Tumor predisposition syndromes in patients with SHH group medulloblastoma

Full Text

Введение

Медуллобластома (МБ) является распространенной эмбриональной злокачественной опухолью центральной нервной системы у детей, составляя около 60% всех интракраниальных эмбриональных опухолей детского возраста [1]. Консенсусная конференция в Бостоне (США) в 2010 г. определила 4 молекулярно – генетические подгруппы МБ (WNT, SHH, Группа 3 и Группа 4), каждая из которых имеет различные молекулярно-генетические профили, биологическое поведение, ответ на терапию и исходы, что в дальнейшем нашло свое отражение в актуальной классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021г. Развитие МБ SHH связано с аберрациями в генах одноименного сигнального пути: PTCH1, SMO и SUFU , а также с амплификацией генов MYCN и GLI2 и характеризуется несбалансированными генетическими аберрациями – дупликацией длинного плеча хромосомы 3 (3q gain) и делецией длинного плеча хромосомы 9 (9q loss) [рисунок 1].

 

 

Рисунок 1. Ключевой момент патогенеза МБ подгруппы SHH - гиперактивация внутриклеточного сигнального пути SHH [2].

Figure 1. The key moment of the pathogenesis of МБ of the SHH subgroup is hyperactivation of the intracellular SHH signaling pathway [2].

 

Мутации в генах PTCH1, SMO, SUFU чаще встречаются у детей первых 3-х лет жизни, TP53 – у детей старшего возраста, в генах TERT, DDX3X и сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, встречаются исключительно у взрослых пациентов [3-5].

При МБ SHH высокая частота встречаемости синдромов предрасположенности к опухолям (СПО), она составляет около 14–20% (2). Наиболее часто встречающимися являются синдром Горлина и синдром Ли-Фраумени. Однако, в литературе описаны новые гены, ПГВ в которых предрасполагающие к МБ (ELP1 и GPR161), имеющие клиническое значение, влияющие на течение заболевания и прогноз     [таблица 1].

 

Таблица 1. Синдромов предрасположенности к опухолям у пациентов с медуллобластомой подгруппы SHH [6]

Table 1. Tumor predisposition syndromes in patients with SHH subgroup medulloblastoma [6]

Ген	Встречаемость среди МБ (%)	Медиана возраста (года)	Гистологический тип МБ	5-летняя OВ (%)
PTCH1	<2–4.5	2	ДМБ, МБ с экстенсивной нодулярностью	85
SUFU	2–33	2	ДМБ, МБ с экстенсивной нодулярностью	85
TP53	1	9.8	Крупноклеточный анапластический, классический	27
GPR161	<1–3.4	1.5	неизвестно	неизвестно
ELP1	15	6.5	Десмопластический/нодулярный	92

Примечание. MБ-медуллобластома, ДМБ-десмопластический гистологический вариант, ОВ-общая выживаемость

 

 

Синдром Горлина (синдром невоидной базальноклеточной карциномы, синдром базальноклеточных невусов) — генетически детерминированный полиорганный синдром, наследуемый по аутосомно – доминантному типу с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. Частота встречаемости составляет 1 случай на 30000 новорожденных [7]. Заболевание обусловлено герминальными мутациями в генах PTCH1 и SUFU. Мутации в гене PTCH1 выявляются в 70-80% случаев, могут быть унаследованы, в 50% – возникают de novo. В 1993 году были установлены основные (большие) и второстепенные (малые) критерии диагностики синдрома.

К большим критериям отнесены: множественная базальноклеточная карцинома (БКК) или единичная возникшая до 20 лет, одонтогенные кератинизирующие кисты челюсти, кальцификация серпа головного мозга, точечные пигментированные углубления на ладонях и подошвах, расщепление или сращивание ребер, синдром Горлина у родственников первой линии родства [7].

К малым критериям отнесены: медуллобластома, макроцефалия, расщепление губы и/или неба, выступы лобной кости, гипертелоризм, костные аномалии (болезнь Шпренгеля, деформация грудной клетки, синдактилия), аномалии турецкого седла, тел позвонков, костей, фиброма яичника [7].

Клинически синдром Горлина считается подтвержденным при наличии двух больших диагностических критериев или одного большого и двух малых либо при наличии герминальной мутации в одном из генов (PTCH1 или SUFU).

