Intracerebral Hepatoblastoma Metastases in Children: A clinical Case and Review


Cite item

Full Text

Abstract

Background. In developed countries, the incidence of hepatoblastoma is increasing, whereas previously the incidence rate was 2.6 cases per 1 million children, now it is 5.3. The overall survival rate of children with GB is currently approaching 80%

Clinical case description. Brain metastases in hepatoblastoma are rare, and there are very few publications in the literature with the results of long-term outcomes in such patients. In our article, we presented a description of a clinical case of a very high-risk hepatoblastoma patient who received several lines of chemotherapy and repeated surgical interventions due to pulmonary metastases, followed by the development of a single intracerebral metastasis, after which systemic therapy was continued with the achievement of remission lasting 16 months. Although the overall prognosis for CNS damage is unfavorable, if a single lesion is found, long-term survival can be achieved with the help of comprehensive treatment.

Conclusion. Despite the capabilities of modern medicine, outcomes in metastases of malignant solid tumors to the brain remain unfavorable, and further research is needed to optimize therapy methods in order to improve long-term outcomes and increase survival rates.

Full Text

Введение

Гепатобластома (ГБ) является наиболее частым первичным злокачественным новообразованием печени у детей младше 4 лет и составляет 91%. В развитых странах заболеваемость ГБ растет, если раньше частота встречаемости составляла 2,6 случаев на 1 млн детского населения, то сейчас – 5,3. Общая выживаемость детей с ГБ в настоящее время приближается к 80% [1, 2]. Прогноз при ГБ коррелирует с возрастом, уровнем АФП, стадией по системе PRETEXT (PRETreatment EXTent – стадирование заболевания в зависимости от количества пораженных секторов печени до начала терапии), сосудистой инвазией и отдаленными метастазами при первичной диагностике [2, 3]. У пациентов группы низкого риска при сочетании химиотерапии и тотальной резекции опухоли 5-летняя выживаемость превышает 90%; на поздних или неоперабельных стадиях PRETEXT III и IV – 78 и 44% соответственно [4].У менее 20% пациентов с ГБ к моменту диагностики выявляются отдаленные метастазы, преимущественно с поражением легких [5]. Внелегочные метастазы ГБ, включая головной мозг, брюшную полость и кости, встречаются редко. Частота метастазирования в головной мозг при ГБ на момент первичной диагностики составляет 2,5% [2], при рецидивах – до 2,3 % [6]. В литературе встречаются единичные публикации об отдаленных результатах хирургического лечения метастазов ГБ в головной мозг [7, 8].

В статье приводится описание клинического случая пациента с ГБ группы очень высокого риска, у которого после хирургической резекции рецидивирующих метастазов в легких развился одиночный внутримозговой метастаз, при этом последующее его удаление и проведение системной терапии, позволило достигнуть длительной ремиссии.

 

