Results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from a genoidentical sibling after high-dose treosulfan-based conditioning in children with intermediate-risk acute myeloid leukemia in first clinical and hematological remission

Full Text

Результаты лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей, несмотря на существенный прогресс, достигнутый за последние 20 лет, остаются субоптимальными. Если при анализе выживаемости при ОМЛ не учитывать пациентов с промиелоцитарным лейкозом, у которых благодаря комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и препаратами мышьяка показатели
безрецидивной выживаемости должны приближаться к 100%, то даже в высокоразвитых странах, в которых на поток поставлены самые совершенные технологии лечения и создана сложная и дорогая инфраструктура сопроводительной терапии, вероятность выздоровления детей с ОМЛ составляет 65-70%, в то время как в менее развитых странах этот показатель находится на отметке 30-50%. В проведенном регистрационном исследовании результатов лечения ОМЛ в Российской Федерации нами показано, что вероятность 5-летней общей и бессобытийной выживаемости составила 0,60 ± 0,025 и 0,42 ± 0,025 соответственно при кумулятивном риске рецидива (КРР) 0,37 ± 0,027 [1].

Следует отметить, что за последние 20 лет улучшение показателей общей выживаемости достигнуто не за счет прорывов в результатах терапии первой линии, которая остается практически неизменной в течение 40 лет, а благодаря улучшению результатов терапии рецидивов и рефрактерных форм ОМЛ. Сегодня интенсивная химиотерапия (ХТ) и как кульминация - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) позволяют добиться излечения примерно у 40% пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ОМЛ [2].

В рамках современной терапевтической парадигмы, основанной на интенсивной индукционной терапии стандартными дозами цитарабина (AraC), стандартными/повышенными дозами антрациклинов и (в большинстве современных протоколов) этопозидом, постремиссионной терапии высокими дозами AraC (HDAraC) с антрациклинами и этопозидом и ТГСК у пациентов высокого риска вероятность достижения клинико-гематологической ремиссии с неопределяемой минимальной резидуальной (детектируемой) болезнью (МОБ) составляет 80-85% при КРР 30-40%. Следует подчеркнуть, что риск недо­стижения ремиссии, рецидива, а также шансы на успешную «терапию спасения» при данной терапевтической стратегии в наибольшей степени зависят от инициальных цитогенетических и молекулярно-генетических характеристик лейкемических клеток. В соответствии с этим современная стратифи­кация разделяет первичных пациентов на группы стандартного, промежуточного и высокого риска. У пациентов группы стандартного риска, которая помимо CBF-лейкемий в последние годы пополнилась пациентами с ОМЛ с биаллельными мута­циями в гене CEBPA и мутациями в гене NPM1 без активирующих мутаций в гене FLT3, вероятность достижения МОБ-негативной ремиссии приближа­ется к 100% и риск рецидива составляет 20-30%. Поскольку большинство пациентов из группы стан­дартного риска, рецидивировавших после терапии первой линии, достигают повторной ремиссии и выздоровления после ТГСК во второй ремиссии, они не рассматриваются в качестве кандидатов на аллогенную ТГСК в первой полной ремиссии (ПР1). Напротив, у пациентов из группы высокого риска, несмотря на то, что 80% из них достигают полной ремиссии после терапии первой линии, вероятность развития рецидива составляет 50-90% вне зависи­мости от интенсивности постремиссионной терапии, и, более того, вероятность излечения даже при достижении второй ремиссии и проведении ТГСК не превышает 20-40%. Исходя из этого все паци­енты из группы высокого риска расцениваются в качестве кандидатов на ТГСК в первой ремиссии ОМЛ.

У пациентов группы промежуточного риска, опре­деляемого как ОМЛ с отсутствием цито- и молеку­лярно-генетических характеристик стандартного и высокого риска, вероятность получения МОБ- негативной ремиссии составляет около 90%, а риск рецидива - 30-40%. В связи с этим вопрос о необходимости ТГСК в ПР1 у этих пациентов является дискуссионным.

