Tumor predisposition syndromes in patients with SHH group medulloblastoma

Full Text

Медуллобластома (МБ) является распространенной эмбриональной злокачественной опухолью центральной нервной системы у детей, составляя около 60% всех интракраниальных эмбриональных опухолей детского возраста [1]. Консенсусная конференция в Бостоне (США) в 2010 г. определила 4 подгруппы МБ (WNT, SHH, группа 3 и группа 4), каждая из которых имеет различные молекулярно-генетические профили, биологическое поведение, ответ на терапию и исходы, что в дальнейшем нашло свое отражение в актуальной классификации опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 г. Развитие МБ подгруппы SHH связано с аберрациями в генах одноименного сигнального пути: PTCH1, SMO и SUFU, а также с амплификацией генов MYCN и GLI2 и характеризуется несбалансированными генетическими аберрациями – дупликацией длинного плеча хромосомы 3 (3q gain) и делецией длинного плеча хромосомы 9 (9q loss) (рисунок 1).

 

Рисунок 1

Ключевой момент патогенеза МБ подгруппы SHH – гиперактивация внутриклеточного сигнального пути SHH [2]

Figure 1

A key aspect of the SHH-group medulloblastoma (MB) pathogenesis is hyperactivation of the intracellular SHH signaling pathway [2]

 

Мутации в генах PTCH1, SMO, SUFU чаще наблюдаются у детей первых 3 лет жизни, TP53 – у детей старшего возраста, в генах TERT, DDX3X и сигнального пути PI3K/AKT/mTOR встречаются исключительно у взрослых пациентов [3–5].

При МБ подгруппы SHH высокая частота встречаемости синдромов предрасположенности к опухолям (СПО), она составляет около 14–20% [2]. Наиболее часто встречающимися являются синдром Горлина и синдром Ли–Фраумени (СЛФ). Однако в литературе описаны новые гены, патогенные варианты в которых предрасполагают к МБ (ELP1 и GPR161), имеют клиническое значение, влияют на течение заболевания и прогноз (таблица 1).

 

Таблица 1

СПО у пациентов с МБ подгруппы SHH [6]

Table 1

Tumor predisposition syndromes (TPS) in patients with SHH group MB [6]

Ген Gene	Частота встречаемости среди МБ, % Frequency among MB, %	Медиана возраста, годы Median age, years	Гистологический тип МБ Histological type of MB	Пятилетняя OВ, % Five-year OS, %
PTCH1	<2,0–4,5	2	Десмопластический, МБ с экстенсивной нодулярностью Desmoplastic, MB with extensive nodularity	85
SUFU	2–33	2	Десмопластический, МБ с экстенсивной нодулярностью Desmoplastic, MB with extensive nodularity	85
TP53	1	9,8	Крупноклеточный анапластический, классический Large cell anaplastic, classic	27
GPR161	<1,0–3,4	1,5	Неизвестен Unknown	Неизвестна Unknown
ELP1	15	6,5	Десмопластический/нодулярный Desmoplastic/nodular	92

Примечание. ОВ – общая выживаемость.

Note. OS – overall survival.

 

Синдром Горлина (синдром невоидной базальноклеточной карциномы, синдром базальноклеточных невусов) – генетически детерминированный полиорганный синдром, наследуемый по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. Частота встречаемости составляет 1 случай на 30 тыс. новорожденных [7].

Заболевание обусловлено герминальными мутациями в генах PTCH1 и SUFU. Мутации в гене PTCH1 выявляются в 70–80% случаев, могут быть унаследованы, в 50% – возникают de novo. В 1993 г. были установлены основные (большие) и второстепенные (малые) критерии диагностики синдрома.

К большим критериям отнесены: множественная базальноклеточная карцинома или единичная, возникшая до 20 лет, одонтогенные кератинизирующие кисты челюсти, кальцификация серпа головного мозга, точечные пигментированные углубления на ладонях и подошвах, расщепление или сращение ребер, синдром Горлина у родственников первой линии родства [7].