Мутации в гене SUFU встречаются гораздо реже (до 5%), имеют неполную пенетрантность, у пациентов могут отсутствовать клинические признаки синдрома Горлина, основным спектром опухолей является медуллобластома (в дебюте 100% случаев) и менингиома. Согласно зарубежным данным, в 2021 году была проанализирована когорта из 16 пациентов с синдромом Горлина и МБ SHH. Было показано, что общая выживаемость достаточно высокая и составляет до 90% у пациентов с мутацией в гене PTCH1 и до 100% у пациентов с мутацией в гене SUFU, однако, выживаемость без прогрессии значимо отличается в зависимости от мутационного статуса – 90% PTCH1 и 40% SUFU [8].

Cтандартом терапии пациентов младшего возраста с МБ SHH является комбинированное лечение (хирургический этап и химиотерапия). Пациенты с синдромом Горлина предрасположены к развитию множественных базальноклеточных карцином и других радиоиндуцированных опухолей, таких как менингиома, эпендимома и фибросаркома в облученных областях. По этой причине таких пациентов следует выявлять на ранней стадии, обращая внимание на особенности фенотипа ребенка и своевременно проводить молекулярно-генетическое исследование для подтверждения данного синдрома с целью оптимизации терапии (отказ от проведения лучевой терапии у пациентов младшего возраста).

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) или hTP53rc (наследственный синдром TP53-зависимых опухолей) – редкий генетический синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, с частотой встречаемости от 1 случая на 500 человек до 1 на 20000 человек, вызываемый мутациями в гене TP53 [9, 10]. Большая часть мутаций унаследована, в 10-15% генетический вариант возникает de novo. Данный ген имеет важнейшее протективное значение — через регуляцию ряда клеточных процессов он реализует свою антионкогенную роль. Причем, не имея тканевой специфичности, он является ключевым регулятором клеточного цикла в большинстве тканей [10].

Современные критерии постановки диагноза СЛФ (критерии Шомпре) включают данные семейного анамнеза и наличие опухолей из спектра специфичных для данного синдрома (пременопаузальный рак молочной железы, саркомы мягких тканей, остеосаркомы, опухоли головного мозга, преимущественно хориоидкарцинома, адренокортикальная карцинома). Дополнительно к вышеуказанным критериям подозревать наличие СЛФ следует у детей с медуллобластомой подгруппы SHH, с гиподиплоидным ОЛЛ, у пациентов с ОЛЛ, имеющих в рецидиве мутацию в TP53, пациентов с остеосаркомой челюсти [9, 10].

Мутации в гене TP53 как соматические, так и конституциональные чаще всего встречаются в подгруппе МБ SHH у пациентов старшего возраста и сопряжены с наихудшим прогнозом. В 2023 году группой исследователей был опубликован анализ ретроспективной когорты пациентов с МБ и СЛФ. За 35 лет наблюдения было выявлено 47 пациентов, показатели выживаемости как общей, так и бессобытийной крайне неудовлетворительны (ОВ – 23%, ВБП – 20%). Авторы отмечают, что прогноз лучше у пациентов, которые получили лучевую терапию, однако также описывают, что в последствии у этих пациентов риск развития вторичных опухолей выше, чем в не облученной когорте [9].

Мутации в генах ELP1 и GPR161 у пациентов с МБ SHH встречаются гораздо реже. МБ с мутацией в гене ELP1, по-видимому, не отличаются от спорадической  МБ SHH с точки зрения клинических особенностей, течения заболевания и прогноза [11, 12]. Популяционная частота развития МБ, ассоциированной с мутацией в гене GPR161, также представляется крайне низкой (0.0962%), однако, недавние исследования показали связь мутации в гене GPR161 и развития МБ подгуппы SHH, а некоторые фенотипические признаки характерные для синдрома Горлина у таких пациентов, стали основанием для предположения влияния данного гена в патогенезе формирования СПО [13, 14].

Целью данной работы является анализ клинических, молекулярно-генетических характеристик синдромов предрасположенности к опухолям у пациентов с медуллобластомой подруппы SHH.