Клинический случай

Девочка, 5 лет. Из анамнеза известно, что в возрасте 2 лет появились боли в животе. При обследовании диагностировано объемное образование правой доли печени PRETEXT II с метастатическим поражением легких. Уровень альфа-фетопротеин (АФП) в сыворотке крови на момент диагностики составил 138303,8 нг/мл (в норме 0-12 нг/мл). С диагностической целью выполнена биопсия опухоли печени, гистологически подтвержден диагноз ГБ, фетальный эпителиальный вариант с низкой митотической активностью. Ребенок в рамках национальных клинических рекомендаций по лечению ГБ был стратифицирован в группу очень высокого риска. После 3 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по протоколу SIOPEL-4 для группы очень высокого риска (курсы А1, А2, А3) отмечена положительная динамика в виде снижения уровня АФП в сыворотке крови до 150,9 нг/мл, а также сокращение объема опухоли правой доли печени на 43%. В рамках рекомендаций протокола был проведен хирургический этап лечения в объеме лапароскопической резекции S5-6 печени и далее продолжена адъювантная ПХТ по протоколу. После окончания специфической терапии по данным проведенного контрольного обследования убедительных данных за наличие остаточной опухоли получено не было. В динамике отмечалось постепенное снижением уровня АФП в сыворотке крови, однако нормализации уровня онкомаркера в сыворотке крови на момент окончания терапии не было достигнуто. Через 2 месяца от окончания терапии было отмечено нарастание уровня АФП до 61,6 нг/мл, а также появление очага уплотнения легочной ткани в нижней доле правого легкого размером до 6 мм. Учитывая полученную информацию, была констатирована прогрессия основного заболевания, проведено торакоскопическое удаление очага правого легкого с последующей инициацией противорецидивной терапии по схеме винкристин/иринотекан. На фоне противорецидивной ПХТ по данной схеме (всего проведено 3 курса) была отмечена отрицательная динамика в виде нарастания уровня АФП в сыворотке крови, а также увеличение количества и размеров очагов в правом легком. После удаления патологических очагов в правом легком, с учетом отсутствия эффективности терапии по схеме винкристин/иринотекан, продолжена противорецидивная химиотерапия в схеме ICE (ифосфамид/карбоплатин/этопозид), суммарно проведено четыре курса терапии. По результатам контрольного обследования, проведенного после четырех курсов по схеме ICE (ифосфамид/карбоплатин/этопозид), данных за наличие дополнительных образований в исследованных анатомических областях не было получено, однако отмечалось постепенное нарастание уровня АФП в сыворотке крови до 46 нг/мл. С учетом высокой органной токсичности проводимого лечения, а также отсутствия убедительных данных за наличие опухолевых очагов было принято решение об остановке полихимиотерапии и оставлении ребенка под динамическим наблюдением.

В процессе динамического наблюдения отмечена повторная прогрессия в виде роста единичного очага в правом легком с повышением АФП с 48,1 до 531,7 нг/мл с последующим его хирургическим удалением и терапией доцетакселом в монорежиме (суммарно 6 курсов) [9]. По данным проведенного контрольного обследования после данных за наличие опухолевых очагов в легких не получено, отмечено снижение уровня АФП в сыворотке крови до 11,8 нг/мл, что соответствует возрастным нормам.

Через 3 месяца от окончания терапии было выявлено увеличение размеров единичного субплеврального очага в S10 правого легкого. После удаления очага из правого легкого принято решение об инициации терапии с применением ингибитора протеинкиназ (сорафениба) в монорежиме в дозе 300 мг/м2/сутки перорально, исходя из имеющихся литературных данных об эффективности применения сорафениба при рефрактерном течении ГБ, которые представлены единичными случаями [10].

Спустя короткое время (менее одного месяца) на фоне приема сорафениба появились головные боли, сопровождающиеся тошнотой и рвотой. В анализе крови отмечено повышение уровня АФП до 5411 нг/мл. По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением в левой теменной доле выявлен опухолевый очаг с геморрагическим компонентом и перифокальным отеком с неоднородным накоплением контраста (рис. 1). Учитывая быстрое нарастание клинической симптоматики начато проведение курса терапии по схеме VIT (винкристин/иринотекан/темозоломид) на фоне противоотечной терапии дексаметазоном.

Следующим этапом выполнено нейрохирургическое удаление опухоли. После операции общемозговая симптоматика регрессировала. Послеоперационный период протекал без осложнений. По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением на 1-е сутки после операции и в динамике (рис. 2) данных за наличие остаточной опухоли не выявлено. В динамике отмечено снижение уровня АФП до 10,9 нг/мл. Результат гистологического заключения – метастаз гепатобластомы (рис.3). 

 

Рис.1. МРТ изображения головного мозга на аксиальных Т2 (A) и SWI (B) - различной интенсивности очаг с геморрагическим компонентом и перифокальным отеком, T1 (C) и Т1 с контрастным усилением (D) - демонстрируют умеренное накопление контраста

 

Рис.2. МРТ изображения головного мозга аксиальные Т2 (A), T1 (B) и Т1 с контрастным усилением (C) через 2 месяца после операции демонстрируют отсутствие остаточной опухоли и рецидива.