К малым критериям отнесены: МБ, макроцефалия, расщепление губы и/или неба, выступы лобной кости, гипертелоризм, костные аномалии (болезнь Шпренгеля, деформация грудной клетки, синдактилия), аномалии турецкого седла, тел позвонков, костей, фиброма яичника [7].

Клинически синдром Горлина считается подтвержденным при наличии 2 больших диагностических критериев, или 1 большого и 2 малых, или при наличии герминальной мутации в одном из генов (PTCH1 или SUFU).

Мутации в гене SUFU встречаются гораздо реже (до 5%), имеют неполную пенетрантность, у пациентов могут отсутствовать клинические признаки синдрома Горлина, основным спектром опухолей являются МБ (в дебюте 100% случаев) и менингиома. Согласно зарубежным данным, в 2021 г. была проанализирована когорта из 16 пациентов с синдромом Горлина и МБ подгруппы SHH. Было показано, что ОВ достаточно высокая и составляет до 90% у пациентов с мутацией в гене PTCH1 и до 100% у пациентов с мутацией в гене SUFU, однако выживаемость без прогрессии (ВБП) значимо отличается в зависимости от мутационного статуса – 90% и 40% соответственно [8].

Cтандартом терапии пациентов младшего возраста с МБ подгруппы SHH является комбинированное лечение (хирургический этап и химиотерапия). Пациенты с синдромом Горлина предрасположены к развитию множественных базальноклеточных карцином и других радиоиндуцированных опухолей, таких как менингиома, эпендимома и фибросаркома в облученных областях. По этой причине таких пациентов следует выявлять на ранней стадии, обращая внимание на особенности фенотипа ребенка и своевременно проводить молекулярно-генетическое исследование для подтверждения данного синдрома в целях оптимизации терапии (отказ от проведения лучевой терапии у пациентов младшего возраста).

СЛФ, или hTP53rc (наследственный синдром TP53-зависимых опухолей), – редкий генетический синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, частота встречаемости от 1 случая на 500 человек до 1 случая на 20 тыс. человек, вызываемый мутациями в гене TP53 [9, 10]. Бóльшая часть мутаций наследуется, в 10–15% генетический вариант возникает de novo. Данный ген имеет важнейшее протективное значение – через регуляцию ряда клеточных процессов он реализует свою антионкогенную роль. Причем, не имея тканевой специфичности, он является ключевым регулятором клеточного цикла в большинстве тканей [10].

Современные критерии постановки диагноза СЛФ (критерии Шомпре) включают данные семейного анамнеза и наличие опухолей из спектра специфичных для данного синдрома (пременопаузальный рак молочной железы, саркомы мягких тканей, остеосаркомы, опухоли головного мозга, преимущественно хориоидкарцинома, адренокортикальная карцинома). Дополнительно к вышеуказанным критериям подозревать наличие СЛФ следует у детей с МБ подгруппы SHH, гиподиплоидным острым лимфобластным лейкозом, острым лимфобластным лейкозом, имеющих в рецидиве мутацию в TP53, остеосаркомой челюсти [9, 10].

Мутации в гене TP53 как соматические, так и конституциональные чаще всего встречаются при МБ подгруппы SHH у пациентов старшего возраста и сопряжены с наихудшим прогнозом. В 2023 г. группой исследователей был опубликован анализ ретроспективной когорты пациентов с МБ и СЛФ. За 35 лет наблюдения были выявлены 47 пациентов, показатели как ОВ, так и бессобытийной выживаемости, крайне неудовлетворительны (ОВ – 23%, ВБП – 20%). Авторы отмечают, что прогноз лучше у пациентов, которые получили лучевую терапию, однако также описывают, что впоследствии у этих пациентов риск развития вторичных опухолей выше, чем в необлученной когорте [9].

