Intracerebral hepatoblastoma metastases in children: a case report and literature review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The incidence of hepatoblastoma (HB) in developed countries is increasing. Whereas previously the incidence rate was 2.6 cases per million children, now it is 5.3 cases per million. For children diagnosed with HB, the current overall survival rate is approaching 80%. Brain metastases in HB are rare, and there are very few publications reporting long-term outcomes in such patients.

Case report. In this article, we present a clinical case report of a patient with very high-risk HB who received several lines of chemotherapy and repeated surgical treatment for pulmonary metastases followed by the development of a single intracerebral metastasis. After the removal of the metastasis, systemic therapy was continued which resulted in remission lasting 16 months. Although the overall prognosis in cases of CNS involvement is unfavorable, patients with a single lesion can achieve long-term survival with comprehensive treatment.

Conclusion. Despite the advances of modern medicine, outcomes in patients with brain metastases from malignant solid tumors remain unfavorable, and further research is needed to optimize treatment methods in order to improve long-term outcomes and increase survival rates.

Full Text

Гепатобластома (ГБ) является наиболее частым первичным злокачественным новообразованием печени у детей младше 4 лет и составляет 91%. В развитых странах заболеваемость ГБ растет, если раньше частота встречаемости составляла 2,6 случая на 1 млн детского населения, то сейчас – 5,3 случая. Общая выживаемость детей с ГБ в настоящее время приближается к 80% [1, 2]. Прогноз при ГБ коррелирует с возрастом, уровнем альфафетопротеина (АФП), стадией по системе PRETEXT (PRETreatment EXTent – стадирование заболевания в зависимости от количества пораженных секторов печени до начала терапии), сосудистой инвазией и отдаленными метастазами при первичной диагностике [2, 3]. У пациентов группы низкого риска при сочетании химиотерапии и тотальной резекции опухоли 5-летняя выживаемость превышает 90%, на поздних или неоперабельных стадиях PRETEXT (III и IV) – 78% и 44% соответственно [4].

У менее 20% пациентов с ГБ к моменту диагностики выявляются отдаленные метастазы, преимущественно с поражением легких [5]. Внелегочные метастазы ГБ, включая головной мозг, брюшную полость и кости, встречаются редко. Частота метастазирования в головной мозг при ГБ на момент первичной диагностики составляет 2,5% [2], при рецидивах – до 2,3% [6]. В литературе встречаются единичные публикации об отдаленных результатах хирургического лечения метастазов ГБ в головной мозг [7, 8].

В статье приводится описание клинического случая пациента с ГБ группы очень высокого риска, у которого после хирургической резекции рецидивирующих метастазов в легких развился одиночный внутримозговой метастаз, при этом последующее его удаление и проведение системной терапии позволили достигнуть длительной ремиссии.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Девочка М., 5 лет. Из анамнеза известно, что в возрасте 2 лет появились боли в животе. При обследовании диагностировано объемное образование правой доли печени, PRETEXT II, с метастатическим поражением легких. Уровень АФП в сыворотке крови на момент диагностики составил 138 303,8 нг/мл (в норме 0–12 нг/мл). С диагностической целью выполнена биопсия опухоли печени, гистологически подтвержден диагноз ГБ, фетальный эпителиальный вариант с низкой митотической активностью. Ребенок в рамках национальных клинических рекомендаций по лечению ГБ был стратифицирован в группу очень высокого риска. После 3 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по протоколу SIOPEL-4 для группы очень высокого риска (курсы А1–А3), отмечены положительная динамика в виде снижения уровня АФП в сыворотке крови до 150,9 нг/мл, а также сокращение объема опухоли правой доли печени на 43%. В рамках рекомендаций протокола был проведен хирургический этап лечения в объеме лапароскопической резекции S5–S6 печени и далее продолжена адъювантная ПХТ по протоколу. После окончания специфической терапии по данным проведенного контрольного обследования убедительных данных за наличие остаточной опухоли получено не было. В динамике отмечалось постепенное снижение уровня АФП в сыворотке крови, однако нормализации уровня онкомаркера в сыворотке крови на момент окончания терапии не было достигнуто. Через 2 мес от окончания терапии были отмечены нарастание уровня АФП до 61,6 нг/мл, а также появление очага уплотнения легочной ткани в нижней доле правого легкого размером до 6 мм. Учитывая полученную информацию, была констатирована прогрессия основного заболевания, проведено торакоскопическое удаление очага правого легкого с последующей инициацией противорецидивной терапии по схеме винкристин/иринотекан. На фоне противорецидивной ПХТ по данной схеме (всего проведено 3 курса) были отмечены отрицательная динамика в виде нарастания уровня АФП в сыворотке крови, а также увеличение количества и размеров очагов в правом легком. После удаления патологических очагов в правом легком с учетом отсутствия эффективности терапии по схеме винкристин/иринотекан продолжена противорецидивная химиотерапия в схеме ICE (ифосфамид/карбоплатин/этопозид), суммарно проведено 4 курса терапии. По результатам контрольного обследования, проведенного после 4 курсов по схеме ICE, данных за наличие дополнительных образований в исследованных анатомических областях получено не было, однако отмечалось постепенное нарастание уровня АФП в сыворотке крови до 46 нг/мл. С учетом высокой органной токсичности проводимого лечения, а также отсутствия убедительных данных за наличие опухолевых очагов было принято решение об остановке ПХТ и оставлении ребенка под динамическим наблюдением.

