Methotrexate in the treatment of osteosarcoma in children and adolescents: the experience of the musculoskeletal sarcoma research group of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Full Text

Остеосаркома (ОС) представляет собой первичную злокачественную опухоль костей, которая развивается из примитивных мезенхимальных стволовых клеток, продуцирующих патологический остеоид [1]. ОС является самой частой первичной злокачественной опухолью костей среди пациентов детского и подросткового возраста, на ее долю приходится до 56% случаев всех злокачественных новообразований костей у детей [2]. Заболеваемость ОС составляет 4,8 случая на 1 млн детского населения, среди пациентов в возрасте от 15 до 19 лет данный показатель возрастает до 9 случаев на 1 млн детского населения [2, 3].

ОС характеризуется локально агрессивным ростом и быстрой гематогенной диссеминацией, в связи с чем уже на момент диагностики до 25% пациентов имеют отдаленные метастазы. С точки зрения распространенности заболевания говорят о локализованной и метастатической формах ОС. В 85% случаев отмечается метастатическое поражение легких, на 2-м месте по частоте метастазирования находятся кости, метастазы в лимфатические узлы наблюдаются крайне редко [4].

В настоящий момент стандартом лечения детей и подростков с установленным диагнозом ОС является проведение специфической терапии в составе курсов MAP (доксорубицин, цисплатин, метотрексат (МТХ)) в неои адъювантном режимах в комбинации с оперативными этапами лечения, направленными на достижение хирургической ремиссии [5, 6]. При этом показатели 5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) для пациентов с локализованной и метастатической формами ОС не превышают 76 и 40% соответственно [7].

Несмотря на использование МТХ в терапии пациентов с ОС на протяжении более 40 лет, остается нерешенным вопрос о его оптимальном режиме введения, а именно дозе препарата и времени его экспозиции, а также необходимой концентрации в плазме крови, обладающей достаточной эффективностью.

Впервые исследование фармакокинетики МТХ среди детей и подростков разного возраста было проведено N. Delepine, после чего появились данные о необходимости достижения концентрации МТХ 1000 мкмоль/л в конце инфузии для достижения системного контроля над заболеванием [8, 9]. Позднее эти данные были подтверждены в работе N. Graf по результатам исследования 198 пациентов, получавших специфическую терапию в соответствии с протоколами COSS-80, -82, -86 [10].

Количество работ, посвященных роли пиковых концентраций МТХ в терапии пациентов с ОС, на сегодняшний день крайне ограниченно, а их результаты крайне противоречивы ввиду небольшого числа пациентов в исследуемых группах и разнородности схем лечения между исследованиями.

В 2012 г. на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева работает научно-клиническая группа по исследованию сарком опорно-двигательного аппарата у детей и подростков. В основе функционирования группы заложен принцип мультидисциплинарного подхода в лечении детей и подростков со злокачественными новообразованиями костей и мягких тканей, что позволяет координировать этапы терапии (химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия), а также оптимизировать лечение пациентов на территории Российской Федерации.

В настоящей работе представлены результаты исследования пиковых концентраций МТХ у детей и подростков с ОС, получавших специфическую терапию в условиях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Пациенты

В исследование были включены пациенты в соответствии со следующими критериями:

• первичные больные с диагнозом ОС высокой степени злокачественности;
• диагноз подтвержден в патологоанатомическом отделении НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева;
• период регистрации в исследовании с 01.01.2012 по 31.12.2023;
• возраст пациента на момент постановки диагноза <18 лет;
• наличие подписанного информированного согласия пациента и/или его законного представителя на проведение специфической терапии и хирургических вмешательств;
• наличие данных о пиковых концентрациях МТХ, измеренных в условиях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева;
• у пациента возможно достижение хирургической ремиссии.

Диагностика

Диагностика ОС включала в себя гистологическую верификацию диагноза с оценкой гистологического типа и степени дифференцировки опухоли. В целях оценки распространенности опухолевого процесса проводилось комплексное обследование пациентов в объеме магнитно-резонансной томографии области первичного очага с контрастным усилением, компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки с контрастным усилением, сцинтиграфии костей скелета с Тс99. Стадирование пациентов проводилось в соответствии с классификацией AJCC 8-го пересмотра [11].