 

Рис.3. Окрашивание H&E, ×200 – фрагменты ткани головного мозга с обширными очагами кровоизлияний и некроза, среди которых определяется опухолевая ткань узловатого строения (А). Окрашивание H&E, x400 – ткань опухоли представлена гнёздами и разнонаправленными трабекулами относительно мономорфных эпителиоидных клеток с интенсивно-эозинофильной цитоплазмой и округлыми нормохромными ядрами, часто с крупными эозинофильными ядрышками, с высокой митотической активностью. Среди опухолевых клеток встречаются ограниченные скопления желчи, фокусы обильной лимфоидной инфильтрации (В). При ИГХ исследовании выявлена распространенная экспрессия HSA клетками опухоли (С), ядерная кумуляция beta-catenin (D).

Fig. 3.

 

После стабилизации состояния пациента была продолжена системная терапия по схеме VIT в комбинации с сорафенибом, суммарно проведено 7 курсов, терапия была прекращена ввиду развития миелотоксичности 4 степени, и далее продолжена монотерапия сорафенибом.

В настоящее время ребенок в стабильном соматическом статусе, без признаков рецидива основного заболевания. Ремиссия к моменту написания статьи составила 16 месяцев.

 

Обсуждение

В последние годы в лечении ГБ достигнут большой прогресс благодаря международным многоцентровым исследованиям. Однако, у части пациентов с ГБ на момент диагностики имеются отдаленные метастазы, что серьезно снижает показатели выживаемости и ухудшает прогноз [2]. Добиться увеличения выживаемости у пациентов с рецидивирующими метастазами в легких удалось благодаря агрессивному хирургическому подходу в сочетании с химиотерапией [7, 11, 12].

Метастатическое поражение головного мозга является чрезвычайно редким событием при ГБ. Анализ характера рецидивов у пациентов с ГБ, проведенный Международной группой по оптимизации лечения опухолей печени (SIOPEL – Childhood Liver Tumors Strategy Group), выявил в первом рецидиве заболевания поражение ЦНС только у 1 из 58 пациентов [13]. Rai и соавт. провели анализ англоязычной литературы за период 1960 по 2014 гг. и выявили лишь 19 пациентов с указанной клинической информацией [14]. Интервал от первоначального диагноза до метастазов в головной мозг составлял в среднем 24 месяца, от 0 дней до 5 лет [14]. Авторы выявили ряд факторов, которые, по их мнению, могут повышать риск поражения головного мозга, включая старший возраст (более 4 лет) и наличие отдаленных метастазов на момент инициальной диагностики ГБ, а также повторные рецидивы заболевания с поражением легких.  Описанный нами случай, во многом соответствует указанным характеристикам. У ребенка на момент постановки диагноза ГБ отмечались метастазы в легких, в последующем было отмечено развитие повторных эпизодов прогрессирования заболевания с поражением легких. Интервал от диагностики первичной опухоли до диагностики метастаза в головной мозг составил 24 месяца. Диагноз рецидива с поражением ЦНС был заподозрен на основании клинических данных, проявлявшихся в представленном нами случае общемозговой симптоматикой.

При нейровизуализации метастазы ГБ проявляются в виде внутричерепных кровоизлияний [15]. МРТ исследование позволяет визуализировать солидный компонент опухоли, как правило имеется контрастирование, в нашем случае неоднородное, а иногда без идентифицируемого солидного компонента. Отсутствие контрастного усиления не должно быть критерием исключения внутричерепных метастазов. При нейрохирургических операциях оценка радикальности проводится на основания отсутствия остаточной опухоли по данным МРТ исследования в первые 48 часов после операции, гистологическое подтверждение краев резекции не проводится. У описанного нами пациента МРТ, выполненное в ранние сроки после операции, не выявило остаточной опухоли.

