Prolonged hypogammaglobulinemia in children after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation

Full Text

Пролонгированная гипогаммаглобулинемия у детей, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), представляет собой значимую клиническую проблему. Длительное снижение уровней иммуноглобулинов (Ig) обусловливает повышенную восприимчивость к инфекционным осложнениям, что требует проведения регулярной заместительной терапии Ig и способствует увеличению частоты госпитализаций. Кроме того, дефицит гуморального иммунитета оказывает существенное влияние на социальную адаптацию пациентов, обусловливая необходимость ограничения контактов и длительного медицинского наблюдения. Таким образом, пролонгированная гипогаммаглобулинемия существенно снижает качество жизни и влияет на прогноз у детей после аллогенной ТГСК.

 

Восстановление гуморального иммунитета

Восстановление популяции В-клеток после аллогенной ТГСК происходит медленно и не всегда полноценно (рисунки 1, 2). Первые транзиторные В-клетки (CD24^highCD38^high) появляются приблизительно через 1,5-2 мес [1, 2]. Также на ранних сроках после ТГСК происходит экспансия CD5+ В-клеток, способных вырабатывать интерлейкин-10, который, в свою очередь, увеличивает выживаемость B-клеток, их пролиферацию и продукцию антител [3, 4]. Экспансия CD5+ B-клеток указывает на роль регуляторных В-лимфоцитов в контроле иммунных и аутоиммунных реакций [5]. Через несколько месяцев после ТГСК количество переходных В-лимфоцитов уменьшается и постепенно появляются наивные В-клетки (CD24^intCD38^int), которые становятся преобладающей популяцией (в течение 1 года составляют 80% популяции В-лимфоцитов периферической крови). Переходные В-клетки с функциональным В-клеточным рецептором (BCR) изотипа IgM, связанным с их клеточной мембраной, выходят из костного мозга и созревают в наивные В-клетки. Эти наивные В-клетки циркулируют в крови и проходят через фолликулы в лимфатических узлах, пока их уникальный рецептор не распознает специфический антиген, растворимый или связанный с фолликулярными дендритными клетками или макрофагами. После связывания антигена с IgM и при дополнительной помощи фолликулярных Т-клеток CD4+ В-клетки либо дифференцируются в короткоживущие экстрафолликулярные плазматические клетки или В-клетки памяти (в основном IgM-позитивные), либо инициируют ответ герминального центра внутри фолликула, который необходим для долгоживущих высокоаффинных IgA+ и IgG+ В-клеток памяти и долгоживущих плазматических клеток, производящих высокоаф­финные IgA и IgG. В герминальных центрах B-клетки подвергаются клональной экспансии, когда цитадинактивированная деаминаза (AID) экспрессируется для инициации соматического гипермутирования вариабельных цепей генов Ig. При положительной селекции В-клеток с высокой аффинностью связывания антигена рекомбинация классов Ig (V(D) J-рекомбинация) инициируется путем AID-контро­лируемых двухнитевых разрывов ДНК и последующей их репарации в консервативных мотивах в регионах переключения, расположенных перед сегментами генов, которые кодируют отдельные константные области тяжелых цепей антител. Это приводит к переключению с класса IgM на класс IgA и/или IgG [6].

 

Рисунок 1. Динамика реконституции В-клеточного звена у пациентов после ТГСК

Figure 1. The changes in the B cell reconstitution in patients after he­matopoietic stem cell transplantation

 

 

IgG (рисунок 3) играет центральную роль в противоинфекционном иммунитете благодаря таким факторам, как Рс-опосредованная антителозависимая клеточная цитотоксичность и комплемент- зависимая цитотоксичность.

 

Рисунок 2. Схема периферического развития В-клеток (А) и гипотетическая схема восстановления различных популяций В-клеток (Б): переходные В-клетки ^ наивные зрелые В-клетки ^ В-клетки памяти и плазмоциты [7]

Figure 2. Schematic representation of peripheral B-cell development (A) and hypothetical scheme of B cell subset reconstitution (Б): transitional B cells ^ mature naive B cells ^ memory B cells and plasma cells [7]