После выполнения резекции опухоли проводилась оценка ответа на неоадъювантную полихимиотерапию в соответствии с классификацией А. Huvos: хороший ответ или III и IV степени терапевтического патоморфоза предусматривают наличие не более 10% витальных опухолевых клеток или тотальный некроз опухоли соответственно; плохой ответ констатировался среди пациентов, у которых степень некроза опухоли не превышала 50 и 90% (I и II степени терапевтического патоморфоза соответственно) [12].

Ремиссия заболевания оценивалась на основании результатов контрольного обследования, проведенного после окончания специфической терапии в объеме КТ первичного очага и органов грудной клетки с контрастным усилением, и расценивалась как отсутствие признаков локального или отдаленного опухолевого поражения.

Терапия и оценка уровня метотрексата

Все пациенты с подтвержденным диагнозом ОС высокой степени злокачественности получали комплексное лечение, включающее в себя неоадъювантную химиотерапию по схеме МAP, резекцию всех определяющихся очагов (первичного и при наличии – метастатических) и адъювантную химиотерапию по схеме MAP, что соответствует схеме лечения, описанной в международном протоколе EURAMOS-1 (рисунок 1).

 

Рисунок 1

Схема лечения пациентов с ОС

АР – доксорубицин (75 мг/м² 48-часовой инфузией), цисплатин (120 мг/м² 72-часовой инфузией); М – метотрексат (12 г/м²); S – хирургический этап лечения; А – доксорубицин (75 мг/м² 48-часовой инфузией)

Figure 1

Treatment regimen for patients with osteosarcoma (OS)

АР – doxorubicin (75 mg/m² given as a 48-hour infusion), cisplatin (120 mg/m² given as a 72-hour infusion); М – methotrexate (12 g/m²); S – surgical treatment; А – doxorubicin (75 mg/m² given as a 48-hour infusion)

 

Измерения пиковой концентрации МТХ в плазме крови проводились путем забора крови из центрального венозного катетера за 15 мин до окончания 4-часовой инфузии (12 г/м²). Все измерения выполнены на анализаторе ARCHITECT (Abbott Laboratories).

Статистический анализ

Результаты лечения пациентов с ОС оценивались по числу пациентов, у которых была достигнута ремиссия по основному заболеванию или констатированы прогрессия заболевания на фоне терапии или рецидив заболевания, а также по показателям БСВ и общей выживаемости (ОВ), рассчитанным по методу Каплана–Майера. Статистические различия в выживаемости рассчитывались с помощью критерия log-rank.

Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОС до даты наступления неблагоприятного события или даты последнего контакта с пациентом. Для БСВ такими событиями считались:

• рецидив заболевания, локальный и/или метастатический, диагностированный у пациента при возникновении признаков опухоли после достижения хирургической ремиссии;
• прогрессия заболевания, определяемая как увеличение размеров первичного очага и/или появление метастатических очагов до наступления хирургической ремиссии заболевания;
• ранняя смерть;
• смерть в ремиссии;
• потеря из-под наблюдения;
• вторая опухоль.

Для ОВ событиями считались смерть от любой причины и потеря из-под наблюдения.

Кумулятивный риск развития рецидива (КРР) рассчитывался с помощью метода конкурирующих рисков, статистические различия определялись с использованием критерия Grey.

Уровень концентрации MTX в плазме крови определялся как среднее значение всех измерений у пациента. Концентрации МТХ в группах пациентов характеризовали такие параметры, как минимум, медиана, максимум (min–mediana–max) средних значений всех измерений у одного пациента. Статистические различия в группах рассчитывались с помощью критерия Манна–Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В период с 01.01.2012 по 31.12.2023 в условиях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева зарегистрировано 486 случаев ОС (таблица 1). Измерение пиковой концентрации МТХ проведено у 152 пациентов, получавших специфическую терапию полностью или ее часть в условиях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В анализ вошли 136 пациентов, у которых было возможным достижение хирургической ремиссии.