В нашем клиническом случае лучевая терапия пациенту не проводилась, так как, с одной стороны, ее эффективность при ГБ не доказана, с другой, метастатический очаг был полностью удален в ходе нейрохирургического вмешательства. Следует отметить, что по данным литературы, в случаях, когда была достигнута длительная выживаемость у пациентов с метастазами в головной мозг при рецидиве ГБ, проводилось комбинированное лечение – хирургическая резекция, химиотерапия и лучевая терапия [7, 8]. По данным Rai и соавт., пациенты с метастазами в головной мозг, получившие лучевую терапию, прожили 6 и более месяцев [14]. При анализе литературы нет данных об отдаленных результатах лечения метастазов ГБ в головной мозг без проведения лучевой терапии.

Таким образом, тотальная хирургическая резекция, как основного очага, так и метастазов, остается решающим фактором в лечении рецидивов ГБ. Пациентам с ГБ при наличии одиночных метастазов в головной мозг показано хирургическое лечение с последующей системной химиотерапией.

 

Выводы

У пациентов группы очень высокого риска с легочными метастазами оценка неврологического статуса в сочетании с МРТ в случае выявления изменений, а также определением уровня АФП, позволяет вовремя диагностировать метастазы гепатобластомы в головной мозг. При наличии одиночных метастазов в головном мозге тотальное их удаление с последующей системной химиотерапией позволяет повысить шансы на долгосрочную выживаемость. Несмотря на возможности современной медицины исходы при метастазах злокачественных солидных опухолей в головной мозг остаются неблагоприятными, необходимы дальнейшие исследования для оптимизации методов терапии с целью улучшения отдаленных исходов и повышения показателей выживаемости.

 

 

×

About the authors

Agunda V. Sanakoeva

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Author for correspondence.
Email: agunda_sanakoeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5893-0508
SPIN-code: 1819-4133
Russian Federation, Moscow, Russia

Roman A. Moiseenko

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: clinoncology@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0002-9654-084X
Russian Federation, Moscow, Russia

Aleksandra V. Tarakanova

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: sequaciou@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9496-3136
SPIN-code: 8511-1118
Russian Federation, Moscow, Russia; Moscow, Russia

Marina S. Yudakova

Regional Children's Clinical Hospital named after N.V. Dmitrieva, Ryazan

Email: no-reply@eco-vector.ru
ORCID iD: 0009-0009-7040-2690
Russian Federation, Ryazan, Russia

Aleksandr G. Beznoshenko

Regional Children's Clinical Hospital named after N.V. Dmitrieva, Ryazan

Email: no-reply@eco-vector.ru
ORCID iD: 0009-0008-9115-9119
Russian Federation, Ryazan, Russia

Dmitry G. Akhaladze

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: d.g.akhaladze@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1387-209X

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow, Russia

Denis Yu. Kachanov

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: Denis.Kachanov@fccho-moscow.ru
ORCID iD: 0000-0002-3704-8783
SPIN-code: 9878-5540