ТГСК традиционно считалась методом лечения гораздо более токсичным и ассоциированным с высоким по сравнению с ХТ количеством ранних и поздних осложнений и смертностью, особенно это касалось трансплантаций от альтернативных (нерод­ственных и гаплоидентичных) доноров, в связи с чем у пациентов промежуточного риска ТГСК в первой ремиссии выполнялась только от геноидентичного сиблинга. В то же время своевременно проведенная ТГСК не более токсична, чем курсы интенсивной ХТ [3].

Более того, токсичности режимов кондиционирования, по крайней мере, ранней, главным образом связанной с применением высоких доз базового для пациентов с ОМЛ препарата - бусульфана (веноокклюзионная болезнь печени, судороги, тяжелые мукозиты, токсидермия, нарушения роста), можно избежать путем его замены на треосульфан, который в высоких суммарных дозах (36-42 г/м²) является миелоаблативным агентом с высокой антилейкеми- ческой активностью [4, 5].

Использование треосульфана вместо бусульфана в качестве базового миелоаблативного агента делает ТГСК существенно более безопасной проце­дурой, что особенно важно для пациентов с ОМЛ с промежуточным прогнозом. Кроме того, усовершенствование технологии подбора донора и методов профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) существенно снизило остроту проблемы острой и хронической РТПХ.

В данной статье мы проанализировали резуль­таты терапии детей с ОМЛ промежуточного риска, получивших в ПР1 ТГСК от геноидентичного сиблинга с миелоаблативным кондиционированием на основе высоких доз треосульфана в сравнении с пациен­тами, вышедшими в ПР1 после курса индукционной ХТ, не имевшими HLA-идентичного сиблинга и не получившими трансплантацию.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены пациенты в возрасте от 10 дней до 18 лет на момент установления диагноза ОМЛ промежуточного риска. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

Подробное описание протокола терапии и стра­тификация на группы риска была опубликована нами ранее. Коротко: до 2018 г. пациенты относились к группе промежуточного риска при отсутствии цито­генетических аномалий, характеризующих стандартный и высокий риск, после 2018 г. - в критерии стандартного риска добавились мутации в гене NPM1 без дополнительных молекулярных аномалий или с FL73-ITD с аллельным соотношением <0,5, нормальным кариотипом без FL73-ITD, М7-субвариант с t(1;22)(p13;q13)/RBM15::MKL1 и биаллельными мутациями в гене CEBPA. Также после 2018 г. обяза­тельным условием являлось достижение МОБ-негативной ремиссии после курса индукции и сохранение МОБ-негативности до проведения ТГСК.

Пациентам промежуточного риска ТГСК планировалась только при наличии семейного геноиден­тичного донора. Следует особенно отметить, что пациенты, отвечающие инициальным критериям ОМЛ промежуточного риска, у которых не была достигнута ПР1 после индукционной терапии, получали лечение согласно «ветке» протокола для рефрактерных ОМЛ, и ТГСК (от любого аллогенного донора - родственного, неродственного, гаплоидентичного) планировалась всем. Эти первично рефрактерные пациенты не вошли в настоящий анализ.

Пациентам промежуточного риска, у которых был идентифицирован HLA-совместимый сиблинг (по всем 10 аллелям HLA, A, B, C, DR и DQ по высокому разрешению), ТГСК проводилась после 2 или 3 курсов ХТ - индукции стандартными дозами AraC, антрациклинами и этопозидом и 1-2 курсов постремиссионной терапии на основе HDAraC.

Всего ТГСК в ПР1 от родственного геноидентичного сиблинга была выполнена 22 пациентам. Источ­ником гемопоэтических клеток был костный мозг

 

Таблица 1. Режимы кондиционирования и профилактика РТПХ у реципиентов ТГСК

Table 1. The conditioning regimens and prophylaxis of graft-versus-host disease (GVHD) in hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) recipients

