Current approaches to the treatment of Ewing sarcoma in children and adolescents

Full Text

Саркома Юинга (СЮ) — редкое агрессивное злокачественное новообразование, относящееся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком с наличием транслокации гена семейства FET (чаще EWSR1) с одним из генов семейства ETS (чаще FLI1). Эта опухоль поражает в большинстве случаев кости, но иногда локализуется и в мягких тканях [1].

Согласно данным SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, Национальный институт рака США), заболевание составляет 2% всех злокачественных новообразований у детей и 27% всех первичных злокачественных опухолей костей в возрастной группе 15–29 лет, чаще встречается у мальчиков (соотношение мальчики/девочки приблизительно 1,5). Пик заболеваемости наблюдается у подростков и молодых взрослых возрасте 10–19 лет с частотой встречаемости 9–10 случаев на 1 млн детей подросткового возраста в год. Ввиду редкости возникновения этого типа опухоли у детей младше 10 лет заболеваемость СЮ на 1 млн всего детского населения составляет 2,9 случая [2–4]. Заболеваемость СЮ значительно выше в европейской популяции по сравнению со странами Азии и Африки [5].

В Российской Федерации на настоящий момент нет единого подхода к учету детских онкологических заболеваний. Имеются работы, основанные на анализе эпидемиологических данных некоторых территориальных канцер-регистров либо по отдельным лечебным учреждениям или исследовательским группам. Согласно данным М.Ю. Рыкова, заболеваемость саркомами костей в нашей стране составляет 11,9 случая на 1 млн подростков в возрасте 15–17 лет, а СЮ – 5% всех первичных опухолей у детей [6, 7].

СЮ может поражать любую кость организма, однако наиболее часто развивается в плоских костях (кости таза поражены в 28% случаев, позвонки – в 12%, ребра, грудина и ключица – в 14%, кости черепа – в 3%) и костях нижних конечностей (26%) [3]. Метастатическую форму болезни диагностируют в 25–30% случаев среди первичных больных [2, 8, 9]. Наиболее частые локализации метастазирования: легкие (19%), кости (14%), костный мозг (5%) и сочетанное поражение костей и легких (6%) [10, 11].

После выполнения инструментальных методов обследования (компьютерная и магнитно-резонансная томография) пациент направляется в специализированный онкологический центр для обсуждения дальнейшей тактики ведения в условиях междисциплинарной команды, включающей онколога, хирурга-ортопеда, рентгенолога и врача патоморфологической диагностики, и проведения следующим этапом биопсии опухоли в целях гистологической верификации патологического процесса [9, 12].

При просмотре гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, в большинстве случаев морфолог на первом этапе диагностики видит мелкие мономорфные округлые клетки, но возможны также атипичные варианты строения – эпителиоидный, веретенокруглоклеточный. При проведении иммуногистохимического исследования более чем в 90% случаев у пациентов с СЮ выявляется коэкспрессия CD99 (в «типичном» строго мембранном локусе) и NKX2.2 (диффузная яркая ядерная экспрессия) [13].

Ввиду проблемы «перекрестного» иммунофенотипа СЮ и юингоподобных сарком для повышения точности диагностики всем пациентам показано проведение молекулярно-генетических методов исследования (флуоресцентная гибридизация in situ, полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией, РНК-секвенирование). Наиболее часто (85%) при СЮ наблюдается t(11;22)(q24;q12) с формированием химерного транскрипта EWSR1–FLI1. Второй по частоте встречаемости (10%) является t(21;22)(q22;q12) с формированием EWSR1–ERG. Остальные варианты крайне редки (каждый менее 1%): EWSR1–ETV1, EWSR1–ETV4, EWSR1–FEV, FUS–FEV, FUS–ERG [14].

