз, репарацию ДНК и ответ на клеточный стресс [20]. Белок р53 часто называют «стражем генома», поскольку его активация обеспечивает остановку пролиферации клеток с ДНК-повреждениями и предотвращает опухолевую трансформацию, тем самым защищая организм от развития опухолевых процессов [20, 21]. Герминальные мутации гена TP53 нарушают эту функцию и ассоциированы с синдромом Ли-Фраумени — наследственным синдромом с высоким риском раннего развития различных злокачественных новообразований [22].

Хотя классический фенотип синдрома Ли-Фраумени включает саркомы, рак молочной железы, опухоли мозга и надпочечников, в последние годы накоплены данные, свидетельствующие о связи герминальных мутаций в гене ТР 53 с развитием  костномозговой недостаточности и повышенным риском развития острых лейкозов и МДС[21]. Особенно это характерно для носителей специфических мутаций с низким уровнем остаточной функции белка. Отмечается развитие цитопений вариабельной тяжести, повышенная чувствительность к химио- и радиотерапии, а также высокая частота хромосомных аномалий, включая комплексные кариотипы и делеции  17p, результатом чего является потеря второго, «здорового» аллеля [23, 24].

Наследование мутаций гена TP53 происходит по аутосомно-доминантному типу. Манифестация гематологических нарушений может происходить в детском и подростковом возрасте и предшествовать развитию злокачественных опухолей. У некоторых пациентов гематологическая патология может быть единственным проявлением, особенно в случае мутаций с частичным сохранением функции белка. Эти особенности подчёркивают необходимость раннего проведения молекулярно-генетических исследований у детей и подростков с необъяснимыми цитопениями, подозрением на МДС или острый лейкоз с комплексным кариотипом, а также в рамках скрининга при наличии отягощённого семейного анамнеза.

ВСКМН с мутацией гена DDX41

Ген DDX41 расположен на длинном плече 5-й хромосомы (5q35.3) и кодирует DEAD-box RNA-хеликазу, участвующую в процессинге РНК, сплайсинге, биогенезе рибосом и врождённом иммунном ответе. Хотя DDX41 долгое время рассматривался преимущественно как соматически мутирующий ген при миелоидных неоплазиях, в последние годы показано, что мутации DDX41 могут иметь герминальный характер и являться причиной наследственной предрасположенности к развитию МДС и ОМЛ, нередко на фоне предшествующей костномозговой недостаточности [25, 26].

Мутации гена DDX41 характеризуются высокой пенетрантностью, при герминальном варианте чаще представлены нонсенс мутации или мутациями со сдвигом рамки считывания, в случаях опухолевой трансформации обычно выявляется дополнительная соматическая мутация в другом аллеле [27].

Заболевание обычно дебютирует у взрослых, чаще после 40 лет, однако манифестация возможна и в детском возрасте [25, 27]. В ряде случаев заболевание может протекать бессимптомно, и у носителей могут наблюдаться признаки субклинической гипоплазии костного мозга, цитопения одной или нескольких линий.

DDX41-ассоциированные неоплазии характеризуются сравнительно благоприятным течением, нормо- или гипоклеточным костным мозгом, низкой частотой мутаций в других генах и хорошей чувствительностью к стандартной химиотерапии [24, 27]. Куративным методом является аллогенная ТГСК; при родственной трансплантации необходимо обследование потенциальных доноров для исключения у них мутации  гена DDX41 [13, 25].

ВСКМН с мутацией гена SRP72

Ген SRP72 расположен на длинном плече 4 хромосомы (4q12) и кодирует субъединицу 72 сигнального распознающего белка (signal recognition particle, SRP), который участвует в ко-трансляционном транспортировании вновь синтезируемых белков к эндоплазматическому ретикулуму [28]. Дисфункция SRP-комплекса нарушает процессы трансмембранной и секреторной экспрессии, что особенно критично в клетках с высокой метаболической нагрузкой, таких как гемопоэтические клетки [28–30]. Мутации SRP72 ассоциированы с редкой формой аутосомно-доминантно наследуемой костномозговой недостаточности, сопровождающейся гипоплазией костного мозга, цитопениями периферической крови и предрасположенностью к развитию миелоидных злокачественных опухолей [31, 32].

Клинический спектр включает умеренно выраженную панцитопению или изолированную анемию, часто с гипоклеточным костным мозгом. В некоторых случаях наблюдаются экстрамедуллярные аномалии, такие как нарушение слуха и катаракта [31, 32].

Герминальные мутации SRP72 впервые были описаны у пациентов с идиопатической апластической анемией, впоследствии была доказана их связь с семейными случаями врождённой костномозговой недостаточности.