Пациент Patient	Кондиционирование Conditioning	Профилактика РТПХ Источник трансплантата GVHD prophylaxis Graft source
№1	Тгел + Flu + VP	ПТЦф + ММФ КМ PTCy + MMF BM
№2	Treo + Mel + Flu	ПТЦф + руксолитиниб + абатацепт ПСК PTCy + ruxolitinib + abatacept PBSC
№3	Treo + Mel + Flu	Абатацепт + тофацитиниб ПСК Abatacept + tofacitinib PBSC
№4	Treo + Mel + Flu	CsA + ММФ КМ CsA + MMF BM
№5	Treo + Mel + Flu	Mtx + CsA ПСК Mtx + CsA PBSC
№6	Treo + Mel + Flu	Mtx + CsA ПСК Mtx + CsA PBSC
№7	Treo + Mel + Flu	Mtx + CsA BM'
№8	!reo + Flu + VP	ПТЦф	t + барицитиниб + абатацепт, ведолизумаб КМ PTCy + baricitinib + abatacept + vedolizumab BM
№9	!reo + Flu + VP	ПТЦф	t + барицитиниб + абатацепт, ведолизумаб КМ PTCy + baricitinib + abatacept + vedolizumab BM
№10	Treo + Thio + Flu	Абатацепт + тоцилизумаб + бортезомиб ПСК* Abatacept + tocilizumab + bortezomib PBSC*
№11	Treo + Mel + Flu	CsA, ММФ КМ CsA, MMF BM
№12	!reo + Flu + VP	ПТЦф, CsA ПСК PTCy, CsA PBSC
№13	Treo + Mel + Flu	CsA, абатацепт, ММФ КМ CsA, abatacept, MMF BM
№14	!reo + Flu + VP	ПТЦф + руксолитиниб + абатацепт + ведолизумаб ПСК PTCy + ruxolitinib + abatacept + vedolizumab PBSC
№15	!reo +Flu + VP	ПТЦф + руксолитиниб + абатацепт + ведолизумаб ПСК PTCy + ruxolitinib + abatacept + vedolizumab PBSC
№16	Bu + Mel + Flu	АТГ + Mtx КМ ATG + Mtx BM
№17	Bu + Flu + Thio	Tacro + Mtx pbsc
№18	Bu + Flu + Thio	Tacro + Mtx pBgc
№19	Mel + HDAraC + Mit + Flu	АТГ + CsA + ММФ КМ ATG + CsA + MMF BM
№20	Mel + HDAraC + Mit + Flu	АТГ + CsA + Mtx КМ ATG + CsA + Mtx BM
№21	Mel + HDAraC +Mit + Flu	АТГ + CsA + ММФ КМ ATG + CsA + MMF BM
№22	Mel + Flu + HDAraC + Mit	АТГ + CsA + ММФ КМ ATG + CsA + MMF BM

Примечание. Treo - треосульфан 42 г/м²; Bu - бусульфан 16 мг/кг; Mel - мелфалан 180 мг/м² при монотерапии, 140 мг/м² при сочетании с treo; thio - тиотепа 10 мг/мг; ПТЦф - посттрансплантационный циклофосфамид; АТГ - антитимоцитарный глобулин; Mtx - метотрексат; Flu - флударабин 150 мг/м²; VP - этопозид 60 мг/кг; Mit - митоксантрон; ММФ - микофенолата мофетил; CsA - циклоспорин; Tacro - такролимус. * - у этого пациента проводилась a/b-CD19-деплеция трансплантата.

Note. Treo - treosulfan 42 g/m²; Bu - busulfan 16 mg/kg; Mel - melfalan 180 mg/m² as monotherapy, 140 mg/m² in combination with treo; thio - thiotepa 10 mg/kg; - post­transplant cyclophosphamide; ATG - antithymocyte globulin; Mtx - methotrexate; Flu - fludarabin 150 mg/m²; VP - etoposide 60 mg/kg; Mit - mitoxantrone; HDAraC - high dose cytarabine; MMF - mycophenolate mofetil; CsA - cyclosporine; Tacro - tacrolimus. BM - bone marrow; PBSC - peripheral blood stem cell; * - this patient received depleted PBSC.

 

(КМ) у 12 и мобилизованные с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора гемопоэтические клетки периферической крови (ПСК) - у 10 пациентов. У подавляющего большинства пациентов (п = 15) базовым миелоаблативным препаратом был треосульфан, у 3 - бусульфан и у 4 - мелфалан. У большинства пациентов профилактика РТПХ была усилена по сравнению со стандартной профилактикой ингибитором кальциневрина и коротким курсом метотрексата (таблица 1).

Данные по режимам кондиционирования и профи­лактике РТПХ представлены в таблице 1.