Мутации в генах ELP1 и GPR161 у пациентов с МБ подгруппы SHH встречаются гораздо реже. МБ с мутацией в гене ELP1, по-видимому, не отличаются от спорадической МБ подгруппы SHH с точки зрения клинических особенностей, течения заболевания и прогноза [11, 12]. Популяционная частота развития МБ, ассоциированной с мутацией в гене GPR161, также представляется крайне низкой (0,0962%), однако недавние исследования показали связь мутации в гене GPR161 и развития МБ подгруппы SHH, а некоторые фенотипические признаки, характерные для синдрома Горлина, у таких пациентов стали основанием для предположения влияния данного гена в патогенезе формирования СПО [13, 14].

Целью данной работы является анализ клинических, молекулярно-генетических характеристик СПО у пациентов с МБ подруппы SHH.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ретроспективном исследовании за период с 2018 по 2024 г. собрана когорта из 40 пациентов с МБ подгруппы SHH в возрасте от 0 до 18 лет, которым проводилась молекулярно-генетическая диагностика в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. выполнялся референс биоматериала в целях установления гистологического типа опухоли. Определение подгруппы МБ проводилось с использованием технологии NanoString. Для выявления герминальных мутаций ДНК, выделенная из периферической крови, была исследована с помощью следующих методов: секвенирование нового поколения (next-generation sequencing), полногеномное секвенирование (whole genome sequencing), секвенирование по Сэнгеру, мультиплексная лигазозависимая амплификация зондов (multiplex ligation-dependet probe amplification). Выявление амплификации генов MYC и NMYC проводилось методом флуоресцентной in situ гибридизации.

Данное исследование не требовало одобрения локального этического комитета в связи с тем, что проанализированные данные не содержали персонализированную информацию. Было получено согласие на исследование периферической крови на СПО и публикацию данных.

Статистическая обработка и анализ полученных данных проводились с помощью пакета R, версия 4.4.2. ОВ оценивалась по методу Каплана–Майера, а кумулятивная частота развития (КЧР) вторичной опухоли – по методу конкурирующих рисков. Для расчета ОВ использовалось время от даты диагноза до смерти, для КЧР вторичной опухоли – время от даты диагноза до развития вторичной опухоли, при этом конкурирующим событием считалась смерть. Данные были цензурированы на момент последнего наблюдения.

Всем пациентам проводили терапию по различным версиям протокола HIT. Большинству детей младшего возраста независимо от наличия метастазов проводили только химиотерапию в режиме SKK, предусматривающем как системное, так и интравентрикулярное введение метотрексата. Пациентам старшего возраста проводили лучевую терапию: краниоспинальное облучение (КСО) с бустом на область задней черепной ямки (ЗЧЯ) с последующей поддерживающей химиотерапией.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование вошли 40 человек с МБ подгруппы SHH, проходивших лечение за период с 2018 по 2024 г. в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Периферическая кровь у всех была исследована на наличие герминальных мутаций в генах, ассоциированных с СПО, они были выявлены у 15 пациентов. Синдром Горлина диагностирован у 7 человек, СЛФ – у 4, по 1 пациенту было с синдромом Линча, нейрофиброматозом 1-го типа и мутацией в гене ELP1, сочетание 2 синдромов (Горлина и Линча) было выявлено также у 1 ребенка (рисунок 2). Таким образом, частота встречаемости СПО в проанализированной когорте из 40 человек составила 37,5%. Медиана возраста пациентов на момент постановки диагноза – 2 года 8 месяцев. Соотношение мальчики:девочки – 2:3.

 

Рисунок 2

Графическое представление когорты пациентов с СПО с указанием мутационного профиля, проведенного лечения и ответа на терапию

Figure 2

Graphic representation of the cohort of patients with TPS, indicating the mutation profile, treatment performed and response to therapy

 

Все пациенты получали терапию согласно протоколу HIT MED. Живы 13 человек, умерли 2 (1 от рефрактерного течения заболевания и 1 в связи с развитием вторичной опухоли). Четырехлетняя ОВ составила 93% (95% доверительный интервал 82–100) (рисунок 3).