В процессе динамического наблюдения отмечена повторная прогрессия в виде роста единичного очага в правом легком с повышением АФП с 48,1 до 531,7 нг/мл с последующим его хирургическим удалением и терапией доцетакселом в монорежиме (суммарно 6 курсов) [9]. По данным проведенного контрольного обследования после 6 курсов монотерапии доцетакселом данных за наличие опухолевых очагов в легких не получено, отмечено снижение уровня АФП в сыворотке крови до 11,8 нг/мл, что соответствует возрастным нормам.

Через 3 мес от окончания терапии было выявлено увеличение размеров единичного субплеврального очага в S10 правого легкого. После удаления очага из правого легкого принято решение об инициации терапии с применением ингибитора протеинкиназ (сорафениба) в монорежиме в дозе 300 мг/м2/сут перорально, исходя из имеющихся литературных данных об эффективности его применения при рефрактерном течении ГБ, которые представлены единичными случаями [10].

Спустя короткое время (менее 1 мес) на фоне приема сорафениба появились головные боли, сопровождающиеся тошнотой и рвотой. В анализе крови отмечено повышение уровня АФП до 5411 нг/мл. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастным усилением в левой теменной доле выявлен опухолевый очаг с геморрагическим компонентом и перифокальным отеком с неоднородным накоплением контраста (рисунок 1). Учитывая быстрое нарастание клинической симптоматики, начато проведение курса терапии по схеме VIT (винкристин/иринотекан/темозоломид) на фоне противоотечной терапии дексаметазоном.

 

Рисунок 1

МРТ головного мозга в аксиальной проекции: Т2 (A) и SWI (Б) – наблюдается различной интенсивности очаг с геморрагическим компонентом и перифокальным отеком; T1 (В) и Т1 с контрастным усилением (Г) демонстрируют умеренное накопление контраста

Figure 1

Brain MRI images (axial view): Т2 (A) and SWI (Б) images reveal a focus of heterogeneous signal intensity with a hemorrhagic component and perifocal edema; T1 (В) and contrast-enhanced Т1 (Г) images – moderate contrast enhancement

 

Следующим этапом выполнено нейрохирургическое удаление опухоли. После операции общемозговая симптоматика регрессировала. Послеоперационный период протекал без осложнений. По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением на 1-е сутки после операции и в динамике (рисунок 2) данных за наличие остаточной опухоли не выявлено. В динамике отмечено снижение уровня АФП до 10,9 нг/мл. Результат гистологического заключения: метастаз ГБ (рисунок 3).

 

Рисунок 2

МРТ головного мозга в аксиальной проекции: Т2 (A), T1 (Б) и Т1 с контрастным усилением (В) через 2 мес после операции демонстрируют отсутствие остаточной опухоли и рецидива

Figure 2

Brain MRI images (axial view): Т2 (A), T1 (Б) and Т1 with contrast enhancement (В) taken 2 months after surgery show no residual tumor or signs of relapse

 

Рисунок 3

А – фрагменты ткани головного мозга с обширными очагами кровоизлияний и некроза, среди которых определяется опухолевая ткань узловатого строения. Окраска гематоксилином и эозином, ×200; Б – ткань опухоли представлена гнездами и разнонаправленными трабекулами относительно мономорфных эпителиоидных клеток с интенсивно-эозинофильной цитоплазмой и округлыми нормохромными ядрами, часто с крупными эозинофильными ядрышками с высокой митотической активностью. Среди опухолевых клеток встречаются ограниченные скопления желчи, фокусы обильной лимфоидной инфильтрации. Окраска гематоксилином и эозином, ×400. При иммуногистохимическом исследовании выявлены распространенная экспрессия HSA клетками опухоли (В) и ядерная кумуляция b-катенина (Г)