Профилактику веноокклюзионной болезни печени не проводили. ТГСК осуществлялась в стерильных боксах с HEPA-фильтрацией и положительным давлением воздуха, профилактика/лечение инфекционных осложнений и трансфузионная терапия проводились согласно стандартным протоколам. Плановое назна­чение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не рекомендовалось, однако оставлялось на усмотрение лечащего врача.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Из 1082 первичных пациентов с ОМЛ 355 относи­лись к группе инициального промежуточного риска (184 мальчика и 171 девочка), медиана возраста8,5 лет (от 10 дней до 17,8 года) (Q1 2,5; Q3 13,9). Медиана числа лейкоцитов в дебюте заболевания составила 17,2 (0,25-540) х 10⁹/л (Q1 4,4; Q3 64,2), у 105 пациентов отмечен гиперлейкоцитоз выше 50 х 10⁹/л, инициальный нейролейкоз выявлен у 17% пациентов, наличие экстрамедуллярного поражения было зарегистрировано в 30 (8%) случаях. Распре­деление по FAB-субвариантам было стандартным: наиболее часто встречались М5 и М2 - у 132 (37%) и 85 (24%) пациентов соответственно, далее по частоте встречались М4 - у 47 (13%), М1 - у 41 (11,5%), Мх - у 36 (10%), М7 - у 6 (1,5%), М4 с эозинофилией - у 5 (1,4%) и М0 - у 3 пациентов.

Генетическая характеристика группы представ­лена в таблице 2.

Большинство пациентов получали терапию по протоколам ОМЛ-ИРй-2018 (n = 193; 55%) и 0МЛ-ММ-2000/2006 (п = 101; 28%), остальные - по протоколам группы BFM [6-9].

После индукционного курса ХТ полной ремиссии достигли 283 (80%) пациента, в 44 (12%) случаях ремиссия не была достигнута и 28 (8%) умерли до точки контроля достижения ремиссии.

В дальнейшем 15 (5%) из 283 пациентов, достигших ремиссии, в ходе терапии развернули гематологический или МОБ-рецидив (повышение уровня МОБ >0,1%) и были переведены на ветвь терапии для пациентов с рефрактерным течением заболевания, состоящую из интен­сивной ХТ, как правило, HDAraC + идарубицин + флударабин с последующей обязательной ТГСК, чаще всего от гаплоидентичного семейного донора.

При наличии геноидентичного сиблинга после 3 курсов ХТ пациенты в ПР1 направлялись на ТГСК, а пациенты, не имеющие донора, получали еще 1 курс интенсивной ХТ HDAraC + идарубицин. Поддерживающей ХТ после окончания интенсивной фазы прото­кола пациенты не получали.

Двадцать четыре пациента (8%) умерли в ремиссии до возможного проведения ТГСК или последнего блока полихимиотерапии. Шесть пациентов в ходе терапии при получении данных NGS были рестратифицированы в группу высокого риска, все они получили ТГСК в первой ремиссии от альтернативного донора.

Всего ТГСК от геноидентичного сиблинга проведена 22 пациентам, группа сравнения составила 216 пациентов (блок-схема, рисунок 1).

Группы родственной ТГСК и ХТ были сравнимы по инициальным характеристикам (таблица 3).

Результаты терапии у реципиентов ТГСК (п = 22)

Медиана интервала от даты диагноза до прове­дения ТГСК составила 3 (1,5-7) мес.

 

Таблица 2. Генетическая характеристика пациентов, включенных в исследование (п = 355)

Table 2. Genetic characteristics of the patients included in the study (n = 355)

Генетическая характеристика Genetic characteristics	Число пациентов Number of patients
Нормальный кариотип Normal karyotype	91
t(9;11)(p21;q23)/KMT2A::MLLT3	90
Другое (различные цитогенетические перестройки) Other (various cytogenetic rearrangements)	47
Биаллельные мутации CEBPA biCEBPA	30
NPM(+) без дополнительных молекулярных аномалий или с FLT3-ITD с аллельным соотношением <0,5 NPM(+) without additional molecular abnormalities or with FLT3-ITD with an allele ratio <0.5	27
Нет митозов No mitoses	27
Нет данных No data	12
Трисомия 8-й хромосомы (+8) Trisomy 8 (+8)	11
Трисомия 21-й хромосомы (+21) Trisomy 21 (+21)	10
t(1;11)(q21;q23)/KMT2A::MLLT11	8
М7 + t(1;22)(p13;q13)/RBM15::MKL1	2