За последние 50 лет с применением комплексного лечения, включающего хирургическое вмешательство, химиотерапию (ХТ) и лучевую терапию, прогноз пациентов с СЮ значительно улучшился. До эры ХТ хирургический метод лечения был основным, часто включая ампутацию пораженной конечности. Прогноз был крайне неблагоприятным – 5-летняя выживаемость составляла менее 10% [15].

В 1960-х годах стало известно, что СЮ чувствительна к таким химиопрепаратам, как циклофосфамид, винкристин, актиномицин D. В исследование Rosen и соавт. вошли 12 пациентов с СЮ, которым была проведена лучевая терапия, адъювантная ХТ, включающая актиномицин D, адриамицин, винкристин и циклофосфамид. На момент анализа данных все 12 детей (период наблюдения 10–37 мес) оставались без признаков рецидива заболевания [15, 16].

С 1970–1980-х годов в терапии СЮ применяются доксорубицин, ифосфамид и этопозид [17]. Согласно результатам лечения по протоколу AEWS0031 Children’s Oncology Group (COG) (n = 568) проведение ХТ в составе альтернирующих курсов VDC (винкристин, доксорубицин, циклофосфамид) и IE (ифосфамид, этопозид) с сокращением интервала между курсами терапии с 21 до 14 дней позволило у пациентов с локализованной формой СЮ увеличить 5-летнюю бессобытийную выживаемость (БСВ) до 73% и 5-летнюю общую выживаемость (ОВ) до 83%. [18] Сравнительная характеристика пациентов, получивших лечение по протоколу AEWS0031, представлена в таблице 1.

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов, получивших лечение по протоколу AEWS0031 COG [18]

Table 1. A comparison of characteristics of patients who were treated in accordance with the Children’s Oncology Group (COG) AEWS0031 protocol [18]

Параметр Parameter	VDC + IE (интервал 3 нед) VDC + IE (every3 weeks)	VDC + IE (интервал 2 нед) VDC + IE (every 2 weeks)
Возраст манифестации заболевания: Age at onset, years:
≤9 лет/years, n (%)	88 (31%)	74 (26%)
10–17 лет/years, n (%)	165 (58%)	174 (61%)
≥18 лет/years, n (%)	31 (11%)	36 (13%)
медиана, годы median age, years	12 (0 – 33)	13 (0 – 45)
Пол, n (%): Gender, n (%):
мужской male	154 (54%)	154 (54%)
женский female	130 (46%)	130 (46%)
Локализация первичного очага, n (%): Primary tumor site, n (%):
череп skull	18 (6%)	13 (5%)
позвоночник spine	14 (5%)	30 (11%)
ребра ribs	34 (12%)	25 (9%)
грудина, лопатка или ключица breastbone, shoulder blade or collarbone	15 (5%)	15 (5%)
плечевая кость upper arm bone	13 (5%)	12 (4%)
кости предплечья, кисти forearm or hand bones	7 (2%)	8 (3%)
таз pelvis	47 (17%)	43 (15%)
бедренная кость femur	33 (12%)	28 (10%)
кости голени, стопы lower leg or foot bones	51 (18%)	43 (15%)
мягкие ткани soft tissues	52 (18%)	67 (24%)

Notes. VDC – vincristine, doxorubicin, cyclophosphan; IE – ifosfamide, etoposide.

 

В 2022 г. были опубликованы результаты исследования Euro Ewing 2012, в котором сравнивались режимы неоадъювантной ХТ VIDE (винкристин, ифосфамид, доксорубицин, этопозид) (интервал 21 день) с альтернирующими курсами VDC/IE (интервал 14 дней), согласно которым 3-летняя БСВ была сопоставима в обеих группах (в первой группе составила 61%, а во второй – 67%), а фебрильная нейтропения III–IV степени встречалась чаще в первой группе (74% против 58% во второй группе). Необходимо отметить, что в данной работе анализировались пациенты не только с локализованными формами болезни, но также имеющие метастатическое поражение легких (по 17% в обеих группах) и отдаленные очаги метастазирования (по 10% в обеих группах) [19]. Сравнительная характеристика пациентов и переносимости терапии представлена в таблицах 2, 3.