Figure 3

А – fragments of the brain tissue with large areas of hemorrhage and necrosis, within which tumor tissue with a nodular structure is observed. Hematoxylin and eosin staining, ×200; Б – the tumor tissue is represented by nests and multidirectional trabeculae of relatively monomorphic epithelioid cells with intensely eosinophilic cytoplasm and round normochromatic nuclei, often containing large eosinophilic nucleoli and exhibiting high mitotic activity. Among the tumor cells, there are localized accumulations of bile and foci of abundant lymphoid infiltration. Hematoxylin and eosin staining, ×400. Immunohistochemical study revealed a widespread expression of HSA by the tumor cells (B) and nuclear accumulation of b-catenin (Г)

 

После стабилизации состояния пациента была продолжена системная терапия по схеме VIT в комбинации с сорафенибом, суммарно проведено 7 курсов, которая была прекращена ввиду развития миелотоксичности IV степени и далее продолжена монотерапия сорафенибом.

В настоящее время ребенок в стабильном соматическом статусе, без признаков рецидива основного заболевания. Ремиссия к моменту написания статьи составила 16 мес.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В последние годы в лечении ГБ достигнут большой прогресс благодаря международным многоцентровым исследованиям. Однако у части пациентов с ГБ на момент диагностики имеются отдаленные метастазы, что серьезно снижает показатели выживаемости и ухудшает прогноз [2]. Добиться увеличения выживаемости у пациентов с рецидивирующими метастазами в легких удалось благодаря агрессивному хирургическому подходу в сочетании с химиотерапией [7, 11, 12].

Метастатическое поражение головного мозга является чрезвычайно редким событием при ГБ. Анализ характера рецидивов у пациентов с ГБ, проведенный Международной группой по оптимизации лечения опухолей печени (Childhood Liver Tumors Strategy Group, SIOPEL), выявил в первом рецидиве заболевания поражение центральной нервной системы только у 1 из 58 пациентов [13]. Rai и соавт. провели анализ англоязычной литературы за период с 1960 по 2014 г. и выявили лишь 19 пациентов с указанной клинической информацией [14]. Интервал от первоначального диагноза до метастазов в головной мозг составлял в среднем 24 мес – от 0 дней до 5 лет [14]. Авторы выявили ряд факторов, которые, по их мнению, могут повышать риск поражения головного мозга, включая старший возраст (более 4 лет) и наличие отдаленных метастазов на момент инициальной диагностики ГБ, а также повторные рецидивы заболевания с поражением легких. Описанный нами случай во многом соответствует указанным характеристикам. У ребенка на момент постановки диагноза ГБ отмечались метастазы в легких, в последующем было отмечено развитие повторных эпизодов прогрессирования заболевания с поражением легких. Интервал от диагностики первичной опухоли до выявления метастаза в головной мозг составил 24 мес. Диагноз рецидива с поражением центральной нервной системы был заподозрен на основании клинических данных, проявлявшихся в представленном нами случае общемозговой симптоматикой.

При нейровизуализации метастазы ГБ проявляются в виде внутричерепных кровоизлияний [15]. МРТ позволяет визуализировать солидный компонент опухоли, как правило, имеется контрастирование, в нашем случае неоднородное, а иногда без идентифицируемого солидного компонента. Отсутствие контрастного усиления не должно быть критерием исключения внутричерепных метастазов. При нейрохирургических операциях оценка радикальности проводится на основания отсутствия остаточной опухоли по данным МРТ в первые 48 ч после операции, гистологическое подтверждение краев резекции не проводится. У описанного нами пациента МРТ, выполненное в ранние сроки после операции, не выявило остаточной опухоли.

В нашем клиническом случае лучевая терапия пациенту не проводилась, так как, с одной стороны, ее эффективность при ГБ не доказана, с другой – метастатический очаг был полностью удален в ходе нейрохирургического вмешательства. Следует отметить, что, по данным литературы, в случаях, когда была достигнута длительная выживаемость у пациентов с метастазами в головной мозг при рецидиве ГБ, проводилось комбинированное лечение – хирургическая резекция, химиои лучевая терапия [7, 8]. По данным Rai и соавт., пациенты с метастазами в головной мозг, получившие лучевую терапию, прожили 6 мес и более [14]. В имеющейся литературе нет данных об отдаленных результатах лечения метастазов ГБ в головной мозг без проведения лучевой терапии.