Материалы и методы

В ретроспективном исследовании за период с 2018 по 2024 гг собрана когорта из 40 пациентов с МБ SHH в возрасте от 0 до 18 лет, которым проводилась молекулярно-генетическая диагностика в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д.Рогачева». Проводился референс биоматериала с целью установления гистологического типа опухоли. Определение подгруппы МБ выполнялось с использованием технологии NanoString. Для выявления герминальных мутаций ДНК, выделенная из периферической крови, была исследована с помощью следующих методов: секвенирования нового поколения (Next-generation sequencing), полногеномного секвенирования (Whole Genome Sequencing); секвенирования по Сэнгеру, метода мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов (Multiplex Ligation-dependet Probe Amplification). Выявление амплификация генов MYC и NMYC проводилось методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH).

Данное исследование не требовало одобрения локального этического комитета в связи с тем, что проанализированные данные не содержали персонализированную информацию. Было получено согласие на исследование периферической крови на СПО и публикацию данных.

Статистическая обработка и анализ полученных данных проводились с помощью пакета R версия 4.4.2. Общая выживаемость (ОВ) оценена по методу Каплана-Мейера, а кумулятивная частота развития вторичной опухоли (КЧР) по методу конкурирующих рисков. Для расчета ОВ использовалось время от даты диагноза до смерти, для КЧР – время от даты диагноза до развития вторичной опухоли, при этом конкурирующим событием считалась смерть. Данные были цензурированы на момент последнего наблюдения.

Всем пациентам проводили терапию по различным версиям протокола HIT. Большинству детей младшего возраста независимо от наличия метастазов проводили только химиотерапию в режиме SKK, предусматривающем как системное, так и интравентрикулярное введение метотрексата. Пациентам старшего возраста проводили лучевую терапию: краниоспинальное облучение (КСО) с бустом на область задней черепной ямки (ЗЧЯ) с последующей поддерживающей химиотерапией.

Результаты

В исследование вошло 40 человек с МБ SHH за период с 2018 по 2024 гг в НМИЦ ДГОИ им.Д.Рогачева. Периферическая кровь у всех была исследована на наличие герминальных мутаций в генах, ассоциированных с СПО и у 15 пациентов они были выявлены. Синдром Горлина диагностирован у 7 человек, синдром Ли-Фраумени у 4-х, по одному пациенту с синдромом Линча и НФ1, а также один пациент с мутацией в гене ELP1, сочетание двух синдромов (Горлина и Линча) было выявлено у одного ребенка [рисунок 2]. Таким образом, частота встречаемости СПО в проанализированной когорте из 40 человек составила 37,5 %. Медиана возраста пациентов на момент постановки диагноза - 2г.8 мес. Соотношение мальчиков и девочек – 2:3 соответственно.

 

 

Рисунок 2. Графическое изображение когорты пациентов с синдромом предрасположенности к опухолям, с указанием мутационного профиля, проведенного лечения и ответа на терапию.

Figure 2. Graphic representation of a cohort of patients with tumor predisposition syndrome, indicating the mutation profile, treatment performed and response to therapy.

 

Все пациенты получали терапию согласно протоколу HIT MED. Живы 13 человек, умерли 2-е пациентов (1 – от рефрактерного течения заболевания, 1- в связи с развитием вторичной опухоли). Общая 4-х летняя выживаемость составила 93% [95% ДИ 82 – 100%] [рисунок 3].

 

Рисунок 3. Общая выживаемость пациентов с медуллобластомой подгруппы SHH и синдромом предрасположенности к опухолям

Figure 3. Overall survival of patients with SHH subgroup medulloblastoma and tumor predisposition syndrome

 

Вторичная опухоль развилась у 4 пациентов: у ребенка с НФ1 типа (ex 30-36 del ) – менингиома, у пациента, имевшего мутацию в гене ELP1(ex 1-35 del ) – глиома высокой степени злокачественности, у ребенка с мутацией в гене TP53 (c.524G>A p.(R175H)) – острый миелоидный лейкоз, у ребенка с мутацией в гене PTCH1 (ex 17-23 del) – рак щитовидной железы. 4-х летняя кумулятивная частота развития вторичной опухоли составила 31% [95% ДИ 6.4 – 61%] [рисунок 4]. Все пациенты, развившие вторичную опухоль, получали лучевую терапию.

 

 

Рисунок 4. Кумулятивная частота развития вторичной опухоли у пациентов с медуллобластомой подгруппы SHH и синдромом предрасположенности к опухолям.

Figure 4. Cumulative incidence of secondary tumor development in patients with SHH subgroup medulloblastoma and tumor predisposition syndrome.