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов, получивших терапию по схемам VIDE и VDC + IE [19]

Table 2. A comparison of characteristics of patients who were treated with VIDE and VDC + IE [19]

Параметр Parameter	VIDE (n = 320)	VDC + IE (n = 320)
Возраст: Age:
<14 лет/years, n (%)	132 (41%)	133 (42%)
≥14 лет/years, n (%)	188 (59%)	187 (58%)
медиана, годы median age, years	15 (2–48%)	15 (2–49%)
Пол, n (%): Gender, n (%):
мужской male	186 (58%)	186 (58%)
женский female	134 (42%)	134 (42%)
Распространенность, n (%): Extent of the disease, n (%):
локализованная форма localized disease	236 (74%)	236 (74%)
легочные или плевропульмональные метастазы pulmonary or pleuropulmonary metastases	53 (17%)	53 (17%)
другие метастазы other metastases	31 (10%)	31 (10%)
Объем опухоли, мл: Tumor volume, ml:
<200, n (%)	180 (56%)	179 (56%)
≥200, n (%)	140 (44%)	141 (44%)
Локализация первичного очага, n (%): Primary tumor location, n (%):
таз pelvis	78 (24%)	69 (22%)
брюшная полость abdomen	14 (4%)	15 (5%)
грудная клетка breastbone	65 (20%)	56 (18%)
голова и шея head and neck	15 (5%)	22 (7%)
верхние конечности upper limbs	25 (8%)	19 (6%)
нижние конечности lower limbs	97 (30%)	107 (33%)
неизвестно unknown	2 (<1%)	0

Notes. VIDE – vincristine, ifosfamide, doxorubicin, etoposide.

 

Таблица 3. Сравнительная характеристика переносимости терапии у пациентов с СЮ, получивших индукционную ХТ по схемам VIDE и VDC + IE [19]

Table 3. A comparison of therapy tolerability in patients with Ewing sarcoma (ES) treated with VIDE и VDC + IE induction chemotherapy [19]

Нежелательные явления III–IV степени токсичности Grade III–IV adverse events	VIDE (n = 318), n (%)	VDC + IE (n = 316), n (%)
Анемия Anemia	207 (65%)	195 (62%)
Фебрильная нейтропения Febrile neutropenia	234 (74%)	183 (58%)
Желудочно-кишечные заболевания Gastrointestinal disorders	123 (39%)	134 (42%)
Инфекционные заболевания Infections	62 (19%)	63 (20%)
Нейтропения Neutropenia	178 (56%)	174 (55%)
Тромбоцитопения Thrombocytopenia	221 (69%)	178 (56%)
Энцефалопатия Encephalopathy	6 (2%)	2 (1%)

 

На сегодняшний день режим неоадъювантной ХТ VDC/IE при СЮ с интервалом 14 дней является предпочтительным [8, 19, 20].

Современные данные о результатах лечения пациентов с СЮ представлены в таблице 4.

 