Таким образом, тотальная хирургическая резекция как основного очага, так и метастазов остается решающим фактором в лечении рецидивов ГБ. Пациентам с ГБ при наличии одиночных метастазов в головной мозг показано хирургическое лечение с последующей системной химиотерапией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов группы очень высокого риска с легочными метастазами оценка неврологического статуса в сочетании с МРТ в случае выявления изменений, а также определением уровня АФП позволяет вовремя диагностировать метастазы ГБ в головной мозг. При наличии одиночных метастазов в головном мозге тотальное их удаление с последующей системной химиотерапией позволяет повысить шансы на долгосрочную выживаемость. Несмотря на возможности современной медицины, исходы при метастазах злокачественных солидных опухолей в головной мозг остаются неблагоприятными, необходимы дальнейшие исследования для оптимизации методов терапии в целях улучшения отдаленных исходов и повышения показателей выживаемости.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Получено письменное информированное добровольное согласие законного представителя пациента на публикацию персональных данных, в том числе фотографий (с закрытием лица), в научном журнале, включая его электронную версию. Объем публикуемых данных с законным представителем пациента согласован.

CONSENT FOR PUBLICATION

The authors received informed consent from the patient's legal representative to publish personal data, including photographs (with face covering), in the scientific journal, including its electronic version. The amount of published data has been agreed with the patient's legal representative.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

This study did not have financial support from third-party organizations.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTEREST

The authors confirm that there is no conflict of interest to declare.

ВКЛАД АВТОРОВ

А.В. Санакоева: концепция и дизайн исследования, обзор литературы, написание текста;

Р.А. Моисеенко: ведение пациента (химиотерапия);

А.В. Тараканова: ведение пациента (гистология);

М.С. Юдакова, А.Г. Безнощенко, Д.Г. Ахаладзе, Д.Ю. Качанов: редактирование текста рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

A.V. Sanakoeva: conception and design of the study, literature review, manuscript writing;

R.A. Moiseenko: patient management (chemotherapy);

A.V. Tarakanova: patient management (histology);

M.S. Yudakova, A.G. Beznoshchenko, D.G. Akhaladze, D.Yu. Kachanov: manuscript editing.

×

About the authors

Agunda V. Sanakoeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: agu.sanakoeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5893-0508

a neurosurgeon at the Department of Pediatric Oncology, Head and Neck Surgery and Neurosurgery

Россия, Moscow

R. A. Moiseenko

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: agu.sanakoeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9654-084X
Россия, Moscow

A. V. Tarakanova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: agu.sanakoeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9496-3136
Россия, Moscow

M. S. Yudakova

The N.V. Dmitrieva Regional Children’s Clinical Hospital

Email: agu.sanakoeva@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-7040-2690
Россия, Ryazan

A. G. Beznoshchenko

The N.V. Dmitrieva Regional Children’s Clinical Hospital

Email: agu.sanakoeva@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-9115-9119
Россия, Ryazan

D. G. Akhaladze

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: agu.sanakoeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1387-209X
Россия, Moscow

D. Yu. Kachanov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: agu.sanakoeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3704-8783
Россия, Moscow