 

Таблица 1

Критерии включения пациентов в исследование

Table 1

Patient inclusion criteria for the study

Параметр Parameter	n
Всего Total number of patients	486
Лечение в клинике, не входящей в исследование Treatment at a non-participating clinic	109
Нарушение протокола без медицинских аргументов Protocol violation without medical justification	7
Отказ от лечения со стороны родителей Parental refusal of treatment	1
Тяжелое фоновое заболевание Severe underlying condition	1
Пациенты исследования: Study patients: есть данные по пиковым концентрациям data on peak concentrations are available возможно достижение хирургической ремиссии surgical remission is achievable	368   152   136

 

Инициальная характеристика пациентов представлена в таблице 2.

 

Таблица 2

Инициальная характеристика пациентов и концентрации МТХ

Table 2

Initial characteristics of the patients and methotrexate (MTX) concentrations

Параметр Parameter	Концентрация МТХ, мкмоль/л MTX concentration, μmol/L
	n	%	Минимальное значение Minimum value	Медиана Median value	Среднее значение Mean value	Максимальное значение Maximum value
Всего пациентов Total number of patients	136	100	6	1221	1223	1748
Пол: Sex: мальчики boys девочки girls	74   62	54,4   45,6	6   667	1239   1211	1228   1217	1648   1748
Возраст, годы: Age, years: <5 5–10 10–15 >15	2 25 77 32	1.5 18,4 56,6 23,5	935 6 667 915	1123 1204 1222 1222	1311 1157 1230 1264	1311 1648 1624 1748
Cтадия заболевания: Stage of the disease: M0 M1a M1b	94 41 1	69,1 30,1 0,7	747 6 1436	1280 1177 1436	1259 1135 1436	1748 1397 1436
Гистологический тип: Histological type: остеобластический  osteoblastic хондробластический chondroblastic фибробластический fibroblastic телеангиэктатический telangiectatic мелкоклеточный small cell ОС без дополнительного уточнения OS not otherwise specified параостальный parosteal периостальный periosteal	81   16   6   14   2   15   1   1	59,6   11,8   4,4   10,3   1,5   11   0,7   0,7	667   937   6   971   1064   918   1051   1151	1212   1152   1330   1322   1198   1045   1051   1151	1228   1180   1234   1267   1232   1045   1051   1151	1748   1561   1562   1454   1533   1171   1051   1151
Локализация: Localization: нижняя конечность low limb верхняя конечность upper limb кости черепа skull bones ребра ribs кости таза pelvic bones	118   11   4   2   1	86,7   8,1   3,0   1,5   0,7	6   934   1159   918   1184	1216   1222   1439   1157   1184	1223   1219   1215   1402   1184	1748   1458   1575   1396   1184

 

Всего проведено и доступно для анализа 1195 измерений концентрации МТХ (в среднем 8,79 измерения на пациента из 12 возможных). Среднее значение всех измерений пиковых концентраций МТХ составило 1249 ± 337 мкмоль/л (рисунок 2).

 

Рисунок 2

Гистограмма пиковых концентраций МТХ

Figure 2

A histogram showing peak MTX concentrations

 

По результатам проведенного анализа нами не было обнаружено значимых различий в средних значениях концентрации МТХ в зависимости от пола, возраста, гистологического типа и локализации первичного очага (таблица 2). Достоверные различия в средних значениях пиковых концентраций МТХ были выявлены в зависимости от распространенности опухолевого процесса: среди пациентов с локализованной формой ОС средние значения были достоверно выше в сравнении с метастатическими формами ОС (p = 0,0131) (рисунок 3).