 

Пациенты с синдромом Горлина превалировали в исследуемой когорте, практически у половины пациентов с СПО (у 7 из 15) были выявлены герминальные мутации, характерные для данного синдрома. Соотношение мальчиков и девочек составило 2:5.  Медиана возраста на момент постановки диагноза – 1,2 года. Медуллобластома локализовалась преимущественно в гемисфере мозжечка и у 2-х пациентов был вовлечен IV желудочек и червь мозжечка. У пяти пациентов стадия заболевания была локализованная (М0), у одного – интракраниальное лептоменингеальное распространение (М2), у одного ребёнка отсутствовали данные об инициальном исследовании ликвора (Мх). У 4-х пациентов опухоль была удалена частично, у одного удалена тотально, в двух случаях степень резекции было трудно оценить ввиду несоблюдения тайминга визуализации (более 72 часов после проведенной операции). По результатам гистологического исследования десмопластический/нодуллярный гистологический вариант верифицирован у двух пациентов, с экстенсивной нодулярностью у пяти.

Мутации в гене PTCH1 (c.290dupA p.(N96Kfs*43), c.1160G>A p.(W387*), ex 10-12 del) выявлены у трех пациентов (2 девочки, 1 мальчик), в гене SUFU (c.708_711del p.(D237Cfs*29), c.895С>T p.(R299*), c.71dup p.(A25Gfs*), c.895C>T p.(R299*)) – у четырех (3 девочки и 1 мальчик). Семейная форма заболевания отмечалась в 4 случаях (у троих пациентов мутация унаследована от матери, у одного – от отца).  На момент постановки диагноза МБ у всех детей отмечались превышение росто – весовых показателей (в пределах 99 перцентиля), макроцефалия (окружность головы в пределах 95 перцентиля), у одного ребенка присутствовали точечные пигментированные углубления на ладонях и подошвах. Наличие базальноклеточной карциномы, гистологически подтвержденных одонтогенных кератинизирующих кист челюсти, кальцификации серпа головного мозга в нашей когорте пациентов выявлено не было. Амплификации генов MYC и NMYC не было диагностировано.

 К моменту написания статьи живы все семь пациентов без признаков заболевания.

В исследовании был выявлен мальчик, имеющий герминальные мутации в двух генах СПО: PTCH1 (ex 17-23 del) и MSH6 (c.3261del p.(F1088Lfs*)). Ребенку в 2,5 года был поставлен диагноз медуллобластома с экстенсивной нодулярностью. Ребенку проводилась химиотерапия в режиме SKK с последующей лучевой терапией и консолидирующими циклами поддерживающей терапии. С полным ответом на проведенную терапию, ребенок наблюдался в течение 7-и лет без признаков заболевания, однако, при плановой визуализации была обнаружена вторичная опухоль – рак щитовидной железы. Кроме того, при осмотре обращали на себя внимание множественные папилломы на теле, по результатам проведенной биопсии был подтвержден диагноз множественных базальноклеточных карцином. Ребенку была проведена тиреоидэктомия и в настоящий момент проводится наблюдение совместно с врачом дерматологом.

Герминальная мутация в гене MSH6 (c.3261dup.(F1088Lfs*)) была выявлена еще у одного пациента. Наследственный анамнез не известен. МБ была локализованной и удалена радикально. По результатам гистологического исследования верифицирован классический гистологический вариант без амплификации генов семейства MYC. Пациент получал специфическую терапию согласно протоколу HIT MED: на первом этапе лучевую терапию (КСО 23.4 Гр с бустом на ложе опухоли до 54Гр) с последующими 8 курсами поддерживающей химиотерапии. Ребенок жив без признаков заболевания

Пациенты с синдромом Ли-Фраумени встречались реже, чем пациенты с синдромом Горлина. Из 15 пациентов с СПО у 4-х были выявлены герминальные мутации в TP53 (c.524G>A p.(R175H), c.782+1G>C p ?, c.742С>Т p.(R248W), c.713 G=A p.(Cys238Tyr)). Соотношение мальчиков и девочек составило 1:3. Медиана возраста на момент постановки диагноза – 7,95 лет. Опухоль локализовалась преимущественно в гемисфере мозжечка. У двух пациентов стадия заболевания была локализованная (М0), еще два пациента имели метастатическое распространение опухоли (М3). У двух детей опухоль была удалена частично, у двух других – тотально. По результатам гистологического исследования крупноклеточный/анапластический гистологический вариант и амплификации гена NMYC верифицированы у трех пациентов, десмопластический/нодуллярный вариант с отсутствием амплификации NMYC у одного пациента. У одного ребенка мутация была унаследована от матери, у остальных – информация отсутствует.