Таблица 4. Результаты лечения пациентов с СЮ

Table 4. Treatment outcomes in patients with ES

Исследование Study	Режим терапии Treatment regimen	Результаты лечения Treatment outcomes
COG AEWS0031 (2001–2005) (n = 568, локализованные формы) [18] COG AEWS0031 (2001–2005) (n = 568, localized disease) [18]	VDC + IE (интервал 3 нед) VDC + IE (every 3 weeks)	5-летняя БРВ 65% The 5-year RFS 65%
	VDC + IE (интервал 2 нед) VDC + IE (every 2 weeks)	5-летняя БРВ 73% (без увеличения токсичности) The 5-year RFS 73% (without increased toxicity)
AEWS1031 (2010–2016) (n = 642, локализованные формы) [40] AEWS1031 (2010–2016) (n = 642, localized disease) [40]	Рандомизация VDC + IE против VTC + VDC + IE Randomization to the VDC + IE arm vs. the VTC + VDC + IE arm	5-летняя БРВ 79% против 78%, без различий в токсичности The 5-year RFS 79% vs. 78%, without any difference in toxicity
COG AEWS1221 (2014–2019) (n = 238, метастатические формы) [29] COG AEWS1221 (2014–2019) (n = 238, metastatic disease) [29]	VDC + IE (интервал 2 нед) VDC + IE (every 2 weeks)	3-летняя ОВ 46,7%; 3-летняя БСВ 37,4% The 3-year OS 46.7%; the 3-year EFS 37.4%
	VDC + IE (интервал 3 нед) + ганитумаб VDC + IE (every 3 weeks) + ganitumab	3-летняя ОВ 59,5%; 3-летняя БСВ 39,1% The 3-year OS 59.5%; the 3-year EFS 39.1%
Euro Ewing 99, EWING (2008; 2000–2015) (HR, n = 240, локализованные формы) [21] Euro Ewing 99, EWING (2008; 2000–2015) (HR, n = 240, localized disease) [21]	HR (патоморфоз I–III степени или опухоль ≥200 мл) Рандомизация 6 VIDE + 1 VAI + 7 VAI против 6 VIDE + 1 VAI + BuMel HR (grade I–III histologic response or tumor volume ≥200 ml) Randomization to the 6 VIDE + 1 VAI + 7 VAI arm vs. the 6 VIDE + 1 VAI + BuMel arm	3-летняя БРВ 56,7% против 69%; 8-летняя БРВ 47,1% против 60,7%. Токсичность ВДХТ значительно выше, чем при стандартной ХТ The 3-year RFS 56.7% vs. 69%; the 8-year RFS 47.1% vs. 60.7%. The toxicity of HDCT is significantly higher than that of conventional CT
Euro Ewing 99, EWING (2008; 2000– 2015) (n = 287, метастатическое поражение легких) [22] Euro Ewing 99, EWING (2008; 2000–2015) (n = 287, pulmonary metastasis) [22]	Рандомизация 6 VIDE + 1 VAI + 7 VAI + WLI против 6 VIDE + 1VAI + BuMel Randomization to the 6 VIDE + 1 VAI + 7 VAI + WLI arm vs. the 6 VIDE + 1VAI + BuMel arm	3-летняя БРВ 50,6% против 56,6%; 8-летняя БРВ 43,1% против 52,9%. Токсичность ВДХТ значительно выше, чем при стандартной ХТ The 3-year RFS 50.6% vs. 56.6%; the 8-year RFS 43.1% vs. 52.9%. The toxicity of HDCT is significantly higher than that of conventional CT
Euro Ewing (2012; 2014–2019) (n = 640, из них локализованные – 472) [19] Euro Ewing (2012; 2014–2019) (n = 640; out of which 472 had localized disease) [19]	Рандомизация индукционной ХТ: VIDE (интервал 3 нед) против VDC + IE (интервал 2 нед) Randomization to induction chemotherapy groups: VIDE (every 3 weeks) vs. VDC + IE (every 2 weeks)	3-летняя БРВ 61% против 67% (в анализ включены также метастатические формы) The 3-year RFS 61% vs. 67% (with the analysis also including metastatic disease)

Примечание. VTC – винкристин, топотекан, циклофосфамид; BuMel – бусульфан, мелфалан; HR – группа высокого риска; WLI – тотальное облучение легких.

Notes. VTC – vincristine, topotecan, cyclophosphan; VAI – vincristine, actinomycin D, ifosfamide; BuMel – busulfan, melphalan; RFS – relapse-free survival; EFS – event-free survival; OS – overall survival; HR – high-risk group; WLI – whole lung irradiation; HDCT – high-dose chemotherapy; CT – chemotherapy.