 

Органная токсичность кондиционирования заклю­чалась главным образом в мукозитах (гингивит, стоматит, фарингит, эзофагит), зарегистрированных у 12 (54%) пациентов, токсидермии - у 6 (27%), повышении аланинаминотрансферазы - у 4 (18%). У всех пациентов развилась фебрильная нейтропения, по поводу которой проводилась комбинированная антимикробная терапия. Случаев веноокклюзионной болезни печени, респираторного дистресс-синдрома, осложнений со стороны центральной или периферической нервной системы не было.

У всех пациентов зарегистрировано приживление трансплантата: гранулоциты - на день +16 (медиана), тромбоциты - на день +15 (медиана). Ни один пациент не умер в результате инфекционных или токсиче­ских осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.

Оценить развитие РТПХ было возможно только у 13 пациентов, из них острая форма развилась у 2 (15%) пациентов, с максимальной степенью III - у 1 (8%) пациента. Во всех случаях РТПХ полностью регрессировала под влиянием терапии глюкокортикоидами. Хроническая форма развилась у 2 (15%) пациентов и была лимитированной и экстенсивной - по у 1 (8%) случаю.

Рецидив ОМЛ развился у 4 (18%) из 22 реципи­ентов ТГСК: у 2 - поздний (1,2 и 3,2 года от достижения ПР1) и у 2 - ранний (3 и 6 мес от достижения ПР1). После проведения «терапии спасения» 2 пациентки с рецидивом достигли ПР2 и получили

повторные ТГСК от гаплоидентичных доноров, у 2 пациентов достичь ПР2 не удалось, оба они умерли от прогрессии заболевания.

Таким образом, на момент данного анализа живы 20 пациентов с медианой наблюдения 6,3 года (2 мес - 16,5 лет): 18 в ПР1, 1 - в ПР2 и 1 получает лечение по поводу 2-го рецидива ОМЛ. Расчетная 5-летняя общая выживаемость составила 0,88 ± 0,08, КРР на 5 лет - 0,23 ± 0,10 (рисунки 2, 3).

 

Результаты терапии у пациентов, не получивших ТГСК

Двадцать четыре пациента (10%) умерли от инфекционных осложнений в фазе миелотоксического агранулоцитоза после проведения курсов HDAraC.

Из 216 пациентов, достигших ПР1, переживших осложнения высокодозной терапии и оставшихся в ПР1 после последнего курса ХТ, рецидив в даль­нейшем развился в 79 (37%) случаях. КРР составил 0,44 ± 0,04 (рисунок 3).

Повторной ремиссии удалось достичь у 62 (78%) рецидивировавших и 46 (95%) из них прове­дена ТГСК в ПР2. У 9 из 62 пациентов ПР2 достигнута только после трансплантации. ТГСК в статусе активного заболевания проведена 18 (23%) реци­дивировавшим пациентам, у которых не удалось добиться повторной ремиссии. ПР2 достигли 12 пациентов.

Всего на момент настоящего анализа умерли 29 (37%) рецидивировавших пациентов из данной подгруппы. Общая выживаемость в группе пациентов, которые не получили ТГСК в ПР1 составила 0,83 ± 0,03 (рисунок 2).

Кривые общей выживаемости и КРР в сравнива­емых группах представлены на рисунках 2, 3.

Статистически достоверной разницы в общей выживаемости получено не было.

Различия в показателях КРР в пользу реципи­ентов ТГСК прослеживаются на уровне тенденции, однако не достигают статистической значимости.

На настоящее время из 355 пациентов, вклю­ченных в исследование, жив 241 (68%) пациент, из них 175 (73%) в ПР1. Восемь пациентов были поте­ряны из-под наблюдения в ПР1. В рецидиве живы 4 пациента, во второй ремиссии и более - 54.