Предрасположенность к МДС и острым лейкозам при SRP72-ассоциированной патологии описана в нескольких семьях [32]. Точный молекулярный механизм злокачественной трансформации при генетических поломках остаётся предметом изучения, но предполагается, что нарушение транслокации и формирования третичной структуры белков индуцирует «стресс эндоплазматического ретикулума», апоптоз или компенсаторную пролиферацию стволовых клеток с последующим клональным отбором [28, 30, 32].

Тактика лечения определяется выраженностью цитопении. При легкой степени аплазии можно ограничиться симптоматической терапией; проведение иммуносупрессивнойая терапии в этом случае не требуется. При выраженной костномозговой недостаточности может необходимо проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. При выборе донора необходимо исключить носительство мутации, если речь идет о семейном доноре. Роль SRP72 в канцерогенезе усиливает необходимость ранней диагностики и динамического наблюдения для своевременного выявления признаков прогрессии заболевания.

ВСКМН с мутацией гена MYSM1

Ген MYSM1 (Myb-like, SWIRM, and MPN domains 1) расположен на коротком плече 1 хромосомы (1р22.1) и кодирует хроматин-модифицирующий белок с деубиквитинирующей активностью, участвующий в регуляции транскрипции и поддержании гомеостаза гемопоэтических стволовых клеток [33]. Он действует в составе комплекса, обеспечивающего эпигенетическое ремоделирование хроматина и контроль экспрессии генов, необходимых для дифференцировки и выживания клеток кроветворной системы. Нарушение функции MYSM1 приводит к истощению пула стволовых клеток, блокаде созревания клеток миелоидного и лимфоидного ряда, а также к развитию иммунодефицита [33, 34].

Герминальные мутации MYSM1 ассоциированы с редким аутосомно-рецессивным синдромом врождённой костномозговой недостаточности, проявляющимся панцитопенией, гипоплазией костного мозга, нарушениями гуморального и клеточного иммунитета, лимфопенией, гипогаммаглобулинемией и повышенной восприимчивостью к инфекциям. В некоторых случаях могут наблюдаться дисморфические черты, кожные аномалии и умеренная задержка роста. Отмечается фенотипическая гетерогенность: от бессимптомного носительства до тяжёлой панцитопении и рецидивирующих инфекций с раннего возраста [33, 34].

Особую настороженность вызывает выявленный в ряде случаев риск развития миелодиспластических изменений, что указывает на потенциальную канцерогенность дефицита MYSM1. Данные по предрасположенности к ОМЛ ограничены, но известна роль MYSM1 как гена-супрессора опухолей на экспериментальных моделях [35, 36]. Недостаточная экспрессия MYSM1 способствует активации компенсаторной пролиферации и повышает вероятность клональных эволюционных событий [35].

ВСКМН с мутацией гена SH2B3

Ген SH2B3 (Src Homology 2-B Adaptor Protein 3), также известный как LNK, расположен на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.12) и кодирует адаптерный белок, участвующий в негативной регуляции сигнальных путей, активируемых рецепторами цитокинов, включая JAK/STAT, MPL, EPOR и c-KIT [37, 38]. SH2B3 выполняет критическую роль в ограничении пролиферации гемопоэтических стволовых клеток и коммитированных предшественников, обеспечивая баланс между самоподдержанием и дифференцировкой [37, 39]. Дисфункция этого гена способствует неконтролируемому клеточному росту и нарушению гомеостаза.

У взрослых пациентов с хроническими миелопролиферативными новообразованиями могут выявляться соматические мутации SH2B3, зачастую  в сочетании с активирующими мутациями гена JAK2. Однако, герминальные мутации, ассоциированные с редкими синдромами костномозговой недостаточности, как правило, сопряжены с ранним дебютом, выраженной пролиферацией в сочетании с недостаточностью кроветворения [40–42]. У некоторых пациентов также встречаются аутоиммунные заболевания, что отражает участие SH2B3 в регуляции врождённого и адаптивного иммунного ответа. У ряда пациентов наблюдается клинический фенотип, сходный с миелопролиферативными заболеваниями (включая тромбоцитоз и эритроцитоз), в сочетании с элементами цитопении [39]. Эти состояния могут сопровождаться спленомегалией, диспластическими изменениями в костном мозге, а также склонностью к развитию миелодиспластического синдрома и острых лейкозов.