 

Euro Ewing 99 и EWING 2008 – это наиболее крупные исследования, показавшие эффективность высокодозной ХТ (ВДХТ) у пациентов с СЮ. Проведение ВДХТ в составе бусульфана и мелфалана увеличило показатели БСВ и ОВ у пациентов с локализованной СЮ группы высокого риска (объем опухоли 200 мл и более и/или патоморфоз 0–III степени): 3- и 5-летняя БСВ составила 69 и 60,7% соответственно против с 56,7 и 47,1% при стандартной адъювантной ХТ в составе винкристина, актиномицина D и ифосфамида (VAI) [21]. У пациентов с СЮ с изолированным метастатическим поражением легких и/или плевры применение данной схемы ВДХТ не выявило значимого улучшения сравнительно с ХТ в составе VAI и тотального облучения легких [22]. У пациентов с отдаленным метастатическим поражением применение ВДХТ в составе треосульфана и мелфалана (TreoMel) также не показало преимущества по сравнению со стандартной адъювантной терапией (3-летняя БСВ в группе TreoMel составила 20,9% против с 19,2% в группе контроля) [23].

В следующей версии протокола Euro Ewing 2012 ВДХТ в составе бусульфана и мелфалана с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) проводится пациентам с СЮ при локализованной форме заболевания и инициальном объеме опухоли более 200 см³, а также в случае локализованной формы болезни и инициальном объеме опухоли менее 200 см³, но с посттерапевтическим патоморфозом 0–III степени (более 10% витальных опухолевых клеток). При метастатической форме СЮ ВДХТ не проводится [8, 21].

В то же время пациенты с метастатической формой заболевания характеризуются неблагоприятным прогнозом. В этой группе больных 5-летняя ОВ остается низкой (менее 30%), за исключением пациентов с изолированным метастатическим поражением легких (около 50%) [17]. Увеличить показатели БСВ и ОВ в этой группе больных позволяют проведение метрономной терапии, включение в схему лечении новых методов (ингибиторы тирозинкиназы, иммунотерапия, CAR-T-терапия) [24–27].

В 2012 г. были опубликованы результаты исследования применения метрономной терапии по схеме винорелбин/циклофосфамид у детей и молодых взрослых с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, включая СЮ (полный ответ – у 6% (n = 1), частичный ответ – у 6% (n = 1), стабилизация болезни у 19% (n = 3) больных) [25].

Метрономная терапия по схеме винбластин/целекоксиб у пациентов с метастатической формой СЮ (NCT00061893; n = 35) была проанализирована в исследовании COG, по результатам которого 2-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) достигла 35%. Этот показатель был значительно выше в группе с изолированным метастатическим поражением легких (71%) по сравнению с остальными (26%) [28].

Таким образом, несмотря на небольшое число исследуемых пациентов и малый период наблюдения, полученные результаты свидетельствуют о возможности применения метрономной терапии у пациентов с СЮ. Необходимо проведение дальнейших исследований этого варианта лечения, комбинации ХТ с другими терапевтическими агентами.

Так, основываясь на успешном применении ганитумаба (ингибитор IGF-1R) в лечении рецидивов СЮ, в исследовании AEWS1221 COG данный препарат был включен в первую линию терапии метастатической формы заболевания (n = 298, 1-я группа – стандартная ХТ по схеме VDC/IE (n = 148), 2-я группа – терапия по схеме VDC/IE + ганитумаб). В 2023 г. были опубликованы результаты, согласно которым добавление ганитумаба не показало увеличения эффективности терапии (3-летняя БСВ в 1-й группе – 37,4%, во 2-й – 39,1%; 3-летняя ОВ – 59,5 и 56,7% соответственно), однако было ассоциировано с повышенной токсичностью (во 2-й группе пациентов чаще встречались случаи пневмонита после лучевой терапии, фебрильной нейтропении, повышения уровня аланинаминотрансферазы в крови) [29].