 

Рисунок 1. Блок-схема результатов исследования ПР2 - вторая полная ремиссия

Figure 1. Flow-chart showing the results of the study CR2 - second complete remission

 

Таблица 3. Инициальные характеристики исследуемых групп

Table 3. The initial characteristics of the study groups

Параметр Parameter	ТГСК (n = 22) HSCT (n = 22)	ХТ (n = 216) CT (n = 216)	P
Возраст, медиана (разброс, квартили), годы Age, median (range, quartiles), years	5,4 (0,4-17,1) (Q1 1,9; Q3 10,5)	8,1 (0,18-17,7) (Q1 2,4; Q3 13,6)	0,33
Пол, мужской/женский Gender, boys/girls	7/15	104/112	0,14
Клинико-гематологические данные Clinical and hematological data at diagnosis
Лейкоцитоз, медиана (разброс, квартили) WBC count, median (range, quartiles)	21,8 (2,2-231) (Q1 6,8; Q3 29,2)	13,8 (0,25-540) (Q1 4,3; Q3 52,2)	0,49
Гиперлейкоцитоз Hyperleukocytosis	6	55	>0,05
Нейролейкоз CNS leukemia	1	28	>0,05
Экстрамедуллярное поражение Extramedullary involvement	1	12	>0,05
FAB-субвариант FAB subvariant
М0	1	1
М1	4	28
М2	5	47
М4	2	29
М4 с эозинофилией M4 with eosinophilia	0	4	>0,05
М5	9	80
М7	0	5
Мх	1	22
Цитогенетические данные Cytogenetic data
Нормальный кариотип Normal karyotype	6	52
t(9;11)(p21;q23)/KMT2A::MLLT3 + M5	5	54
Другое Other	3	25
NPM1	2	18
Биаллельные мутации CEBPA biCEBPA	1	25
Нет данных No data	1	7	>0,05
Нет митозов No mitoses	1	16
t(1;11)(q21;q23)/KMT2A::MLLT11	1	7
Трисомия 8-й хромосомы (+8) Trisomy 8 (+8)	1	2
Трисомия 21-й хромосомы (+21) Trisomy 21 (+21)	0	8
t(1;22)(p13;q13)/RBM15::MKL1	0	2

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведение аллогенной ТГСК в ПР1 явля­ется самым радикальным методом терапии ОМЛ, снижающим риск рецидива заболевания примерно вдвое [3, 10].

В то же время повышенная токсическая леталь­ность, связанная с ТГСК, обусловленная побоч­ными эффектами мегадозной ХТ, а также острой и хронической РТПХ с сопутствующим им тяжелым иммунодефицитом, в достаточно большой мере нивелирует преимущества метода. Главными аргу­ментами оппонентов широкого применения ТГСК у детей с ОМЛ являются ссылки на улучшившиеся результаты ХТ и высокую вероятность достижения повторной ремиссии у пациентов с реци­дивом с возможностью проведения трансплантации во второй ремиссии заболевания. Действительно, у пациентов стандартного риска достаточно высокая вероятность безрецидивной выживаемости (70-80%) и улучшившиеся результаты «терапии спасения» формируют рациональную базу для отказа от ТГСК в ПР1 [11].

 

Рисунок 2. Пятилетняя общая выживаемость в исследуемых группах

Figure 2. The 5-year overall survival in the study groups

 

Рисунок 3. КРР на 5 лет наблюдения

Figure 3. The cumulative risk of relapse at 5 years of follow-up

 

Напротив, у пациентов высокого риска резуль­таты ХТ остаются неудовлетворительными, а для некоторых подгрупп (например, с нарушениями экспрессии или мутациями в генах NUP98, TP53, MECOM) - попросту катастрофическими, поэтому проведение ТГСК у пациентов, достигших ПР1, является обязательным для достижения излечения [12, 13].

ТГСК у пациентов промежуточного риска в протоколах ведущих исследовательских групп не предусмотрена при достижении и сохранении ПР1 в течение 3-4 мес постремиссионной терапии. Даже в отношении ТГСК от геноидентичного донора преобла­дающим является негативное отношение, не говоря о трансплантации от альтернативных доноров, которые вообще не рассматриваются в качестве опции консо­лидации ремиссии у пациентов промежуточного риска.