 

Рисунок 3

ОВ пациентов с МБ подгруппы SHH и СПО

Figure 3

The OS of the patients with SHH subgroup MB and TPS

 

Вторичная опухоль развилась в 4 случаях: у ребенка с НФ1 (ex30–36del) – менингиома, у пациента с мутацией в гене ELP1 (ex1–35del) – глиома высокой степени злокачественности, у ребенка с мутацией в гене TP53 (c.524G>A p.(R175H)) – острый миелоидный лейкоз, у пациента с мутацией в гене PTCH1 (ex17–23del) – рак щитовидной железы. Четырехлетняя КЧР вторичной опухоли составила 31% (95% доверительный интервал 6,4–61,0) (рисунок 4). Все пациенты, развившие вторичную опухоль, получали лучевую терапию.

 

Рисунок 4

КЧР вторичной опухоли у пациентов с МБ подгруппы SHH и СПО

Figure 4

The cumulative incidence of secondary tumor in the patients with SHH subgroup MB and TPS

 

Пациенты с синдромом Горлина превалировали в исследуемой когорте, практически у половины детей с СПО (у 7 из 15) были выявлены герминальные мутации, характерные для данного синдрома. Соотношение мальчики:девочки составило 2:5. Медиана возраста на момент постановки диагноза – 1,2 года. МБ локализовалась преимущественно в гемисфере мозжечка, и у 2 пациентов были вовлечены IV желудочек и червь мозжечка. У 5 пациентов стадия заболевания была локализованная (М0), у 1 – интракраниальное лептоменингеальное распространение (М2), у 1 ребенка отсутствовали данные об инициальном исследовании ликвора (Мх). У 4 пациентов опухоль была удалена частично, у 1 – тотально, в 2 случаях степень резекции было трудно оценить ввиду несоблюдения тайминга визуализации (более 72 ч после проведенной операции). По результатам гистологического исследования десмопластический/нодулярный гистологический вариант верифицирован у 2 пациентов, с экстенсивной нодулярностью – у 5.

Мутации в гене PTCH1 (c.290dupA p.(N96Kfs*43), c.1160G>A p.(W387*), ex10–12del) выявлены у 3 пациентов (2 девочки, 1 мальчик), в гене SUFU (c.708_711del p.(D237Cfs*29), c.895С>T p.(R299*), c.71dup p.(A25Gfs*), c.895C>T p.(R299*)) – у 4 (3 девочки и 1 мальчик). Семейная форма заболевания отмечалась в 4 случаях (у 3 пациентов мутация унаследована от матери, у 1 – от отца). На момент постановки диагноза МБ у всех детей отмечались превышение росто-весовых показателей (в пределах 99-го перцентиля), макроцефалия (окружность головы в пределах 95-го перцентиля), у 1 ребенка присутствовали точечные пигментированные углубления на ладонях и подошвах. Наличие базальноклеточной карциномы, гистологически подтвержденных одонтогенных кератинизирующих кист челюсти, кальцификации серпа головного мозга в нашей когорте пациентов выявлено не было. Амплификации генов MYC и NMYC не были диагностированы.

К моменту написания статьи живы все 7 пациентов без признаков заболевания.

В исследовании был выявлен мальчик, имеющий герминальные мутации в 2 генах СПО: PTCH1 (ex 17–23 del) и MSH6 (c.3261del p.(F1088Lfs*)). Ребенку в 2,5 года был поставлен диагноз МБ с экстенсивной нодулярностью. Проводилась химиотерапия в режиме SKK с последующей лучевой терапией и консолидирующими циклами поддерживающей терапии. С полным ответом на проведенную терапию ребенок наблюдался в течение 7 лет без признаков заболевания, однако при плановой визуализации была обнаружена вторичная опухоль – рак щитовидной железы. Кроме того, при осмотре обращали на себя внимание множественные папилломы на теле, по результатам проведенной биопсии был подтвержден диагноз множественных базальноклеточных карцином. Ребенку была проведена тиреоидэктомия и в настоящий момент проводится наблюдение совместно с врачом-дерматологом.