Все пациенты получали специфическую терапию согласно протоколу HIT MED, включающую в себя на первом этапе лучевую терапию в объеме КСО с бустом на ложе удаленной опухоли, далее - поддерживающую химиотерапию. Один ребенок получал интенсивную индукцию ввиду малого возраста на момент постановки диагноза (2,8г), однако умер из-за рефрактерного течения заболевания и развившихся инфекционных осложнений на этапе интенсивной индукционной терапии . Еще один пациент погиб от развившейся вторичной опухоли (ОМЛ). Живы на текущий момент двое детей с СЛФ, один из которых получает лечение от рецидива заболевания.

У трех детей с МБ SHH были выявлены редкие варианты СПО такие как: НФ1 типа, ELP1-ассоциированная МБ, синдром Линча [таблица 2].

Пациент с НФ1 с рождения имел множественные пятна по типу «кофе с молоком». По результатам визуализации было выявлено массивное локализованное образование в гемисфере мозжечка. В 3,4 года проведена операция в объеме частичного удаления, по результатам гистологического заключения - медуллобластома десмопластический/нодуллярный тип. Амплификации генов MYC и NMYC не обнаружено. Профиль экспрессии генов соответствовал МБ SHH. По результатам исследования периферической крови была выявлена мутация в гене NF1 (ex 30-36 del). Ребенку проводились циклы SKK по протоколу HIT MED, однако в связи с прогрессией заболевания (М2), следующим этапом было принято решение о проведении протонной лучевой терапии. По окончании лучевой терапии зафиксирован полный ответ и с консолидирующей целью проведено 4 курса поддерживающей химиотерапии. Ребенок жив без признаков рецидива заболевания, однако на контрольной визуализации выявлено вероятно вторичное новообразование в головном мозге. По ренгенологическим признакам (оболочечное образование в области крыла клиновидной кости) достоверно нельзя исключить менингиому. Проводится динамический мониторинг.

У ребенка с ELP1-ассоциированной МБ заболевание манифестировало с общемозговой симптоматики. По данным визуализации была выявлена массивная опухоль в гемисфере мозжечка, метастатическое поражение спинного мозга (М3). Проведено тотальное удаление образования мозжечка, по результатам гистологического исследования верифицирована медуллобластома десмопластический/нодуллярный тип. Амплификации генов MYC и NMYC не выявлено. Проводились циклы SKK по протоколу HIT MED с последующей лучевой терапией (КСО 35.2 Гр + буст на ЗЧЯ до 55Гр) и 4-мя курсами поддерживающей химиотерапии. Ребенок находился без признаков заболевания в течение 2,5 лет. При плановой визуализации было выявлено образование в лобной доле, по результатам проведенной биопсии – глиома высокой степени злокачественности. Ребенок получил повторный курс локальной лучевой терапии и находится под динамическим наблюдением.

 

Таблица 2. Общая характеристика пациентов с медуллобластомой подгруппы SHH и синдромом предрасположенности к опухолям

Table 2. General characteristics of patients with SHH subgroup medulloblastoma and tumor predisposition syndrome