ВСКМН с мутацией гена CBLB

Ген CBLB (Casitas B-lineage lymphoma-B) расположен на длинном плече 3-й хромосомы (3q13.11) и кодирует E3-убиквитинлигазу, которая играет ключевую роль в отрицательной регуляции сигналов, опосредованных рецепторами T-клеток (TCR), а также в контроле активности других компонентов врождённого и адаптивного иммунитета [43]. CBLB функционирует как супрессор активации иммунных клеток, предотвращая чрезмерную пролиферацию и аутоиммунные реакции. Нарушение его функции ведёт к дисрегуляции иммунного ответа, хроническому воспалению, и, как показали недавние исследования, может ассоциироваться с костномозговой недостаточностью и опухолевой трансформацией.

Герминальные мутации CBLB описаны у пациентов с врождённой цитопенией, врожденными дефектами иммунитета, аутоиммунными нарушениями и повышенным риском развития злокачественных новообразований [43, 44]. Характерной особенностью CBLB-ассоциированной патологии является сочетание иммунной дисфункции (включая рецидивирующие инфекции, аутоиммунную тромбоцитопению, лимфопению) с признаками гипоплазии костного мозга. Предполагается, что дисфункция иммунного надзора, обусловленная дефицитом CBLB, способствует развитию злокачественной клональной пролиферации в гемопоэтической системе [1, 45].

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о возможной роли гена CBLB в развитиии синдрома предрасположенности к миелоидным новообразованиям. Описано, что инактивация этого гена у мышей приводят к развитию миелоидных опухолей, что подтверждает его роль как гена-супрессора [46, 47]. В клинической практике также отмечена ассоциация мутаций гена CBLB с повышенным риском развития МДС и острых лейкозов[45].

ВСКМН с мутацией гена ERCC6L2

Ген ERCC6L2 расположен на длинном плече 9-й хромосомы (9q 22.32), состоит из 19 экзонов и кодирует различные геликазо-подобные белки семейства Snf2, вовлеченные в репарацию ДНК и корректное формирование митотического веретена. Впервые пациенты с этим синдромом описаны в Финляндии, где в дальнейшем были обнаружены относительно крупные кластеры пациентов с этим синдромом [48].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Медиана возраста развития гематологических аномалий составляет 19 лет, и тяжесть цитопений варьирует исключительно широко. Морфологически у 70% пациентов выявляется гипоклеточность костного мозга без признаков дисплазии, у 30% - отмечается дисплазия в одной или нескольких линиях миелопоэза [49].

Вероятность трансформации в МДС/ОМЛ составляет около 30% и связана с инактивирующими мутациями гена ТР53, часто встречается моносомия 7. Медиана возраста пациентов на момент трансформации составляется 37 лет [50]. Интересно, что подавляющее большинство ОМЛ при данном синдроме классифицируется как М6 согласно FAB-классификации.

С учётом высокой вероятности злокачественного преобразования, аллогенная ТГСК рассматривается как единственный потенциально излечивающий метод лечения у пациентов с ERCC6L2-дефицитом. Однако эффективность трансплантации напрямую зависит от её своевременности. Согласно современным рекомендациям, оптимальным временем для выполнения ТГСК является стадия костномозговой недостаточности или гипоцеллюлярного МДС, до манифестации ОМЛ или появления тяжёлых инфекционных и органных осложнений. Проведение ТГСК на стадии уже развернутого лейкоза сопряжено с высокой частотой терапевтической резистентности и неблагоприятным исходом [51]. Практически все пациенты с трансформацией в ОМЛ умерли, несмотря на проведение алло-ТГСК.

Диагностика ВСКМН

 

Диагностика ВСКМН представляет собой сложную задачу, что обусловлено значительной генетической и фенотипической гетерогенностью данных заболеваний. Манифестация может наблюдаться как в раннем детстве, так и у взрослых пациентов, при этом отсутствие специфических признаков зачастую приводит к задержке в постановке диагноза [4]. Основанием для подозрения ВСКМН служат персистирующие или прогрессирующие формы цитопении неясного генеза, особенно в сочетании с врождёнными пороками развития, аномалиями кожных покровов и слизистых оболочек, задержкой физического развития, признаками иммунодефицита, интерстициальными заболеваниями лёгких, лимфедемой, а также семейным анамнезом гематологических заболеваний или злокачественных опухолей [4, 52]. Одним из ключевых признаков, указывающих на наследственный характер заболевания, может быть наличие проявлений клональной эволюции в костном мозге. [53, 53, 54]

Верификация диагноза требует применения современных методов молекулярной генетики. Наиболее широко используются таргетные NGS-панели, включающие гены, ассоциированные с наследственными синдромами костномозговой недостаточности. При отрицательном результате таргетного секвенирования или атипичной клинической картине целесообразно проведение полноэкзомного или полногеномного секвенирования [52]. Отдельной сложностью в диагностике ВСКМН является интерпретация вариантов мутаций неопределённой клинической значимости (VUS), которая требует участия опытного клинического генетика, что подтверждает необходимость направления пациентов с редкими ВСКМН в крупные исследовательские центры, имеющие опыт в диагностике данных нозологий [4, 6]