 

Рисунок 3

Распределение средних значений концентрации МТХ в зависимости от стадии заболевания

Figure 3

The distribution of mean MTX concentrations depending on the disease stage

 

Для исследования взаимосвязи между средними значениями пиковых концентраций МТХ и степенью терапевтического патоморфоза были взяты пациенты, у которых для анализа доступно не менее 4 измерений, предусмотренных протоколом лечения в рамках неоадъювантного этапа. Среди 28 пациентов с плохим ответом на предоперационную полихимиотерапию среднее значение концентрации МТХ было достоверно ниже в сравнении с пациентами, достигшими хорошего ответа (1154 против 1274 мкмоль/л; p = 0,0056) (рисунок 4).

 

Рисунок 4

Распределение средних значений концентрации МТХ в зависимости от патоморфоза после неоадъювантной терапии

Figure 4

The distribution of mean MTX concentrations depending on the pathological response after neoadjuvant therapy

 

По результатам анализа БСВ и КРР у пациентов с ОС в зависимости от средней концентрации МТХ 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 и 1500 мкмоль/л в конце 4-часовой инфузии достоверная разница была обнаружена только при достижении пиковой концентрации

≥1500 мкмоль/л. Показатель 5-летней БСВ в группах со средним значением концентрации >1500 мкмоль/л составил 79,4% против 53,8% для пациентов с меньшими средними значениями концентрации МТХ (p = 0,044). Вероятность возникновения рецидива заболевания в тех же группах составила 20,6% против 43,5% соответственно (p = 0,0497) (рисунок 5). Все пациенты со средним значением концентрации МТХ ≥1500 мкмоль/л характеризовались локализованной формой заболевания.

 

Рисунок 5

БСВ и КРР у пациентов с ОС в зависимости от концентрации МТХ

Figure 5

The event-free survival (EFS) and cumulative risk of relapse (CIR) in the patients with OS depending on MTX concentration

 

По результатам исследования показателей БСВ и КРР отдельно в группах пациентов с локализованной и метастатической формами ОС не удалось обнаружить критически значимый уровень концентрации МТХ, влияющий на исход заболевания.

Достоверной разницы в показателях 5-летней ОВ среди пациентов в зависимости от средних значений концентрации МТХ 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 и 1500 мкмоль/л обнаружено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОС представляет собой первичную злокачественную опухоль костей с пиком заболеваемости во второй декаде жизни [1, 2]. Единственным доступным методом лечения пациентов с ОС до 1970-х годов являлось проведение локального контроля в объеме органоуносящего оперативного вмешательства и/или лучевой терапии на область первичного очага, при этом медиана БСВ составляла 8,5 мес, а показатель 5-летней ОВ не превышал 20% [13, 14]. Основной причиной неблагоприятного исхода являлось возникновение отдаленного метастатического поражения легких и костей скелета.

Одним из немногих цитостатических препаратов, продемонстрировавших свою активность в отношении ОС, оказался антагонист фолиевой кислоты МТХ, еще в середине 1940-х годов зарекомендовавший себя в лечении пациентов с острой лимфобластной лейкемией [15]. Введение МТХ в дозе 50–500 мг/кг путем внутривенной инфузии за 6 ч c интервалом 2–3 нед позволило достичь полного регресса метастатических очагов в легких у 2 из 10 пациентов и частичного регресса метастатических очагов, расположенных в паренхиме легких и костей таза еще у 2 пациентов [15]. Кроме того, интересным наблюдением по результатам данного исследования было возобновление чувствительности опухоли к МТХ путем увеличения длительности инфузии до 24 ч [15]. Внедрение доксорубицина в адъювантном режиме после этапа локального контроля позволило увеличить показатель 2-летней БСВ до 70% [16]. Схожие результаты были достигнуты у пациентов, которые в послеоперационном периоде получали МТХ в дозе 1500–7500 мг/м² путем 6-часовой инфузии в комбинации с винкристином [17].