Уровень Ig восстанавливается параллельно с восстановлением В-лимфоцитов [8]. При этом нормализация подклассов Ig обычно происходит в определенном порядке [8, 9]. Первыми восстанавливаются IgM, в среднем достигают нормального уровня в течение первых 6 мес после ТГСК. IgG достигают нормальных значений ко второй половине года, в то время как нормализация IgA может занять до 5 лет после ТГСК. Подклассы IgG в среднем достигают нормальных значений в сыворотке крови в течение 5 мес (IgG1), 9 мес (IgG3) или 2 лет (IgG2 и IgG4). Однако эти сроки очень вариабельны и могут зависеть от таких факторов, как основное заболевание, источник стволовых клеток, тип донора [8-10]. Для полного восстановления В-лимфоцитов необходимо разнообразие репертуара BCR. Дифференцировка В-лимфоцитов определяется активацией и перестройкой генов, контролирующих синтез полипептидных цепей BCR [11]. У пациентов после ТГСК чаще всего несбалансированный, неполноценный репертуар BCR, что приводит к нарушению гуморального иммунитета, повышенному риску развития инфекционных и/или аутоиммунных осложнений. BCR (рисунок 4) состоит из молекулы мембранного IgM или IgD и 2 молекул CD79 (Iga и Igb), имеет транс­мембранные и цитоплазматические сегменты, пере­дающие внутриклеточные сигналы. Разнообразие BCR определяет реаранжировка генов [11].

 

Возможный патогенез пролонгированной гипо- гаммаглобулинемии

Механизмы нарушения антителообразования - переключение В-клеток на синтез Ig - остаются не до конца изученными.

К основным причинам развития пролонгированной гипогаммаглобулинемии можно отнести следующие:

1. функциональная незрелость В-клеток - наблюдается отсутствие пролиферативных и дифференцировочных ответов на антигензависимую стимуляцию, что отражает их функциональную некомпетентность [12];
2. повреждение предшественников В-клеток, возникающее в результате «цитокинового шторма» или применения иммуносупрессивных препаратов в терапии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [12];
3. повреждение стромальной ниши гемопоэтических стволовых клеток также может способствовать замедлению восстановления популяции В-клеток, что ухудшает условия для их дифференцировки и созревания, приводит к развитию гипогаммаглобулинемии [12].

Факторами риска развития пролонгированной гипогаммаглобулинемии у детей после аллогенной

 

Рисунок 3. Строение IgG

Антитела IgG состоят из 4 полипептидных цепей: 2 одинаковых тяжелых цепей типа g и 2 легких цепей, которые соединены между собой дисульфидными связями, формируя тетрамер с характерной Y-образной формой. На конце «вилки» содержат по одному сайту связывания с антиге­ном, обладающему вариабельной структурой

Figure 3. The structure of IgG

IgG antibodies consist of four polypeptide chains: two identical g-type heavy chains and two light chains linked together by disul­phide bonds forming a tetramer with a characteristic Y-shape. Each end of the 'fork' contains an antigen binding site with a variable structure

 

 

Рисунок 4. Строение BCR

Figure 4. The B cell receptor structure

ТГСК могут быть течение РТПХ, длительное применение иммуносупрессивной терапии, предшествующее введение ритуксимаба, использование тотального облучения тела в кондиционировании, CAR-T (chimeric antigen receptor)-клеточная терапия, направленная на антиген CD19 (таблица). Wudhikarn и соавт. проанализировали 60 пациентов с диффузной В-клеточной лимфомой, получавших анти-CD^ CAR-T-клеточную терапию, и сообщили, что у 44% наблюдалась гипогаммаглобулинемия (IgG < 4 г/л) через 1 мес после введения клеток и у 38% пациентов в более поздние сроки [13]. Из 24 пациентов с рецидивом/рефрактерным течением острого В-лимфобластного лейкоза в 83% случаев через 1 мес после CAR-T-клеточной терапии наблюдалась гипогаммаглобулинемия [13].

Качество жизни пациентов с пролонгированной гипогаммаглобулинемией

Пациенты с пролонгированной гипогаммаглобулинемией имеют высокую инфекционную заболеваемость, требуют проведения пожизненной регулярной заместительной терапии внутривенными или подкожными Ig. Данные о частоте повторных госпитализаций у детей с пролонгированной гипогаммаглобулине­мией после аллогенной ТГСК варьируют в зависимости от ряда факторов, включая возраст пациента, тип заболевания и наличие сопутствующих состо­яний. В некоторых исследованиях отмечается, что до 30% детей могут потребовать повторной госпитали­зации в течение первого года после трансплантации [14]. Процент смертности у детей с гипогаммаглобулинемией может достигать 27% [15]. Norlin и соавт. провели ретроспективный анализ, по результатам которого оказалось, что у пациентов с низким уровнем IgG (< 4 г/л) общая выживаемость составляла 54%, а смертность - 27% [16]. Frangoul и соавт. проанализировали распространенность и факторы риска развития гипогаммаглобулинемии у детей и сообщили, что снижение уровня IgG < 5 г/л встречалось у 77% пациентов [17]. Факторами риска были инициально низкий уровень Ig до ТГСК, маленький возраст пациентов на момент трансплантации, основное злокачественное заболевание, развитие острой РТПХ, ТГСК от неродственного донора.