Прогнозирование риска развития злокачественных новообразований у пациентов с ВСКМН основывается на совокупности клинико-лабораторных и молекулярно-генетических данных. Установлено, что мутации ряда генов, включая GATA2, DDX41, TP53, ассоциированы с высоким риском трансформации в миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [3, 7, 27]. Прогностически неблагоприятными признаками являются выявление дополнительных клональных цитогенетических аномалий (моносомия 7, делеции 5q), приобретённые соматические мутации (ASXL1, SETBP1), тяжёлая нейтропения или тромбоцитопения, а также выраженные иммунные нарушения. Динамическое наблюдение с регулярным морфологическим, цитогенетическим и молекулярным контролем позволяет выявить признаки клональной эволюции и определить оптимальный момент для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — до развития острых форм миелоидных неоплазий и необратимых органных нарушений [19, 55, 56].

Дифференциальная диагностика ВСКМН включает исключение приобретённых апластических анемий, МДС у взрослых, вторичных иммунодефицитов, лекарственно-индуцированных и вирус-ассоциированных форм цитопении. [7, 52, 57].

Современные подходы к терапии ВСКМН

Современные стратегии лечения ВСКМН, ассоциированных с высоким риском развития злокачественных новообразований, формируются на основе молекулярно-генетической характеристики заболевания, клинической оценки риска, возраста пациента, наличия осложнений, степени цитопении и клональной эволюции. Принципы терапии зависят от нозологической формы, тяжести проявлений и динамики заболевания, а также от потенциального риска трансформации в миелодиспластический синдром (МДС), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или развития солидных опухолей [54, 57].

На сегодняшний день единая терапевтическая стратегия не определена, однако при отсутствии тяжелой цитопении или трансформации в МДС/ОМЛ, возможна наблюдательная тактика с регулярным мониторингом показателей крови, иммунного статуса и исследования клональности гемопоэза, а также симптоматическая терапия. При проведении заместительной терапии с целью коррекции анемии необходимо помнить о том, что длительное применение трансфузий требует контроля за перегрузкой железом и проведения хелаторной терапии [58]. Следует отметить, что рутинное применение Г-КСФ у пациентов с моносомией 7 и нейтропенией нежелательно в связи с высоким риском трансформации в МДС/ОМЛ.

Единственным методом, способным радикально устранить гематологические проявления ВСКМН и элиминировать риск трансформации в ОМЛ является проведение алло-ТГСК [13, 59]. Показаниями к трансплантации служат:

  • выраженная цитопения (особенно с нейтропенией или тромбоцитопенией);
  • МДС с или без избытка бластов;
  • тяжелый иммунодефицит;
  • легочный альвеолярный протеиноз или рецидивирующие тяжелые инфекции у пациентов с мутациями гена GATA2;
  • наличие клональных цитогенетических изменений.

Одной из задач при планировании трансплантации является своевременное её выполнение — до развития МДС или ОМЛ, что существенно улучшает выживаемость [59]. При ряде синдромов (например, при дефиците GATA1, DDX41 или TP53) риск злокачественной трансформации настолько высок, что ТГСК рекомендуется даже в доклинической фазе, особенно при наличии прогностически неблагоприятных дополнительных мутаций или цитогенетических аномалий. При этом подход к выбору донора требует особой осторожности: родственные доноры должны быть предварительно протестированы на наличие герминальных мутаций [13, 54, 57].

Необходимо отметить, что выявление мутации TP53 оказывает значимое влияние на тактику лечения: стандартные схемы интенсивной терапии могут быть противопоказаны из-за высокой токсичности и риска развития вторичных опухолей [13, 21, 23].

Комплексный подход к лечению включает обязательную коррекцию сопутствующих заболеваний и состояний. У пациентов с иммунными нарушениями показана профилактика и лечение инфекций, вакцинация, использование иммуноглобулинов. При синдроме GATA2-дефицита, сопровождающемся лимфопенией и рецидивирующими инфекциями, назначение заместительной терапии иммуноглобулинами и противогрибковых препаратов может существенно снизить инфекционные осложнения до трансплантации [3, 17]

Наконец, важную роль играет мультидисциплинарное наблюдение пациентов. Генетическое консультирование членов семьи необходимо для выявления бессимптомных носителей мутаций, а также для определения тактики репродуктивного планирования и подбора неродственных доноров.