Возможность проведения органосохраняющих операций, т. е. резекции первичного очага с одномоментной реконструкцией, предопределила роль неоадъювантной химиотерапии, позволяющей уменьшить размеры первичного очага, а также оценить степень лекарственного патоморфоза в опухоли, которая и по сей день является независимым фактором прогноза заболевания [18]. Комплексная терапия пациентов с ОС, включающая в себя неоадъювантую ПХТ в составе доксорубицина, МТХ и винкристина, оперативный этап лечения с последующей адъювантной ПХТ впервые была реализована в рамках протокола T-5 в середине 1970-х годов под руководством G. Rosen [12, 18]. Данный режим терапии позволил увеличить показатель 4-летней ОВ с 20 до 77%, а в группе пациентов с хорошим ответом на предоперационную химиотерапию (III и IV степень терапевтического патоморфоза), который был выявлен у 15 из 31 пациента, – достичь показателя 4-летней БСВ, равного 100% [12, 18].

Еще одной важной вехой в лечении пациентов с ОС стало исследование N. Jaffe, продемонстрировавшее большую эффективность еженедельного режима введения МТХ в сравнении со стандартным трехнедельным интервалом [19]. Частота объективных ответов в группе пациентов с интенсивным режимом введения МТХ составила 88%, в то время как тот же показатель среди больных, получавших стандартную терапию, не превышал 35% (p = 0.02) [19]. Результаты данного исследования прочно легли во все последующие исследовательские протоколы лечения пациентов с ОС и на сегодняшний день не теряют своей актуальности.

Дальнейшая интенсификация специфической терапии легла в основу протокола T-7 и предусматривала 4 еженедельных введения МТХ в рамках предоперационного этапа лечения в дозе 12 г/м² для детей младше 12 лет и 8 г/м² для пациентов подросткового возраста [12, 20]. Увеличение дозы МТХ в группе пациентов младшего возраста, характеризующейся неблагоприятным прогнозом, было связано в первую очередь с более высоким уровнем скорости клубочковой фильтрации, негативно влияющей на эффективность препарата. По результатам данного исследования, показатель 3-летней БСВ составил 88%, а хороший ответ на предоперационную терапию был констатирован у 74% пациентов [20].

Именно особенности фармакокинетики МТХ среди детей и подростков разного возраста стали отправной точкой в поиске необходимого уровня концентрации препарата в плазме крови, достаточной для его эффективности [8, 9]. Исследование

N. Delepine, в основу которого легло изучение фармакокинетики МТХ у детей и подростков с ОС, позволило увеличить дозу препарата, площадь под кривой «концентрация–время», а также избежать излишней токсичности. При этом терапия, основанная на индивидуальной фармакокинетике, позволила значительно увеличить показатели 5-летней БСВ (с 76 до 92%) и долю хороших ответов (45% против 66%) [9]. Критическим пороговым значением концентрации МТХ, необходимым для достижения адекватного системного контроля над заболеванием, оказалось 1000 мкмоль/л в конце 6-часовой инфузии МТХ [8, 9].

Одной из первых и основополагающих работ, посвященных фармакокинетике МТХ, стало исследование N. Graf, в котором были проанализированы 198 пациентов с ОС, получавших терапию в соответствии с протоколами COSS-80 (n = 84), COSS-82 (n = 64) и COSS-86 (n = 48) [10]. Во всех исследовательских протоколах доза МТХ вне зависимости от возраста пациента составляла 12 г/м², а количество курсов – 14, 8 и 8–14 (в зависимости от группы риска) соответственно.

Средняя концентрация МТХ на всех курсах химиотерапии по результатам анализа 1703 измерений составила 1354 ± 775 мкмоль/л, при этом, несмотря на стандартизированную терапию, были отмечены существенные различия в концентрациях МТХ как у одного пациента на разных курсах лечения, так и между пациентами. Из 1703 измеренных концентраций 438 (25,7%) значений были ниже 1000 мкмоль/л. В нашем исследовании cреднее значение всех измерений концентрации MTX составило 1249 ± 337 мкмоль/л, что сопоставимо с результатами, полученными N. Graf. В то же время количество измерений концентрации МТХ менее 1000 мкмоль/л в нашем исследовании было несколько ниже и не превышало 18% (215 из 1195 измерений).

Достоверной разницы между значениями концентрации МТХ у пациентов разных возрастных групп в исследовании N. Graf выявлено не было. Это подтверждается и результатами нашего анализа.