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow, Russia

References

  1. Karalexi MA, Servitzoglou M, Moschovi M, Moiseenko R, Bouka P, Ntzani E, Kachanov D, Petridou ET; NARECHEM-ST collaborative group; Moscow childhood liver tumor study group. Survival and prognostic factors for childhood malignant liver tumors: analysis of harmonized clinical data. Cancer Epidemiol. 2021; 70:101850. doi: 10.1016/j.canep.2020.101850.
  2. Zhi, T., Zhang, W. L., Zhang, Y., Hu, H. M., Huang, D. S. Clinical characteristics and prognostic factors of hepatoblastoma in 316 children aged under 3 years – a 14-year retrospective single-center study. BMC Pediatr 21, 170 (2021). https://doi.org/10.1186/s12887-021-02630-2
  3. Meyers RL, Maibach R, Hiyama E, Häberle B, Krailo M, Rangaswami A, Aronson DC, Malogolowkin MH, Perilongo G, von Schweinitz D, Ansari M, Lopez-Terrada D, Tanaka Y, Alaggio R, Leuschner I, Hishiki T, Schmid I, Watanabe K, Yoshimura K, Feng Y, Rinaldi E, Saraceno D, Derosa M, Czauderna P. Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic tumors International Collaboration. Lancet Oncol. 2017;18(1):122-131. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30598-8.
  4. Barragan, V., Escudero, M. C., Jimenez, I. C., Correa, C., Luengas, J. P. Bone metastases in hepatoblastoma, an unusual presentation. Case report and review of the literature. Radiology Case Reports 17.11 (2022): 4272-4275. https://doi.org/10.1016/j.radcr.2022.08.025
  5. Czauderna P, Haeberle B, Hiyama E, Rangaswami A, Krailo M, Maibach R, Rinaldi E, Feng Y, Aronson D, Malogolowkin M, Yoshimura K, Leuschner I, Lopez-Terrada D, Hishiki T, Perilongo G, von Schweinitz D, Schmid I, Watanabe K, Derosa M, Meyers R.The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model. Eur J Cancer. 2016; 52:92-101. doi: 10.1016/j.ejca.2015.09.023.
  6. Li, F., Zhang, W., Hu, H., Zhu, X., Zhang, Y., Huang, D. Factors influencing recurrence after complete remission in children with hepatoblastoma: A 14-year retrospective study in China. PLoS One 16.11 (2021): e0259503. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0259503
  7. Robertson P. L., Muraszko K. M., Axtell R. A. Hepatoblastoma metastatic to brain: prolonged survival after multiple surgical resections of a solitary brain lesion. Journal of pediatric hematology/oncology 19.2 (1997): 168-171. doi: 10.1097/00043426-199703000-00016
  8. Habchi, S. B. L. A. N., Djaafer, K. B. M. Brain metastases in hepatoblastoma a case report. Clinical Case Reports and Clinical Study 3.3 (2021). doi: 10.61148/2766-8614/JCCRCS/047
  9. George SL, Broster S, Chisholm JC, Brock P.Docetaxel in the treatment of children with refractory or relapsed hepatoblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2012;34(7):295-7. doi: 10.1097/MPH.0b013e3182441588.
  10. Marsh AM, Lo L, Cohen RA, Feusner JH. Sorafenib and bevacizumab for recurrent metastatic hepatoblastoma: stable radiographic disease with decreased AFP. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(5):939-40. doi: 10.1002/pbc.24171.
  11. Shi Y, Geller JI, Ma IT, Chavan RS, Masand PM, Towbin AJ, Chintagumpala M, Nuchtern JG, Tiao GM, Thompson PA, Vasudevan SA. Relapsed hepatoblastoma confined to the lung is effectively treated with pulmonary metastasectomy. J Pediatr Surg. 2016;51(4):525-9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2015.10.053.
  12. Moiseenko R.A., Filin A.V., Akhaladze D.G., Talypov S.R., Rakov M.A., Feoktistova E.V., Tereshchenko G.V., Kim E.F., Shamanskaya T.V., Varfolomeeva S.R., Novichkova G.A., Kachanov D.Y. Hepatoblastoma relapses after front-line therapy according to SIOPEL protocols: clinical characteristics and outcome. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2020;19(4):32-44. (In Russ.) https://doi.org/10.24287/1726-1708-2020-19-4-32-44
  13. Semeraro M, Branchereau S, Maibach R, Zsiros J, Casanova M, Brock P, Domerg C, Aronson DC, Zimmermann A, Laithier V, Childs M, Roebuck D, Perilongo G, Czauderna P, Brugieres L. Relapses in hepatoblastoma patients: clinical characteristics and outcome--experience of the International Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL). Eur J Cancer. 2013;49(4):915-22. doi: 10.1016/j.ejca.2012.10.003.
  14. Rai P, H Feusner J. Cerebral Metastasis of Hepatoblastoma: A Review. Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 2016;38(4):279-82. doi: 10.1097/MPH.0000000000000554. PMID: 27111454.
  15. Amans M. R., Phillips C. D. Hepatoblastoma metastatic to brain mimicking intracranial hemorrhage: case report and literature review. Radiology Case Reports. 2012; 7(2), 611. https://doi.org/10.2484/rcr.v7i2.611

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Sanakoeva A.V., Moiseenko R.A., Tarakanova A.V., Yudakova M.S., Beznoshenko A.G., Akhaladze D.G., Kachanov D.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.