 

 

Заключение

Мутации генов GATA1, GATA2, TP53, DDX41, SRP72, MYSM1, SH2B3, CBLB и ERCC6L2 лежат в основе разнообразных клинико-фенотипических форм врождённой костномозговой недостаточности, часто маскирующихся под приобретённые формы аплазий кроветворения или миелодиспластических синдромов. Их своевременная идентификация с помощью современных молекулярно-генетических методов позволяет определять персонализированную тактику ведения пациентов, включая динамическое наблюдение, своевременное планирование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и генетическое консультирование семей.

Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза и клинических характеристик ВСКМН, остаются нерешёнными вопросы эффективной терапии при развитии солидных опухолей, вторичных мутаций и иммунных нарушений. Перспективными направлениями остаются разработка таргетных подходов, углублённое изучение механизмов клональной трансформации и включение пациентов в специализированные регистры и международные протоколы наблюдения и лечения.

Мультидисциплинарный подход, основанный на интеграции клинических, иммунологических и генетических данных, является основой для эффективного ведения пациентов с ВСКМН и снижения онкогематологического риска в данной уязвимой популяции.

×

Об авторах

Мария Сергеевна Васильева

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева

Автор, ответственный за переписку.
Email: vmarie97@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9335-5286

врач-гематолог боксированного отделения гематологии/онкологии

Россия

Алексей Александрович Масчан

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России

Email: amaschan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698
Россия

Галина Анатольевна Новичкова

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России

Email: gnovichkova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734

доктор медицинских наух, профессор, научный руководитель ФГБУ НМИЦ им. Д. Рогачева