Латиноамериканские коллеги опубликовали в этом году результаты мультицентрового исследования применения метрономной терапии по схеме винбластин/циклофосфамид у пациентов с метастатической формой СЮ (n = 100), согласно которому 5-летняя ОВ и БРВ составили 33,1 и 27,8% соответственно. Пятьдесят восемь пациентов получили 75% запланированных циклов лечения, причина отмены у 42 оставшихся – прогрессия заболевания (n = 42), токсичность (n = 3). Наиболее частые осложнения: фебрильная нейтропения III степени (2,7% курсов ХТ), нейтропения III степени (27,8%), анемия (4,6%). На фоне лечения был зафиксирован 1 случай летального исхода из-за токсичности без уточнения ее варианта [30].

В нашей стране схема винорелбин/циклофосфамид (12 курсов) в 2024 г. была включена в клинические рекомендации «Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга (ID 70_2)» [31] и проводится пациентам с метастатической формой заболевания после завершения интенсивного этапа лечения.

Поскольку у части пациентов с СЮ на фоне метрономной ХТ наблюдается выраженная токсичность, в первую очередь гематологическая, что является причиной ее отмены, применение у этой группы больных ингибиторов тирозинкиназ в режиме поддерживающего лечения является оптимальной альтернативой [26, 32].

Исследования эффективности и переносимости мультикиназных ингибиторов представлены в таблице 5.

 

Таблица 5

Исследования по терапии метастатической формы СЮ

Table 5

Studies on the treatment of metastatic SE

Лекарственный препарат Medication	Протокол Protocol	Название Title	Статус исследования Status
Регорафениб Regorafenib	CRUK/21/018	INTER-EWING-1 [32, 35]	Проводится набор пациентов Recruiting
Регорафениб Regorafenib	NCT05830084	Исследование фазы 1b комбинации регорафениба со стандартной ХТ для лечения пациентов с впервые диагностированной мультиметастатической формой СЮ REGO-INTER-EWI [32] Phase Ib study of the combination of regorafenib and conventional chemotherapy in patients with newly-diagnosed multi-metastatic Ewing sarcoma: REGO-INTEREWI [32]	Проводится набор пациентов Recruiting
Регорафениб Regorafenib	NCT04698785	Эффективность регорафениба в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией в качестве поддерживающего лечения у пациентов с саркомой костей высокой степени злокачественности (REGOMAIN) [32] The efficacy of regorafenib combined with best supportive care as maintenance treatment in patients with high-grade bone sarcoma (REGOMAIN) [32]	Проводится набор пациентов Recruiting
Регорафениб Regorafenib	NCT02389244	Рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование II фазы по оценке эффективности и безопасности регорафениба у пациентов с метастатическими формами сарком костей (REGOBONE) [26] A randomized placebo-controlled multicenter phase II study on the efficacy and safety of regorafenib in patients with metastatic osteosarcoma (REGOBONE) [26]	Активное, набор пациентов не проводится Active, not recruiting
Бевацизумаб + циклофосфамид + сорафениб Bevacizumab+ cyclophosphamide + sorafenib	NCT01946529	Исследование терапии пациентов с опухолями семейства СЮ и десмопластическими мелкокруглоклеточными опухолями [26] A study on the treatment of patients with tumors from the ES family and desmoplastic small-round-cell tumors [26]	Активное, набор пациентов не проводится Active, not recruiting
Кабозантиниб Cabozantinib	NCT05135975	Исследование кабозантиниба для предотвращения прогрессирования или рецидива солидных опухолей высокого риска у детей [26] A study of cabozantinib aimed at preventing progression or recurrence of high-risk solid tumors in children [26]	Проводится, набор пациентов Recruiting

 

В 2014 г. было начато мультицентровое исследование II фазы эффективности и безопасности применения регорафениба у пациентов старше 10 лет с метастатическими формами сарком костей (REGOBONE). Данный препарат показал эффективность в лечении пациентов с прогрессией хондросаркомы, остеосаркомы. Результаты у пациентов с СЮ пока не опубликованы [26, 33, 34].