Герминальная мутация в гене MSH6 (c.3261dup. (F1088Lfs*)) была выявлена еще у 1 пациента. Наследственный анамнез неизвестен. МБ была локализованной и удалена радикально. По результатам гистологического исследования верифицирован классический гистологический вариант без амплификации генов семейства MYC. Пациент получал специфическую терапию согласно протоколу HIT MED: на первом этапе лучевую терапию (КСО 23,4 Гр с бустом на ложе опухоли до 54 Гр) с последующими 8 курсами поддерживающей химиотерапии. Ребенок жив без признаков заболевания.

Пациенты с СЛФ встречались реже, чем пациенты с синдромом Горлина. Из 15 пациентов с СПО у 4 были выявлены герминальные мутации в TP53 (c.524G>A p.(R175H), c.782+1G>C p?, c.742С>Т p.(R248W), иc.713 G=A p.(Cys238Tyr)). Соотношение мальчики:девочки составило 1:3. Медиана возраста на момент постановки диагноза – 7,95 года. Опухоль локализовалась преимущественно в гемисфере мозжечка. У 2 пациентов стадия заболевания была локализованной (М0), еще 2 пациента имели метастатическое распространение опухоли (М3). У 2 детей опухоль была удалена частично, у 2 – тотально. По результатам гистологического исследования крупноклеточный/анапластический гистологический вариант и амплификации гена NMYC верифицированы у 3 пациентов, десмопластический/нодулярный вариант с отсутствием амплификации NMYC – у 1 пациента. У одного ребенка мутация была унаследована от матери, у остальных – информация отсутствует.

Все пациенты получали специфическую терапию согласно протоколу HIT MED, включающую в себя на первом этапе лучевую терапию в объеме КСО с бустом на ложе удаленной опухоли, далее – поддерживающую химиотерапию. Один ребенок получал интенсивную индукцию ввиду малого возраста на момент постановки диагноза (2,8 года), однако умер из-за рефрактерного течения заболевания и развившихся инфекционных осложнений на этапе интенсивной индукционной терапии. Еще 1 пациент погиб от развившейся вторичной опухоли (острый миелоидный лейкоз). Живы на текущий момент 2 ребенка с СЛФ, 1 из них получает лечение от рецидива заболевания.

У 3 детей с МБ подгруппы SHH были выявлены редкие варианты СПО, такие как НФ1, ELP1-ассоциированная МБ, синдром Линча (таблица 2).

 