Россия

Список литературы

  1. 1. Park, M. Overview of inherited bone marrow failure syndromes. Blood Res 2022, 57 (Suppl 1): 49–54.
  2. 2. Dokal, I.; Tummala, H.; Vulliamy, T. Inherited bone marrow failure in the pediatric patient. Blood 2022, American Society of Hematology 140 (6): 556–570.
  3. 3. Sahoo, S. S.; Kozyra, E. J.; Wlodarski, M. W. Germline predisposition in myeloid neoplasms: Unique genetic and clinical features of GATA2 deficiency and SAMD9/SAMD9L syndromes. Best Practice & Research Clinical Haematology 2020, Elsevier BV 33 (3): 101197.
  4. 4. Elghetany, M. T.; Punia, J. N.; Marcogliese, A. N. Inherited Bone Marrow Failure Syndromes: Biology and Diagnostic Clues. Clinics in Laboratory Medicine 2021, 41 (3): 417–431.
  5. 5. Geyer, J. T. Myeloid Neoplasms with Germline Predisposition. Pathobiology 2019, S. Karger AG 86 (1): 53–61.
  6. 6. Mitchell, S. G.; Pencheva, B.; Porter, C. C. Germline Genetics and Childhood Cancer: Emerging Cancer Predisposition Syndromes and Psychosocial Impacts. Curr Oncol Rep 2019, 21 (10): 85.
  7. 7. Rudelius, M.; Weinberg, O. K.; Niemeyer, C. M.; Shimamura, A.; Calvo, K. R. The International Consensus Classification (ICC) of hematologic neoplasms with germline predisposition, pediatric myelodysplastic syndrome, and juvenile myelomonocytic leukemia. Virchows Arch 2023, Springer Science and Business Media LLC 482 (1): 113–130.
  8. 8. Hollanda, L. M.; Lima, C. S. P.; Cunha, A. F.; Albuquerque, D. M.; Vassallo, J.; Ozelo, M. C.; et al. An inherited mutation leading to production of only the short isoform of GATA-1 is associated with impaired erythropoiesis. Nat Genet 2006, 38 (7): 807–812.
  9. 9. Wechsler, J.; Greene, M.; McDevitt, M. A.; Anastasi, J.; Karp, J. E.; Le Beau, M. M.; et al. Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 2002, 32 (1): 148–152.
  10. 10. Ling, T.; Crispino, J. D. GATA1 mutations in red cell disorders. IUBMB Life 2020, 72 (1): 106–118.
  11. 11. Takasaki, K.; Chou, S. T. GATA1 in Normal and Pathologic Megakaryopoiesis and Platelet Development. Adv Exp Med Biol 2024, 1459: 261–287.
  12. 12. Shimizu, R.; Yamamoto, M. GATA-related hematologic disorders. Exp Hematol 2016, 44 (8): 696–705.
  13. 13. Lu, Y.; Xiong, M.; Sun, R.-J.; Zhao, Y.-L.; Zhang, J.-P.; Cao, X.-Y.; et al. Hematopoietic stem cell transplantation for inherited bone marrow failure syndromes: alternative donor and disease-specific conditioning regimen with unmanipulated grafts. Hematology 2021, Informa UK Limited 26 (1): 134–143.
  14. 14. Абашидзе З.А., Калинина И.И., Хачатрян Л.А., и др. Транзиторный аномальный миелопоэз, миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз у детей с синдромом Дауна // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2024. - Т. 23. - №4. - C. 23-33. doi: 10.24287/1726-1708-2024-23-4-23-33 [Abashidze, Z. A.; Kalinina, I. I.;Khachatryan, L. A.; et al. Transient abnormal myelopoiesis, myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in children with Down syndrome.: 4 Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2024, 23 (4): 23–33.]
  15. 15. Гаськова М.В., Ольшанская Ю.В., Абашидзе З.А. и др.. Острый мегакариобластный лейкоз с мутациями в гене GATA1 у детей без синдрома Дауна // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2025. - Т. 24. - №1. - C. 50-57. doi: 10.24287/1726-1708-2025-24-1-50-57 [Gaskova, M. V.;; Olshanskaya, Y. V.;; Abashidze, Z. A.; et al. Pediatric non-Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia with GATA1 mutations.: 1 Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2025, 24 (1): 50–57.]
  16. 16. Dickinson, R. E.; Griffin, H.; Bigley, V.; Reynard, L. N.; Hussain, R.; Haniffa, M.; et al. Exome sequencing identifies GATA-2 mutation as the cause of dendritic cell, monocyte, B and NK lymphoid deficiency. Blood 2011, 118 (10): 2656–2658.
  17. 17. Spinner, M. A.; Sanchez, L. A.; Hsu, A. P.; Shaw, P. A.; Zerbe, C. S.; Calvo, K. R.; et al. GATA2 deficiency: a protean disorder of hematopoiesis, lymphatics, and immunity. Blood 2014, 123 (6): 809–821.
  18. 18. Wlodarski, M. W.; Collin, M.; Horwitz, M. S. GATA2 deficiency and related myeloid neoplasms. Seminars in Hematology 2017, Elsevier BV 54 (2): 81–86.
  19. 19. Tsai, F. D.; Lindsley, R. C. Clonal hematopoiesis in the inherited bone marrow failure syndromes. Blood 2020, American Society of Hematology.
  20. 20. Ito, E. [Bone marrow failure and TP53 activating mutations]. Rinsho Ketsueki 2022, 63 (9): 1115–1125.