Публикаций, в которых анализируются результаты аллогенной ТГСК в ПР1 у пациентов промежуточного риска, практически нет. В самом «свежем» исследовании эффективности гаплоидентичной ТГСК с миелоаблативным кондиционированием у детей с ОМЛ промежуточного риска после получения как минимум 3 курсов интенсивной ХТ показано, что КРР через 3 года составил 25,4 ± 4,5%, при вероятности бессобытийной выживаемости >80% у реци­пиентов, получивших ТГСК в МОБ-негативной ПР1, значительно превосходя аналогичные показатели пациентов, продолживших интенсивную ХТ. При этом острая и хроническая РТПХ развилась у неприемлемо большой доли пациентов в результате неадекватной профилактики (без посттрансплантационного циклофосфамида или иммуномагнитной деплеции) [14].

В нашем исследовании, в котором «отсортированная» согласно современным критериям популяция пациентов с ОМЛ промежуточного риска получила ТГСК в ПР1 с кондиционированием на основе высоких доз треосульфана, прослежена четкая тенденция к улучшению общей выживаемости и снижению КРР, хотя статистически эта разница недостоверна в связи с малочисленностью группы пациентов, получивших трансплантацию. Важным фактом является то, что ни один из реципиентов ТГСК в ПР1 не умер от токсичности процедуры, в то время как смертность пациентов, получавших дальнейшую высокодозную терапию, составила 10%, что является неприемлемо высоким показателем, хотя статистически разница в летальности оказалась недостоверной (p = 0,1).

Следует особенно подчеркнуть, что результаты анализа сравнительной эффективности ТГСК против ХТ, полученные 15-25 лет назад, экстраполировать на сегодняшние реалии совершенно некорректно, поскольку определение групп промежуточного и высокого риска существенно поменялось. Уже 20 лет назад было очевидно, что группа промежуточ­ного риска, являясь весьма разнородной «группой исключения», должна постепенно уменьшаться вплоть до полного исчезновения по мере накопления данных по эффективности стандартной ХТ у пациентов, у которых идентифицированы новые хромосомные или молекулярные аномалии высокого риска (например, мутации в генах NUP98, ETV6 или акти­вирующие мутации в гене FLT3). Кроме того, сегодня для принятия решения о целесообразности транс­плантации в ПР1 появилась возможность опираться на такой важнейший критерий, как уровень МОБ, несравненно более объективный, чем морфологическая оценка, показатель качества (глубины) ремиссии, достигаемой с помощью ХТ [15].

Двумя важнейшими аргументами против прове­дения ТГСК в ПР1 являются достаточно высокая вероятность достижения повторной ремиссии с последующей трансплантацией при рецидиве и высокая общая токсичность процедуры ТГСК.

При этом представление о высокой эффектив­ности терапии рецидива у пациентов инициально высокого или промежуточного риска является ложным. Так, в работе Klein и соавт. показано, что вероятность общей выживаемости пациентов с нормальным кариотипом и хромосомными аномалиями, характеризовавшими инициальный ОМЛ как заболевание промежуточного риска, не превышает 35% [11].

В нашем исследовании лишь 78% пациентов с рецидивом ОМЛ после интенсивной ХТ, достигли ПР2 и лишь 52% были живы на момент анализа.

Представления же о высокой токсичности ТГСК в большой мере сформированы на основании опыта 1980-2000-х годов, когда в качестве базовых миелjаблативных элементов режима кондиционирования использовались либо тотальное облучение тела, либо высокие дозы бусульфана, которые в сочетании с высокими дозами циклофосфамида и несовер­шенной профилактикой РТПХ действительно приво­дили к тяжелым ранним и поздним осложнениям в виде тяжелых мукозитов, геморрагических циститов, веноокклюзионной болезни печени, тяжелой острой и хронической РТПХ, катаракте, гипофункции щито­видной железы,диспропорционального роста костей и многим другим.

Пополнение арсенала миелоаблативных агентов треосульфаном и замена циклофосфамида на флударабин привели к заметному снижению частоты, тяжести и в целом профиля ранней токсичности режимов кондиционирования [16-18]. В нашем исследовании ни один реципиент ТГСК не умер от токсич­ности процедуры, в то время как 10% пациентов, которые получали дальнейшую терапию HDAraC с антрациклинами и этопозидом, умерли от инфекци­онных осложнений.