 

Вакцинация

Для полноценного восстановления защиты от инфекций после аллогенной ТГСК требуется обязательное проведение полного комплекса вакцинации, так как после трансплантации возникает функциональная аспления, а эффект вакцин, введенных до ТГСК,нивелирован кондиционированием.

Ответ на вакцинацию у детей после аллогенной ТГСК зависит от восстановления как Т-клеточного, так и В-клеточного звена [18]. Исключением явля­ется реакция на полисахаридные антитела, которая полностью зависит от В-клеток. Ответ на полисахаридные антитела играет роль в иммунизации против инкапсулированных бактерий (пневмококки) [19-22]. Риск пневмококкового инвазивного заболевания повышен как в ранние, так и в поздние сроки после ТГСК, что свидетельствует о длительных дефектах в восстановлении В-клеток даже после ревакцинации [23-26]. Предполагается, что плохой ответ на поли­сахаридные вакцины вызван дефектом В-клеток памяти, продуцирующих IgM [27].

Вакцинацию аттенуированными вакцинами следует начинать не ранее чем через 6 мес после аллогенной ТГСК, при этом должен быть достаточный уровень CD4 (200 кл/мкл) и CD19 (50 кл/мкл). Вакцинацию «живыми» вакцинами следует проводить спустя 2 года после ТГСК (в отсутствие активных проявлений РТПХ).

 

Таблица. Факторы, влияющие на восстановление В-лимфоцитов [7]

Table. Factors influencing B cell reconstitution [7]

Фактор Factor	Влияние Influence
Источник стволовых клеток Stem cell source	Периферические стволовые клетки - количество В-клеток выше на ранних этапах, однако спустя 6 мес после ТГСК уровни В-лимфоцитов одинаковые, независимо от источника стволовых клеток (периферические стволовые клетки vs костный мозг) Peripheral blood stem cells - B cell count is higher at early stages, but 6 months after HSCT, B cell levels are similar, irrespective of the stem cell source (peripheral blood stem cells vs bone marrow)
Деплеция (TCRab, CD19) Depletion (TCRa|i, CD19)	Нарушение реконституции Impaired B-cell reconstitution
Серотерапия в кондиционировании Serotherapy in the conditioning regimen	Неоднозначные данные Ambiguous data
Миелоаблативное кондиционирование Myeloablative conditioning	Адекватные темпы иммунной реконституции и продукции Ig Adequate B cell reconstitution and Ig production
Кондиционирование со сниженной токсичностью Reduced-intensity conditioning	Не всегда оптимальное восстановление В-клеток, зависимость от трансфузий внутривенных Ig Not always optimal B cell reconstitution, intravenous immunoglobulins dependence
Тотальное облучение тела Total body irradiation	Задержка восстановления В-лимфоцитов Delayed B cell reconstitution
Острая РТПХ Acute graft-versus-host disease	Выраженное нарушение восстановления функции и количества В-лимфоцитов Significantly impaired B cell reconstitution, in both function and numbers
Хроническая РТПХ Chronic graft-versus-host disease	Низкое количество В-клеток, отсутствие переключенных В-лимфоцитов, снижение регуляторных В-клеток, увеличение активированных В-клеток A low B cell count, no switched B cells, regulatory B cells are found to be reduced, an increase in the number of activated B cells

В связи с вышеизложенным полноценное восстановление В-клеточного звена иммунитета имеет важное значение в обеспечении защиты от инфекций и адекватного качества жизни.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, пролонгированная гипогаммаглобулинемия - это нередкая проблема реципиентов аллогенной ТГСК, осложняющая поздний посттрансплантационный период и приводящая к повышению частоты инфекций и госпитализаций. Звеньями патогенеза данного феномена могут быть патология цитокиновой среды, нарушение созревания В-клеток, блок переключения В-лимфоцитов на синтез специфических Ig. Необходимы более глубокие исследования для понимания комплексной эволюции клеточного и репертуарного восстанов­ления В-лимфоцитов, а также влияния различных факторов, связанных с проведением ТГСК, на формирование иммунного репертуара и функцию гуморального и клеточного иммунитета после трансплантации.

 

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

 

ORCID

Arakelyan S.K. ORCID: https://orcid.org/0009-0005-7866-7256

Skvortsova Yu.V. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0566-053X

About the authors

Susanna K. Arakelyan

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Author for correspondence.
Email: susanna2197@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-7866-7256
Russian Federation, Moscow, Russia

Yulia V. Skvortsova

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: yuscvo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0566-053X

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow, Russia

References

Supplementary files