Показатели 5-летней БСВ в зависимости от концентрации МТХ более и менее 1000 мкмоль/л для пациентов, получавших терапию в рамках протокола COSS-80, составили 70 и 18% соответственно, в то время как разницы в данном показателе у пациентов в исследованиях COSS-82, -86 выявлено не было (74% против 69%). Исследование COSS-80 наиболее совпадает по своему дизайну с исследованием EURAMOS-1, схема которого была основой лечения пациентов, вошедших в наше исследование. Нам не удалось увидеть разницу в показателях БСВ и КРР для пациентов со средним уровнем МТХ ≥1000 мкмоль/л, что может быть обусловлено малым числом пациентов со средним значением менее 1000 мкмоль/л (12,5%). Однако по результатам исследования клинически значимые и высокодостоверные различия в показателях БСВ и КРР были выявлены при достижении концентрации ≥1500 мкмоль/л.

Несмотря на отсутствие определений событий, а именно рецидива и прогрессии заболевания у пациентов с ОС, результаты исследования N. Graf свидетельствуют о значительно большем риске развития неблагоприятного исхода в группе пациентов, средние значения МТХ которых не превышают 1000 мкмоль/л (p = 0,0001). Рецидив заболевания был диагностирован в 82% случаев среди пациентов с меньшими значениями MTX и у 36% пациентов, концентрация которых была выше.

Данные результаты оказались релевантны только в отношении пациентов, получавших терапию в соответствии с протоколом COSS-80, но не COSS-82 и -86, что, конечно, может быть обусловлено малым числом пациентов в исследованиях или различиями в протоколах лечения. При этом авторы заявляют, что из 14 курсов высокодозного МТХ, предусмотренного протоколом COSS-80, достаточным было достижение концентрации более 1000 мкмоль/л на 6 курсах полихимиотерапии, т. е. во всех протоколах было достаточное количество курсов с MTX. По результатам нашего исследования частота КРР среди пациентов со средними значениями MTX ≥1500 мкмоль/л была вдвое ниже и составила 20,6% против 43,5% соответственно для групп с большим и меньшим значениями средних концентраций МТХ (p = 0,0497).

Одним из важных прогностических факторов является степень терапевтического патоморфоза [18, 20]. По результатам исследования N. Graf было обнаружено, что среди пациентов с хорошим ответом на неоадъювантную полихимиотерапию, средние концентрации МТХ были достоверно выше в сравнении с группой с плохим ответом на полихимиотерапию – 1580 мкмоль/л против 1294 мкмоль/л. Однако эти наблюдения применимы только для пациентов, получавших терапию в рамках протокола COSS-80, в то время как для протоколов COSS-82 и -86 данная корреляция выявлена не была. Это может быть связано с малым числом пациентов или наличием всего лишь одной предоперационной пары МТХ, предусмотренной протоколом COSS-86. По результатам нашего исследования, средние значения концентрации МТХ на неоадъювантном этапе лечения также были достоверно выше в группе больных с хорошим ответом в сравнении с таковой с плохим ответом (1274 против 1154 мкмоль/л; p = 0,0056), хотя оба этих значения ниже, нежели в предоставленных

N. Graf результатах. Кроме того, в нашей работе и исследовании N. Graf есть различия в схемах неоадъюватного лечения в пользу более интенсивного режима в исследовании EURAMOS-1 путем инкорпорирования цисплатина и доксорубицина к 1-му и 4-му курсам химиотерапии соответственно, что может снизить вклад МТХ в достижение патоморфоза.

Все пациенты, вошедшие в анализ N. Graf, характеризовались отсутствием отдаленного метастазирования на момент исследования, в связи с чем полученные результаты применимы только для локализованных форм ОС. Особенностью нашего исследования являлось включение пациентов с метастатическими формами ОС, на долю которых пришлось до трети всех случаев (n = 42).