У пациентов с ОМЛ монотерапия циклоспорином А или в комбинации с метотрексатом (короткий курс) в течение десятилетий оставались базой медикаментозной профилактики РТПХ, обеспечивая реализацию эффекта «трансплантат-против-лейкемии» при приемлемых рисках тяжелой РТПХ. При двойной профилактике вероятность развития острой РТПХ II–IV степени у реципиентов геноидентичной транс­плантации составляет не менее 30-40%, а риск хронической РТПХ - 20-25% [19, 20].

В то же время миелоаблативное кондициониро­вание при ОМЛ промежуточного риска, который явля­ется химиочувствительным вариантом заболевания, позволяет полагаться не только на иммунологиче­ские эффекты ТГСК, в значительной степени корре­лирующие с развитием РТПХ, но и на, собственно, эрадикационный потенциал режима кондициониро­вания. Понимание этого позволяет оптимизировать (усилить, удлинить) профилактику РТПХ, не рискуя общим антилейкемическим эффектом трансплан­тации.

В нашем исследовании токсичность режимов кондиционирования, базовым препаратом в которых являлся треосульфан, была по «транспланта­ционным» меркам умеренной и ограничивалась мукозитами, токсидермией и повышением аланина- минотрансферазы, причем частота этих побочных эффектов практически зеркально отражает данные литературы. У большинства пациентов профилактика РТПХ была усилена за счет либо продления терапии микофенолата мофетилом до 60 дней после ТГСК, либо добавления антитимоцитарного глобулина, либо использования ингибиторов JAK2 и абатацепта, либо посттрансплантационного циклофосфамида (таблица). Низкая вероятность развития клинически значимой РТПХ (15%) не привела к увеличению веро­ятности редицива, которая составила стандартные 23%.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у пациентов промежуточного риска ТГСК в ПР1, выполненная после миелоаблативного кондиционирования, основанного на высоких дозах треосульфана, является безопасной и эффективной процедурой, способной снизить риск рецидива ОМЛ.

В заключение необходимо подчеркнуть, что после 20 лет стагнации результатов лечения ОМЛ у детей появились препараты, которые способны значительно улучшить прогноз пациентов. Прежде всего, это относится к гемтузумабу озогамицину, венетоклаксу и ингибиторам FLT3, их интеграция в протоколы первой линии изменит и результаты терапии, и наши представления о группах риска. Тем не менее, до того, как лечебный потенциал новых препаратов станет окончательно ясен, ТГСК, особенно с учетом достигнутого прогресса в области безопасности технологии, останется важным оружием в арсенале лечения ОМЛ.

 

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

ORCID

Kalinina I.I. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0813-5626

Shelikhova L.N. ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0520-5630

Ilyushina M.A. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7652-7704

Bronin G.O. ORCID: http://orcid.org/ 0000-0002-0694-3996

Antoshin M.M. ORCID: http://orcid.org/ 0000-0002-6129-2647

Skorobogatova E.V. ORCID: http://orcid.org/ 0000-0003-4431-1444

Maschan M.A. ORCID: http://orcid.org/ 0000-0003-1735-0093

Novichkova G.A. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2322-5734

Maschan A.A. ORCID: http://orcid.org/ 0000-0002-0016-6698

About the authors

Irina I. Kalinina

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Author for correspondence.
Email: Irina.Kalinina@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0813-5626
Russian Federation, Moscow, Russia

Larisa N. Shelihova

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: lshelihova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0520-5630
Russian Federation, Moscow, Russia

Maria A. Ilyushina

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: maria.ilushina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7652-7704

Russian Federation, Moscow, Russia

Gleb O. Bronin

Morozov Children's City Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow

Email: mdgkb@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-0694-3996
Russian Federation, Moscow, Russia

Mikhail M. Antoshin

Russian Children's Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: no-reply@eco-vector.ru
ORCID iD: 0000-0002-6129-2647
Russian Federation, Moscow, Russia

Elena V. Skorobogatova

Russian Children's Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: skorobog.e@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4431-1444
Russian Federation, Moscow, Russia

Michael A. Maschan

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: Michael.Maschan@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-1735-0093
Russian Federation, Moscow, Russia

Galina A. Novichkova

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: Galina.Novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734
Russian Federation, Moscow, Russia

Alexey A. Maschan

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: Aleksey.Maschan@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0016-6698
Russian Federation, Moscow, Russia

References

Supplementary files