Пол	Гистология	Стадия	Патогенный генетический вариант	Амплификация MYC, NMYC	Возраст манифестации	Локализация	Наследственность	Терапия	Исход
м	Десмопластический/ нодуллярный	R0M0	PTCH1 c.290dupA p.(N96Kfs*43)	нет	1.2 г.	Червь мозжечка и IV желудочек	De novo	SKK	Жив без признаков заболевания
д	С экстенсивной нодуллярностью	R+M0	PTCH1 c.1160G>A p.(W387*)	нет	1.3 г.	Гемисфера мозжечка	От матери	SKK + mSKK	Жив без признаков заболевания
д	С экстенсивной нодуллярностью	R+M0	SUFU c.708_711del p.(D237Cfs*29)	нет	0.6 г.	Гемисфера мозжечка	От отца	SKK +mSKK	Жив без признаков заболевания
м	Крупноклеточный/ анапластический	R+M3	TP53 c.524G>A p.(R175H)	NMYC	8 г.	Гемисфера мозжечка	Нет данных	SKK +ЛТ (КСО 40+буст до 60 гр)	Умер. Вторичная опухоль (ОМЛ)
м	С экстенсивной нодуллярностью	R+M2	SUFU c.895С>T p.(R299*)	нет	0.7 г.	Червь мозжечка	От матери	SKK +mSKK	Жив без признаков заболевания
д	Крупноклеточный/ анапластический	R0M0	TP53 c.782+1G>C p ?	NMYC	7.9 г.	Гемисфера мозжечка	От матери	ЛТ + 8 циклов ПХ	Жив без признаков заболевания
д	Десмопластический/ нодуллярный	R+M0	NF1 ex 30-36 del	нет	3.4 г.	Гемисфера мозжечка	Нет данных	SKK +ЛТ (КСО35.2 +буст до 55Гр) + 4 цикла ПХ	Жив. Вторичная опухоль (менингеома)
м	С экстенсивной нодуллярностью	R+M2	PTCH1 ex 17-23 del MSH6 c.3261del p.(F1088Lfs*)	нет	2.5 г.	Гемисфера мозжечка	Нет данных	SKK +ЛТ (КСО24 +буст до 54.6Гр) + 4 цикла ПХ	Жив. Вторичная опухоль (рак щитовидной железы)
д	Крупноклеточный/ анапластический	R+M3	TP53 c.742С>Т p.(R248W)	NMYC	2.8 г.	Гемисфера мозжечка	Нет данных	Интенсивная индукция	Умер( рефрактерное течение)
м	Десмопластический/ нодуллярный	R0M3	ELP1 ex 1-35 del	нет	5.5 г.	Гемисфера мозжечка	Нет данных	SKK +ЛТ (КСО35.2+буст до 55Гр) + 4 цикла ПХ	Жив. Вторичная опухоль (HGG)
м	Классический	R0M0	MSH6 c.3261dup.( F1088Lfs*)	нет	16.7 г.	Гемисфера мозжечка	Нет данных	ЛТ ( КСО 23.4+ буст до 54Гр) + 8 циклов ПХ	Жив без признаков заболевания
д	Десмопластический/ нодуллярный	RхMх	SUFU c.71dup p.(A25Gfs*)	нет	0.7 г.	IV желудочек	От матери	SKK +mSKK	Жив без признаков заболевания
д	Десмопластический/ нодуллярный	R0M0	TP53 c.713 G=A p.(Cys238Tyr)	нет	11.1 г.	Гемисфера мозжечка	Нет данных	ЛТ ( КСО 35,6 Гр +буст на ЗЧЯ до 55Гр)+ 8 циклов ПХТ	Жив (рецидив)
д	С экстенсивной нодуллярностью	RхM0	PTCH1 ex 10-12 del	нет	2.4 г.	Гемисфера мозжечка	Нет данных	SKK +mSKK	Жив без признаков заболевания
д	С экстенсивной нодуллярностью	R+M0	SUFU c.895C>T p.(R299*)	нет	3.3 г.	Гемисфера мозжечка	De novo	SKK + mSKK	Жив без признаков заболевания

 

Обсуждение

МБ SHH являются гетерогенной группой, которая отличается молекулярно-генетическими характеристиками, демографическими признаками, клиническим течением и прогнозом. Наличие мутаций, обуславливающих тот или иной синдром, определяет течение болезни. В исследуемой когорте частота встречаемости СПО при МБ SHH составила 37,5%. Пациенты с синдромом Горлина превалировали (46,6%). Мутации в генах PTCH1 и SUFU отмечались у младенцев и детей в возрасте до 4-х лет, в то время как мутации в гене TP53 – у детей старшего возраста. В нашей когорте пациентов в настоящий момент все живы и без признаков заболевания. Однако, в литературе встречаются данные, что при высокой ОВ у обеих групп, ВБП значимо отличается в зависимости от мутационного статуса и в 2 раза ниже у пациентов с мутацией SUFU [7].

У пациентов с синдромом Ли-Фраумени показатели выживаемости были ниже, из-за 2-х случаев смертельных исходов, которые были зафиксированы только в этой группе больных. Несмотря на небольшой размер собственной выборки (n=4), полученные данные ОВ совпадают с данными мировой литературы (9,10). Для пациентов с синдромом Ли-Фраумени и МБ SHH характерна амплификация гена семейства MYC и анапластический гистологический вариант MБ, а также агрессивное течение заболевания.