Интересной особенностью, которая могла повлиять на результаты, полученные N. Graf, являлась разная степень гидратации в первые 24 ч введения МТХ в представленных протоколах лечения. Так, исследование COSS-80 предусматривало гидратацию 4,5 л/м², в то время как в исследованиях COSS-82 и -86 уровень гидратации составил 3 л/м², что оказало влияние на период полувыведения МТХ в исследовании COSS-80 и площадь под кривой «концентрация–время» в сторону их меньших значений. Это может являться существенным лимитирующим фактором в интерпретации результатов, полученных N. Graf в исследовании COSS-80, и сопоставлении с результатами нашего исследования. Кроме того, исследование N. Graf не предусматривало оценку прогностической значимости других значений МТХ, кроме 1000 мкмоль/л, ведь основной его целью было подтверждение результатов, полученных N. Delepine.

Еще одним крупным исследованием фармакокинетики МТХ в терапии пациентов с ОС стала работа K. Crews, включившая 140 пациентов, получавших специфическую терапию в соответствии с протоколами MIOS (n = 36), OS86 (n = 48) и OS91 (n = 56). Количество курсов высокодозного МТХ (12 г/м² за 4 ч) в протоколах варьировало от 9 до 12, при этом исследование MIOS предусматривало проведение только адъювантной полихимиотерапии, а в неоадъювантном режиме протокола OS91 МТХ отсутствовал [21].

По результатам анализа 1083 значений концентрации МТХ было выявлено, что среднее значение для всех пациентов составило 1605 ± 56 мкмоль/л. Из 1083 измеренных концентраций только 70 (6%) значений были <1000 мкмоль/л. Этот показатель значительно ниже представленного в работе N. Graf и нашем исследовании.

В анализ выживаемости K. Crews были включены только 107 пациентов с локализованными формами ОС. По результатам исследования была продемонстрирована обратная связь между концентрацией МТХ и показателями БСВ. Так, показатель 5-летней БСВ среди пациентов со средним значением МТХ

>1500 мкмоль/л составил 58,5% против 75,5% для пациентов с меньшими средними концентрациями (p = 0,02). Представленные K. Crews результаты противоречат данным, полученным в ходе нашей работы, о значимости достижения средних концентраций МТХ ≥1500 мкмоль/л. Противоречивость результатов наших исследований может быть обусловлена различными режимами полихимиотерапии внутри исследования K. Crews и малым числом пациентов внутри каждой группы, значимыми отличиями дизайна исследования в сравнении с EURAMOS-1, предусматривающим отсутствие ифосфамида, цисплатина в программной терапии, а также большими дозами антрациклинов. Высокие концентрации МТХ, по мнению K. Crews, компрометировали тайминг специфической терапии и дозы других нефротоксичных препаратов, предусмотренных указанными протоколами лечения, что могло негативно повлиять на результаты лечения пациентов с ОС [21].

Группой исследователей под руководством R. Gorlick в Memorial Sloan Kettering Cancer Center также было проведен анализ фармакокинетики МТХ у детей и подростков с ОС [22]. При анализе 48 пациентов с локализованной формой ОС было выявлено, что среднее значение концентрации МТХ на всех курсах составило 1200 ± 440 мкмоль/л. При этом достоверной разницы между значениями концентрации МТХ в группах с разным ответом на неоадъювантную полихимитерапию получено не было. Эти результаты противоречат данным, полученным в ходе нашей работы, а также результатам исследования N. Graf, что может быть обусловлено значительно меньшим числом пациентов в исследуемой R. Gorlick группе, а также, что немаловажно, включением в анализ пациентов с наличием даже 1 значения из 4, предусмотренных протоколом, что могло значительно исказить полученные результаты. Анализ выживаемости пациентов с локализованными формами ОС также не выявил связи между средними значениями концентрации МТХ и показателями БСВ и ОВ, что в первую очередь объясняется малым количеством измерений на одного пациента и числом выборки [22].