Таблица 2

Общая характеристика пациентов с МБ подгруппы SHH и СПО

Table 2

General characteristics of the patients with SHH subgroup MB and TPS

Пол Sex	Гистологический тип Histological type	Стадия Stage	Патогенный генетический вариант Pathogenic genetic variant	Амплификация MYC, NMYC MYC, NMYC amplification	Возраст манифестации, годы Age at onset, years	Локализация Localization	Наследственность Family history	Терапия Treatment	Исход Outcome
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Мужской Male	Десмопластический/нодулярный Desmoplastic/ nodular	R0M0	PTCH1 c.290dupA p.(N96Kfs*43)	Нет No	1,2	Червь мозжечка и IV желудочек Cerebellar vermis and the fourth ventricle	De novo	SKK	Жив без признаков заболевания Alive with no evidence of disease
Женский Female	С экстенсивной нодулярностью With extensive nodularity	R+M0	PTCH1 c.1160G>A p.(W387*)	Нет No	1,3	Гемисфера мозжечка Cerebellar hemisphere	От матери Maternal family history	SKK + mSKK	Жив без признаков заболевания Alive with no evidence of disease
Женский Female	С экстенсивной нодулярностью With extensive nodularity	R+M0	SUFU c.708_711del p.(D237Cfs*29)	Нет No	0,6	Гемисфера мозжечка Cerebellar hemisphere	От отца Paternal family history	SKK + mSKK	Жив без признаков заболевания Alive with no evidence of disease
Мужской Male	Крупноклеточный/ анапластический Large cell/anaplastic	R+M3	TP53 c.524G>A p.(R175H)	NMYC	8	Гемисфера мозжечка Cerebellar hemisphere	Нет данных No data	SKK + лучевая терапия (КСО 40 Гр + буст до 60 Гр) SKK + radiation therapy (CSI 40 Gy + boost up to 60 Gy)	Умер, вторичная опухоль (острый миелоидный лейкоз) Died, secondary tumor (acute myeloid leukemia)
Мужской Male	С экстенсивной нодулярностью With extensive nodularity	R+M2	SUFU c.895С>T p.(R299*)	Нет No	0,7	Червь мозжечка Cerebellar vermis	От матери Maternal family history	SKK + mSKK	Жив без признаков заболевания Alive with no evidence of disease
Женский Female	Крупноклеточный/ анапластический Large cell/anaplastic	R0M0	TP53 c.782+1G>C p?	NMYC	7,9	Гемисфера мозжечка Cerebellar hemisphere	От матери Maternal family history	Лучевая терапия + 8 циклов полихимиотерапии Radiation therapy + 8 cycles of multiagent chemotherapy	Жив без признаков заболевания Alive with no evidence of disease
Женский Female	Десмопластический/нодулярный Desmoplastic/ nodular	R+M0	NF1 ex30–36del	Нет No	3,4	Гемисфера мозжечка Cerebellar hemisphere	Нет данных No data	SKK + лучевая терапия (КСО 35.2 Гр + буст до 55 Гр) + 4 цикла полихимиотерапии SKK + radiation therapy (CSI 35.2 Gy+ boost up to 55 Gy) + 4 cycles of multiagent chemotherapy	Жив, вторичная опухоль (менингиома) Alive, secondary tumor (meningioma)
Мужской Male	С экстенсивной нодулярностью With extensive nodularity	R+M2	PTCH1 ex17–23del MSH6 c.3261del p.(F1088Lfs*)	Нет No	2,5	Гемисфера мозжечка Cerebellar hemisphere	Нет данных No data	SKK + лучевая терапия (КСО 24 Гр + буст до 54.6 Гр) + 4 цикла полихимиотерапии SKK + radiation therapy (CSI 24 Gy + boost up to 54.6 Gy) + 4 cycles of multiagent chemotherapy	Жив, вторичная опухоль (рак щитовидной железы) Alive, secondary tumor (thyroid cancer)
Женский Female	Крупноклеточный/ анапластический Large cell/anaplastic	R+M3	TP53 c.742С>Т p.(R248W)	NMYC	2,8	Гемисфера мозжечка Cerebellar hemisphere	Нет данных No data	Интенсивная индукция Intensive induction therapy	Умер (рефрактерное течение) Died (refractory disease)
Мужской Male	Десмопластический/нодулярный Desmoplastic/ nodular	R0M3	ELP1 ex1–35del	Нет No	5,5	Гемисфера мозжечка Cerebellar hemisphere	Нет данных No data	SKK + ЛТ (КСО 35,2 Гр + буст до 55 Гр) + 4 цикла полихимиотерапии SKK + radiation therapy (CSI 35.2 Gy + boost up to 55 Gy) + 4 cycles of multiagent chemotherapy	Жив, вторичная опухоль (HGG) Alive, secondary tumor (HGG)
Мужской Male	Классический Classic	R0M0	MSH6 c.3261dup.(F1088Lfs*)	Нет No	16,7	Гемисфера моз- жечка Cerebellar hemisphere	Нет данных No data	Лучевая терапия (КСО 23,4 Гр + буст до 54 Гр) + 8 циклов полихимиотерапии Radiation therapy (CSI 23.4 Gy + multiagent chemotherapy	Жив без признаков заболевания Alive with no evidence of disease
Женский Female	Десмопластический/нодулярный Desmoplastic/ nodular	RхMх	SUFU c.71dup p.(A25Gfs*)	Нет No	0,7	IV желудочек The fourth ventricle	От матери Maternal family history	SKK + mSKK	Жив без признаков заболевания Alive with no evidence of disease
Женский Female	Десмопластический/нодулярный Desmoplastic/ nodular	R0M0	TP53 c.713 G=A p.(Cys238Tyr)	Нет No	11,1	Гемисфера моз- жечка Cerebellar hemisphere	Нет данных No data	Лучевая терапия (КСО 35,6 Гр + буст на ЗЧЯ до 55 Гр) + 8 циклов полихимиотерапии Radiation therapy (CSI 35.6 Gy + boost to the PCF up to 55 Gy) + 8 cycles of multiagent chemotherapy	Жив (рецидив) Alive (relapse)
Женский Female	С экстенсивной нодулярностью With extensive nodularity	RхM0	PTCH1 ex10–12del	Нет No	2,4	Гемисфера моз- жечка Cerebellar hemisphere	Нет данных No data	SKK + mSKK	Жив без признаков заболевания Alive with no evidence of disease
Женский Female	С экстенсивной нодулярностью With extensive nodularity	R+M0	SUFU c.895C>T p.(R299*)	Нет No	3,3	Гемисфера моз- жечка Cerebellar hemisphere	De novo	SKK + mSKK	Жив без признаков заболевания Alive with no evidence of disease