  21. 21. Giacomelli, A. O.; Yang, X.; Lintner, R. E.; McFarland, J. M.; Duby, M.; Kim, J.; et al. Mutational processes shape the landscape of TP53 mutations in human cancer. Nat Genet 2018, 50 (10): 1381–1387.
  22. 22. Bougeard, G.; Renaux-Petel, M.; Flaman, J.-M.; Charbonnier, C.; Fermey, P.; Belotti, M.; et al. Revisiting Li-Fraumeni Syndrome From TP53 Mutation Carriers. J Clin Oncol 2015, 33 (21): 2345–2352.
  23. 23. Toki, T.; Yoshida, K.; Wang, R.; Nakamura, S.; Maekawa, T.; Goi, K.; et al. De Novo Mutations Activating Germline TP53 in an Inherited Bone-Marrow-Failure Syndrome. Am J Hum Genet 2018, 103 (3): 440–447.
  24. 24. Liu, Y.; Su, Z.; Tavana, O.; Gu, W. Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression. Cancer Cell 2024, 42 (6): 946–967.
  25. 25. Chlon, T. M.; Stepanchick, E.; Hershberger, C. E.; Daniels, N. J.; Hueneman, K. M.; Kuenzi Davis, A.; et al. Germline DDX41 mutations cause ineffective hematopoiesis and myelodysplasia. Cell Stem Cell 2021, Elsevier BV 28 (11): 1966-1981.e6.
  26. 26. Polprasert, C.; Schulze, I.; Sekeres, M. A.; Makishima, H.; Przychodzen, B.; Hosono, N.; et al. Inherited and somatic defects in DDX41 in myeloid neoplasms. Cancer Cell 2015, 27 (5): 658–670.
  27. 27. Cheah, J. J. C.; Hahn, C. N.; Hiwase, D. K.; Scott, H. S.; Brown, A. L. Myeloid neoplasms with germline DDX41 mutation. Int J Hematol 2017, 106 (2): 163–174.
  28. 28. Becker, M. M. M.; Lapouge, K.; Segnitz, B.; Wild, K.; Sinning, I. Structures of human SRP72 complexes provide insights into SRP RNA remodeling and ribosome interaction. Nucleic Acids Res 2017, 45 (1): 470–481.
  29. 29. Iakhiaeva, E.; Yin, J.; Zwieb, C. Identification of an RNA-binding domain in human SRP72. J Mol Biol 2005, 345 (4): 659–666.
  30. 30. Gao, Y.; Zhang, Q.; Lang, Y.; Liu, Y.; Dong, X.; Chen, Z.; et al. Human apo-SRP72 and SRP68/72 complex structures reveal the molecular basis of protein translocation. J Mol Cell Biol 2017, 9 (3): 220–230.
  31. 31. Galaverna, F.; Ruggeri, A.; Locatelli, F. Myelodysplastic syndromes in children. Curr Opin Oncol 2018, 30 (6): 402–408.
  32. 32. Kirwan, M.; Walne, A. J.; Plagnol, V.; Velangi, M.; Ho, A.; Hossain, U.; et al. Exome sequencing identifies autosomal-dominant SRP72 mutations associated with familial aplasia and myelodysplasia. Am J Hum Genet 2012, 90 (5): 888–892.
  33. 33. Bahrami, E.; Witzel, M.; Racek, T.; Puchałka, J.; Hollizeck, S.; Greif-Kohistani, N.; et al. Myb-like, SWIRM, and MPN domains 1 (MYSM1) deficiency: Genotoxic stress-associated bone marrow failure and developmental aberrations. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017, Elsevier BV 140 (4): 1112–1119.
  34. 34. Gatzka, M.; Tasdogan, A.; Hainzl, A.; Allies, G.; Maity, P.; Wilms, C.; et al. Interplay of H2A deubiquitinase 2A-DUB/Mysm1 and the p19ARF/p53 axis in hematopoiesis, early T-cell development and tissue differentiation. Cell Death Differ 2015, Springer Science and Business Media LLC 22 (9): 1451–1462.
  35. 35. Belle, J. I.; Petrov, J. C.; Langlais, D.; Robert, F.; Cencic, R.; Shen, S.; et al. Repression of p53-target gene Bbc3/PUMA by MYSM1 is essential for the survival of hematopoietic multipotent progenitors and contributes to stem cell maintenance. Cell Death Differ 2016, Springer Science and Business Media LLC 23 (5): 759–775.
  36. 36. Chen, X.; Wang, W.; Li, Y.; Huo, Y.; Zhang, H.; Feng, F.; et al. MYSM1 inhibits human colorectal cancer tumorigenesis by activating miR-200 family members/CDH1 and blocking PI3K/AKT signaling. J Exp Clin Cancer Res 2021, Springer Science and Business Media LLC 40 (1).
  37. 37. Gundabolu, K.; Dave, B. J.; Alvares, C. J.; Cannatella, J. J.; Bhatt, V. R.; Maness, L. J.; et al. The Missing LNK: Evolution from Cytosis to Chronic Myelomonocytic Leukemia in a Patient with Multiple Sclerosis and Germline SH2B3 Mutation. Case Rep Genet 2022, 2022: 6977041.
  38. 38. Koren-Michowitz, M.; Gery, S.; Tabayashi, T.; Lin, D.; Alvarez, R.; Nagler, A.; et al. SH2B3 (LNK) mutations from Myeloproliferative Neoplasms patients have mild loss of function against wild type JAK2 and JAK2 V617F. Br J Haematol 2013, 161 (6): 811–820.
  39. 39. Arfeuille, C.; Vial, Y.; Cadenet, M.; Caye-Eude, A.; Fenneteau, O.; Neven, Q.; et al. Germline bi-allelic SH2B3/LNK alteration predisposes to a neonatal juvenile myelomonocytic leukemia-like disorder. Haematologica 2024, 109 (8): 2542–2554.