Последней из опубликованных на сегодняшний день работ, также исследующей влияние пиковых концентраций МТХ на результаты лечения пациентов с ОС, является исследование, проведенное B. Wang [23]. В анализ были включены 567 пациентов в возрасте до 45 лет с локализованными формами ОС. Введение МТХ осуществлялось в дозе 8–12 г/м² за 6 ч, при этом в рамках неоадъювантного этапа лечения пациентам проводилось 2 еженедельных и 3 дополнительных курса высокодозного МТХ (не парами) в адъювантном режиме (суммарно 5 курсов). Данное исследование является одним из наиболее крупных, включающих в себя пациентов с одинаковым режимом полихимиотерапии. По результатам анализа 2817 измерений среднее значение концентрации МТХ составило 931 ± 106 мкмоль/л. При этом в 8,5% случаев средняя концентрация МТХ в плазме крови составила ≥1500 мкмоль/л. Несмотря на существенные отличия в схеме лечения и возрасте пациентов, вошедших в анализ, данные результаты сопоставимы с результатами нашего исследования, где средняя концентрация ≥1500 мкмоль/л была выявлена у 11% пациентов. Хотя достоверной разницы в показателях ОВ и БСВ в группах, где средняя концентрация МТХ составляла <700, >700, >1000 и >1500 мкмоль/л выявлено не было, клинически отмечены лучшие показатели БСВ и ОВ для группы со средней концентрацией МТХ >1500 мкмоль/л, что подтверждает результаты нашего исследования.

Таким образом, наше исследование, проведенное с участием 136 пациентов в возрасте до 18 лет, получавших одинаковый режим полихимиотерапии, основанный на протоколе EURAMOS-1, является одним из крупнейших опубликованных на сегодняшний день.

Основываясь на результатах проведенного нами анализа, можно отметить, что в отличие от исследований N. Delepine и N. Graf необходимый (терапевтический) уровень средних значений концентрации МТХ может быть выше чем 1000 мкмоль/л. Введение МТХ в дозе 12 г/м² за 4 ч на фоне инфузии 3 л/м² позволяет достичь пиковых значений концентрации MTX ≥1000 мкмоль/л практически в 90% случаев. Значимые различия в показателях БСВ и КРР среди пациентов в нашем исследовании были выявлены при достижении средних концентраций ≥1500 мкмоль/л.

Хотя эффективность МТХ как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме была продемонстрирована множеством исследований, его вклад в достижении хорошего ответа на предоперационную полихимиотерапию как одного из наиболее значимых факторов прогноза в рамках многокомпонентного режима остается не ясным. Данные, свидетельствующие о больших концентрациях МТХ на предоперационных курсах химиотерапии среди пациентов с хорошим ответом, продемонстрированные N. Graf и в нашей работе, могут служить обоснованием для увеличения дозы МТХ для пациентов с ОС. Необходимость увеличения дозы МТХ для пациентов с ОС также подтверждается и лучшими показателями выживаемости при достижении средних концентраций ≥1500 мкмоль/л, которая, к сожалению, была выявлена только у 11% пациентов с ОС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для улучшения результатов лечения детей и подростков с ОС требуются рутинная оценка концентрации МТХ в конце инфузии для получения большей информации о его фармакокинетике, а также проведение проспективного, рандомизированного исследования с более интенсивным режимом введения препарата.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы выражают благодарность врачам и среднему медицинскому персоналу отделения онкологии/гематологии старшего возраста и отделения клинической онкологии, сотрудникам клинико-диагностической лаборатории НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева за их помощь и поддержку в проведении данного исследования.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

ВКЛАД АВТОРОВ

Е.И. Коноплева: концепция и дизайн исследования, написание текста;

А.И. Карачунский, О.И. Быданов, Г.А. Новичкова: концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

E.I. Konopleva: study conception and design, writing of the text;

A.I. Karachunskiy, O.I. Bydanov, G.A. Novichkova: study conception and design, data collection and processing.

About the authors

E. I. Konopleva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: konoplevadoc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6848-8714

a pediatric oncologist, a researcher at the Musculoskeletal Sarcoma Research Department

Russian Federation, Moscow

A. I. Karachunskiy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: konoplevadoc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9300-198X
Russian Federation, Moscow

O. I. Bydanov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: konoplevadoc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3232-2322
Russian Federation, Moscow

G. A. Novichkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: konoplevadoc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files