Обзор Carta et al. (2020) расширяет представление о СПО при МБ SHH, добавляя к классическим генам редкие варианты в генах ELP1 и GPR161.

Герминальные мутации в ELP1 обнаружены у 15% пациентов и ассоциируются преимущественно с десмопластическим/нодуллярным вариантом МБ, для которого пятилетняя ОВ достигает 92 % [12]. ELP1, расположен в локусе 9q31.3, в 13 Мб от локуса PTCH1 (9q22.3). Примечательно, что мутации в ELP1 сочетаются с биаллельной инактивацией PTCH1 в опухоли, это может свидетельствовать о влиянии дефицита ELP1 на предрасположенность к развитию опухолей в сочетании с конститутивной активацией сигнального пути SHH. В связи с тем, что клинически ELP1-ассоциированная МБ не отличается от спорадических случаев, а семейный анамнез позволяет предположить, что мутации в ELP1 наследуются с низкой пенетрантностью, нет убедительных данных, позволяющих однозначно рекомендовать генетический скрининг на наличие мутаций ELP1 пациентам с МБ SHH и членам их семей (14). Среди описываемых больных у пациента с ELP1-ассоциированной МБ развилась радиационно-индуцированная HGG. Léa Guerrini-Rousseau, et al. (2024) отмечают, что все вторичные опухоли у пациентов с мутациями в ELP1 развивались в зоне облучения.

В нашей группе пациентов с СПО и МБ SHH не было выявлено герминальных мутаций в гене GPR161. Известно, что GPR161-ассоциированная МБ возникает преимущественно у детей до 2 лет. Клинические особенности, риск развития вторичных опухолей, необходимость динамического наблюдения не определены, необходимы дальнейшие исследования [13, 14].

Редкий случай MБ SHH на фоне нейрофиброматоза 1 типа (НФ1) был выявлен у одного ребенка в нашей когорте. В научной литературе на сегодняшний момент описано 11 пациентов с НФ1 и МБ [15]. Механизм развития НФ1 связан с возникновением герминальных мутаций в гене NF1. Основной спектр опухолей ЦНС при НФ1 представлен преимущественно опухолями глиального ряда, а частота встречаемости медуллобластомы менее 1% [16]. При этом до сих пор не описано значимой клинико-патологической корреляции МБ SHH и НФ1 [15, 16].

Пациенты с синдром Линча и МБ встречаются казуистически редко. СЛ ассоциирован с гетерозиготными герминальными генетическими вариантами в генах MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6. Манифестирует данный синдром преимущественно во взрослом возрасте. Наиболее часто при СЛ развиваются колоректальный рак, опухоли ЖКТ, мочевыделительной и репродуктивной системы. Опухоли головного мозга встречаются от 2 до 8% [17]. В настоящий момент описано три пациента с МБ и СЛ [17]. В работе Zheng et al. (2025) описан пациент с MБ SHH, герминальной мутацией MLH1, соматической MSH2 и высоким TMB (Tumor Mutational Burden). Высокий TMB и MSI-H статус у пациента с синдромом Линча открывает возможности для таргетной терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, что может быть актуально для аналогичных случаев в нашей практике, особенно при рефрактерном течении заболевания. В нашем исследовании выявлено 2 случая СЛ. Интересно, что у одного из детей, кроме генетического варианта в MSH6, была выявлена мутация в PTCH1. Данное явление описано как синдром мультилокусных аллельных наследственных неоплазий (MINAS, multilocus inherited neoplasia alleles syndrome) [18]. Частота встречаемости MINAS по данным литературы составляет около 0,2% [18, 19]. По данным исследований пациенты с MINAS отличаются более ранним возрастом возникновения опухолей, высокой частотой множественных новообразований, по сравнению с носителями мутаций в одном гене СПО, и более тяжелым течением заболевания, что указывает на необходимость персонализированного наблюдения мультидисциплинарной командой специалистов.

Учитывая высокие риски развития вторичных опухолей, необходимо осуществлять динамическое наблюдение за пациентами с СПО [20, 21]. Кумулятивная частота развития вторичной опухоли в нашем исследовании составила 31%. Пациенты, развившие вторичную опухоль, получали лучевую терапию. Кроме радиационно-индуцированных опухолей, у детей с СПО повышен риск развития множественных синхронных, метахронных первичных опухолей в течение жизни. Очевидно, что для синдромов с высокой пенетрантностью соблюдение протоколов скринингового наблюдения является критически важным, позволяя выявлять новообразования на ранней стадии, повышая эффективность терапии и показатели выживаемости [21].