  40. 40. Blombery, P.; Pazhakh, V.; Albuquerque, A. S.; Maimaris, J.; Tu, L.; Briones Miranda, B.; et al. Biallelic deleterious germline SH2B3 variants cause a novel syndrome of myeloproliferation and multi-organ autoimmunity. EJHaem 2023, 4 (2): 463–469.
  41. 41. Leardini, D.; Flex, E.; Stieglitz, E.; Cerasi, S.; Bertuccio, S. N.; Baccelli, F.; et al. Biallelic SH2B3 germline variants are associated with a neonatal myeloproliferative disease and multisystemic involvement. Eur J Hum Genet 2025,.
  42. 42. Vermeersch, G.; Devos, T.; Devos, H.; Lambert, F.; Poppe, B.; Van Hecke, S. Germline heterozygous SH2B3-mutations and (idiopathic) erythrocytosis: Detection of a previously undescribed mutation. EJHaem 2023, 4 (4): 1143–1147.
  43. 43. Martinelli, S.; Stellacci, E.; Pannone, L.; D’Agostino, D.; Consoli, F.; Lissewski, C.; et al. Molecular Diversity and Associated Phenotypic Spectrum of Germline CBL Mutations. Hum Mutat 2015, 36 (8): 787–796.
  44. 44. Janssen, E.; Peters, Z.; Alosaimi, M. F.; Smith, E.; Milin, E.; Stafstrom, K.; et al. Immune dysregulation caused by homozygous mutations in CBLB. J Clin Invest 2022, 132 (20): e154487.
  45. 45. Baccelli, F.; Leardini, D.; Muratore, E.; Messelodi, D.; Bertuccio, S. N.; Chiriaco, M.; et al. Immune dysregulation associated with co-occurring germline CBL and SH2B3 variants. Hum Genomics 2022, 16 (1): 40.
  46. 46. Sanada, M.; Suzuki, T.; Shih, L.-Y.; Otsu, M.; Kato, M.; Yamazaki, S.; et al. Gain-of-function of mutated C-CBL tumour suppressor in myeloid neoplasms. Nature 2009, 460 (7257): 904–908.
  47. 47. Tsai, Y.-L.; Arias-Badia, M.; Kadlecek, T. A.; Lwin, Y. M.; Srinath, A.; Shah, N. H.; et al. TCR signaling promotes formation of an STS1-Cbl-b complex with pH-sensitive phosphatase activity that suppresses T cell function in acidic environments. Immunity 2023, 56 (12): 2682-2698.e9.
  48. 48. Tummala, H.; Kirwan, M.; Walne, A. J.; Hossain, U.; Jackson, N.; Pondarre, C.; et al. ERCC6L2 mutations link a distinct bone-marrow-failure syndrome to DNA repair and mitochondrial function. Am J Hum Genet 2014, 94 (2): 246–256.
  49. 49. Järviaho, T.; Halt, K.; Hirvikoski, P.; Moilanen, J.; Möttönen, M.; Niinimäki, R. Bone marrow failure syndrome caused by homozygous frameshift mutation in the ERCC6L2 gene. Clin Genet 2018, 93 (2): 392–395.
  50. 50. Wlodarski, M. W. ERCC6L2 syndrome: attack of the TP53 clones. Blood 2023, 141 (23): 2788–2789.
  51. 51. Baccelli, F.; Leardini, D.; Cerasi, S.; Messelodi, D.; Bertuccio, S. N.; Masetti, R. ERCC6L2-related disease: a novel entity of bone marrow failure disorder with high risk of clonal evolution. Ann Hematol 2023, 102 (4): 699–705.
  52. 52. Zhang, M. Y.; Keel, S. B.; Walsh, T.; Lee, M. K.; Gulsuner, S.; Watts, A. C.; et al. Genomic analysis of bone marrow failure and myelodysplastic syndromes reveals phenotypic and diagnostic complexity. Haematologica 2015, Ferrata Storti Foundation (Haematologica) 100 (1): 42–48.
  53. 53. Bluteau, O.; Sebert, M.; Leblanc, T.; Peffault De Latour, R.; Quentin, S.; Lainey, E.; et al. A landscape of germ line mutations in a cohort of inherited bone marrow failure patients. Blood 2018, American Society of Hematology 131 (7): 717–732.
  54. 54. Shimamura, A.; Alter, B. P. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes. Blood Rev 2010, 24 (3): 101–122.
  55. 55. Godley, L. A.; Shimamura, A. Genetic predisposition to hematologic malignancies: management and surveillance. Blood 2017, American Society of Hematology 130 (4): 424–432.
  56. 56. Kennedy, A. L.; Shimamura, A. Genetic predisposition to MDS: clinical features and clonal evolution. Blood 2019, American Society of Hematology 133 (10): 1071–1085.
  57. 57. Calado, R. T.; Clé, D. V. Treatment of inherited bone marrow failure syndromes beyond transplantation. Hematology 2017, American Society of Hematology 2017 (1): 96–101.
  58. 58. Gattermann, N.; Muckenthaler, M. U.; Kulozik, A. E.; Metzgeroth, G.; Hastka, J. The Evaluation of Iron Deficiency and Iron Overload. Dtsch Arztebl Int 2021, 118 (49): 847–856.
  59. 59. Alter BP. Inherited bone marrow failure syndromes: considerations pre- and posttransplant. Blood. 2017 Nov 23;130(21):2257-2264. doi: 10.1182/blood-2017-05-781799. PMID: 29167174; PMCID: PMC5714231.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Васильева М.С., Масчан А.А., Новичкова Г.А.,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.