References

  1. Karalexi M.A., Servitzoglou M., Moschovi M., Moiseenko R., Bouka P., Ntzani E. et al.; NARECHEM-ST collaborative group; Moscow childhood liver tumor study group. Survival and prognostic factors for childhood malignant liver tumors: analysis of harmonized clinical data. Cancer Epidemiol 2021; 70: 101850. doi: 10.1016/j.canep.2020.101850
  2. Zhi T., Zhang W.L., Zhang Y., Hu H.M., Huang D.S. Clinical characteristics and prognostic factors of hepatoblastoma in 316 children aged under 3 years – a 14-year retrospective single-center study. BMC Pediatr 2021; 21 (1): 170. doi: 10.1186/s12887-021-02630-2
  3. Meyers R.L., Maibach R., Hiyama E., Häberle B., Krailo M., Rangaswami A. et al. Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic Tumors International Collaboration. Lancet Oncol 2017; 18 (1): 122–31. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30598-8
  4. Barragan V., Escudero M.C., Jimenez I.C., Correa C., Luengas J.P. Bone metastases in hepatoblastoma, an unusual presentation. Case report and review of the literature. Radiol Case Rep 2022; 17 (11): 4272–5. doi: 10.1016/j.radcr.2022.08.025
  5. Czauderna P., Haeberle B., Hiyama E., Rangaswami A., Krailo M., Maibach R. et al. The Children's Hepatic Tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model. Eur J Cancer2016; 52: 92–101. doi: 10.1016/j.ejca.2015.09.023
  6. Li F., Zhang W., Hu H., Zhu X., Zhang Y., Huang D. Factors influencing recurrence after complete remission in children with hepatoblastoma: A 14-year retrospective study in China. PLoS One 2021; 16 (11): e0259503. doi: 10.1371/journal.pone.0259503
  7. Robertson P.L., Muraszko K.M., Axtell R.A. Hepatoblastoma metastatic to brain: prolonged survival after multiple surgical resections of a solitary brain lesion. J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19 (2): 168–71. doi: 10.1097/00043426-199703000-00016
  8. Habchi S.B.L.A.N., Djaafer K.B.M. Brain metastases in hepatoblastoma a case report. Clinical Case Reports and Clinical Study 2021; 3 (3). doi: 10.61148/2766-8614/JCCRCS/047
  9. George S.L., Broster S., Chisholm J.C., Brock P. Docetaxel in the treatment of children with refractory or relapsed hepatoblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 2012; 34 (7): 295–7. doi: 10.1097/MPH.0b013e3182441588
  10. Marsh A.M., Lo L., Cohen R.A., Feusner J.H. Sorafenib and bevacizumab for recurrent metastatic hepatoblastoma: stable radiographic disease with decreased AFP. Pediatr Blood Cancer 2012; 59 (5): 939–40. doi: 10.1002/pbc.24171
  11. Shi Y., Geller J.I., Ma I.T., Chavan R.S., Masand P.M., Towbin A.J. et al. Relapsed hepatoblastoma confined to the lung is effectively treated with pulmonary metastasectomy. J Pediatr Surg 2016; 51 (4): 525–9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2015.10.053
  12. Моисеенко Р.А., Филин А.В., Ахаладзе Д.Г., Талыпов С.Р., Раков М.А., Феоктистова Е.В. и др. Рецидивы гепатобластомы у пациентов, получавших программную терапию по протоколам SIOPEL: клинические характеристики и результаты лечения. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (4): 32–44. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-4-32-44 [Moiseenko R.A., Filin A.V., Akhaladze D.G., Talypov S.R., Rakov M.A., Feoktistova E.V. et al. Hepatoblastoma relapses after front-line therapy according to SIOPEL protocols: clinical characteristics and outcome. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2020; 19 (4): 32–44. (In Russ.)].
  13. Semeraro M., Branchereau S., Maibach R., Zsiros J., Casanova M., Brock P., et al. Relapses in hepatoblastoma patients: clinical characteristics and outcome – experience of the International Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL). Eur J Cancer 2013; 49 (4): 915–22. doi: 10.1016/j.ejca.2012.10.003
  14. Rai P., Feusner J.H. Cerebral metastasis of hepatoblastoma: a review. J Pediatr Hematol Oncol 2016; 38 (4): 279–82. doi: 10.1097/MPH.0000000000000554
  15. Amans M.R., Phillips C.D. Hepatoblastoma metastatic to brain mimicking intracranial hemorrhage: case report and literature review. Radiol Case Rep 2012; 7 (2): 611. doi: 10.2484/rcr.v7i2.611

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1 Brain MRI images (axial view): Т2 (A) and SWI (Б) images reveal a focus of heterogeneous signal intensity with a hemorrhagic component and perifocal edema; T1 (В) and contrast-enhanced Т1 (Г) images – moderate contrast enhancement

Download (69KB)
Indexing metadata
3. Figure 2 Brain MRI images (axial view): Т2 (A), T1 (Б) and Т1 with contrast enhancement (В) taken 2 months after surgery show no residual tumor or signs of relapse

Download (118KB)
Indexing metadata
4. Figure 3 А – fragments of the brain tissue with large areas of hemorrhage and necrosis, within which tumor tissue with a nodular structure is observed. Hematoxylin and eosin staining, ×200; Б – the tumor tissue is represented by nests and multidirectional trabeculae of relatively monomorphic epithelioid cells with intensely eosinophilic cytoplasm and round normochromatic nuclei, often containing large eosinophilic nucleoli and exhibiting high mitotic activity. Among the tumor cells, there are localized accumulations of bile and foci of abundant lymphoid infiltration. Hematoxylin and eosin staining, ×400. Immunohistochemical study revealed a widespread expression of HSA by the tumor cells (B) and nuclear accumulation of b-catenin (Г)

Download (1MB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 «D. Rogachev NMRCPHOI»

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.