С 2021 г. проводится мультицентровое исследование II фазы применения регорафениба у подростков и взрослых с саркомами костей высокой степени злокачественности (REGOMAIN) в качестве поддерживающего лечения после завершения стандартной терапии [32].

С 2024 г. ведется набор пациентов с метастатической формой СЮ в международное исследование INTER-EWING-1, в котором будет оценено добавление регорафениба (ингибитор тирозинкиназы) к неоадъювантной ХТ (VDC/IE) с последующим проведениемметрономной терапии (6 курсов по схеме винорелбин/циклофосфамид) после адъювантного лечения [32, 35].

В нашей стране ингибиторы тирозинкиназ (пазопаниб, регорафениб, кабозантиниб) были включены в клинические рекомендации (уровень убедительности рекомендаций С), учитывая данные зарубежных коллег о применении этих препаратов у пациентов с рецидивирующими и рефрактерными злокачественными опухолями костей, включая метастатические формы СЮ [36–39]. В настоящее время готовятся к публикации результаты применения метрономной терапии у пациентов с СЮ, получавших лечение на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В статье представлены актуальные данные мировой литературы о современных подходах к медикаментозной терапии СЮ у пациентов детского и подросткового возраста. На сегодняшний день предпочтительным вариантом неоадъювантной ХТ является интенсифицированная схема VDC/IE с интервалом 14 дней. ВДХТ показала свою эффективность в лечении пациентов с локализованной формой СЮ из группы высокого риска. При диссеминированной форме заболевания ввиду неэффективности данный вариант лечения не проводится. Метрономная терапия может включать как низкодозную ХТ, так и препараты направленного действия, и назначается пациентам с рефрактерной, рецидивирующей СЮ, а также группе первичных больных с исходно метастатической формой заболевания. Данные представленных в статье исследований свидетельствуют о приемлемом профиле токсичности и клинической активности метрономной терапии.

Необходимо отметить, что все представленные в статье терапевтические варианты доступны и применяются в том числе на территории Российской Федерации. Перспективы дальнейших исследований заключаются в оптимизации схем метрономной терапии (выбор лекарственных препаратов и их дозировок, комбинация с другими терапевтическими агентами), оценке эффективности и переносимости препаратов направленного действия, CAR-T-терапии и их комбинации с режимами интенсивной ХТ, особенно в группе рефрактерных/рецидивирующих/исходно метастатических форм заболевания.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

ВКЛАД АВТОРОВ

И.Г. Вилесова: сбор и анализ литературы, написание черновика рукописи;

Е.А. Сальникова, А.И. Карачунский: сбор и анализ литературы, редактирование черновика рукописи;

А.В. Пшонкин: разработка дизайна статьи, сбор и анализ литературы, написание и редактирование черновика рукописи;

Е.И. Коноплева: сбор и анализ литературы, написание и редактирование черновика рукописи.

AUTHORS CONTRIBUTION

I.G. Vilesova: literature data collection and analysis, draft manuscript writing;

E.A. Salnikova, A.I. Karachunskiy: literature data collection and analysis, draft manuscript editing;

A.V. Pshonkin: article design, literature data collection and analysis, draft manuscript writing and editing;

E.I. Konopleva: literature data collection and analysis, draft manuscript writing and editing.

About the authors

Irina G. Vilesova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6296-4305

a pediatric oncologist at the Short-Term Treatment Facility

Russian Federation, Moscow

E. A. Salnikova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9846-2793
Russian Federation, Moscow

A. V. Pshonkin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2057-2036
Russian Federation, Moscow

E. I. Konopleva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6848-8714
Russian Federation, Moscow

A. I. Karachunskiy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: galanthus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9300-198X
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files