Носители мутаций в гене SUFU нуждаются в проведении МРТ головного мозга каждые 4 – 6 месяцев до возраста пяти лет, а затем в ежегодном МР-исследовании до наступления подросткового возраста. Для детей с генетическими вариантами в PTCH1 МРТ головного мозга рекомендовано проводить при появлении клинических симптомов, при этом принимая во внимания риски развития базальноклеточной карциномы и одонтогенных кератокист, показаны осмотры дерматолога и стоматолога. Пациенты с СЛФ требуют более обширного наблюдения: ежегодного МРТ всего тела и головного мозга, УЗИ брюшной полости и лабораторного скрининга (ЛДГ и другие маркеры). Стоит отметить, что МРТ всего тела не взаимозаменяемо с МРТ головного мозга [20, 21]. Носители GPR161 и ELP1, чье течение обычно благоприятно, проходят ежегодные клинические осмотры и выполняют МРТ при неврологических изменениях, поскольку данные о риске вторичных опухолей для этих групп отсутствуют.

Таким образом, объединение наших клинических наблюдений с опубликованными данными позволяет расширить панель герминального тестирования, оптимизировать стратегию скрининга и наблюдения за пациентами с МБ SHH, что в перспективе поможет повысить выживаемость и улучшить качество жизни больных.

Ограничения исследования

Авторами не был проведен расчет размера выборки, что следует отнести к ограничениям данной работы.

Заключение

При выявлении MБ SHH важно проводить молекулярно-генетическое исследование на синдромы предрасположенности к опухолям, учитывая высокую частоту их встречаемости среди пациентов с данной молекулярной подгруппой МБ. Полученные данные помогут оптимизировать терапию (не проводить лучевую терапию детям младшего возраста при наличии подтвержденного синдрома Горлина), а также спрогнозировать течение заболевания.  Кроме того, генетическое исследование необходимо для катамнестического наблюдения за такими пациентами в последующем и консультирования родителей пациента в связи с семейными формами описанных синдромов.

 

Источники финансирования

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

Funding source

This study did not have financial support from third-party organizations

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest

The authors declare that there is no conflict of interest.

Вклад авторов

Колдашева М.М – сбор и анализ данных, источников литературы, написание текста рукописи; Папуша Л.И., Сальникова Е.А – внесение комментариев интеллектуального содержания; Друй А.Е – разработка дизайна и концепции исследования, внесение комментариев интеллектуального содержания; Курникова М.А – сбор и анализ данных; Новичкова Г.А – разработка дизайна и концепции исследования, внесение комментариев интеллектуального содержания; Ясько Л.А – разработка дизайна и концепции исследования, внесение комментариев интеллектуального содержания.

Contribution of the authors

Koldasheva M.M. – data collection and analysis, literature sources, draft writing; Papusha L.I., Salnikova E.A. – comments on intellectual content; Drui A.E. –design and concept of the study, comments on intellectual content; Kournikova M.A. – data collection and analysis; Novichkova G.A. – design and concept of the study, comments of intellectual content; Yasko L.A. – design and concept of the study, comments of intellectual content.

About the authors

M M. K

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: koldasheva.marina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2189-8126

врач детский онколог отделения нейроонкологии НМИЦ ДГОИ им.Д.Рогачева

Russian Federation

L. A. Papusha

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: Lyudmila.Papusha@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7750-5216

канд. мед. наук, заведующий отделением нейроонкологии

 

Russian Federation

E. А. Salnikova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: ekaterina.salnikova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9846-2793

канд. мед. наук, заведующий отделом клинико-экспертной работы

Russian Federation

A. E. Druy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: dr-drui@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1308-8622

канд. мед. наук, заведующий лабораторией молекулярной онкологии

Russian Federation

M. A. Kurnikova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: maria.kurnikova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-0900-6874

старший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии

Russian Federation

G. A. Novichkova

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: Galina.Novichkova@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-4911-0553

Moscow

Russian Federation

N. S. Grachev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: surgeryfnkc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4451-3233

Moscow

Russian Federation

L. A. Yasko

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: milayar@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3007-3772

старший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии

Russian Federation

References

Supplementary files