Note. CSI – craniospinal irradiation; PCF – posterior cranial fossa.

 

Пациент с НФ1 с рождения имел множественные пятна цвета «кофе с молоком». По результатам визуализации было выявлено массивное локализованное образование в гемисфере мозжечка. В 3,4 года проведена операция в объеме частичного удаления, по результатам гистологического заключения – МБ десмопластический/нодулярный тип. Амплификации генов MYC и NMYC не обнаружены. Профиль экспрессии генов соответствовал МБ подгруппы SHH. По результатам исследования периферической крови была выявлена мутация в гене NF1 (ex30–36del). Ребенку проводились циклы SKK по протоколу HIT MED, однако в связи с прогрессией заболевания (М2) следующим этапом было принято решение о проведении протонной лучевой терапии. По окончании лучевой терапии зафиксирован полный ответ и с консолидирующей целью проведено 4 курса поддерживающей химиотерапии. Ребенок жив без признаков рецидива заболевания, однако на контрольной визуализации выявлено вероятно вторичное новообразование в головном мозге. По рентгенологическим признакам (оболочечное образование в области крыла клиновидной кости) достоверно нельзя исключить менингиому. Проводится динамический мониторинг.

У ребенка с ELP1-ассоциированной МБ заболевание манифестировало с общемозговой симптоматики. По данным визуализации была выявлена массивная опухоль в гемисфере мозжечка, метастатическое поражение спинного мозга (М3). Проведено тотальное удаление образования мозжечка, по результатам гистологического исследования верифицирована МБ, десмопластический/нодулярный тип. Амплификации генов MYC и NMYC не выявлены. Проводились циклы SKK по протоколу HIT MED с последующей лучевой терапией (КСО 35,2 Гр + буст на ЗЧЯ до 55 Гр) и 4 курсами поддерживающей химиотерапии. Ребенок находился без признаков заболевания в течение 2,5 лет. При плановой визуализации было выявлено образование в лобной доле, по результатам проведенной биопсии – глиома высокой степени злокачественности. Ребенок получил повторный курс локальной лучевой терапии и находится под динамическим наблюдением.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В нашей когорте пациентов в настоящий момент все живы без признаков заболевания. Однако в литературе встречаются данные, что при высокой ОВ у обеих групп ВБП значимо отличается в зависимости от мутационного статуса – в 2 раза ниже у пациентов с мутацией SUFU [7].

У пациентов с СЛФ показатели выживаемости были ниже из-за 2 случаев смертельных исходов, которые были зафиксированы только в этой группе больных. Несмотря на небольшой размер собственной выборки (n = 4), полученные данные ОВ совпадают с данными мировой литературы [9, 10]. Для пациентов с СЛФ и МБ подгруппы SHH характерна амплификация генов семейства MYC и анапластический гистологический вариант MБ, а также агрессивное течение заболевания.

Обзор Carta и соавт. (2020) расширяет представление о СПО при МБ подгруппы SHH, добавляя к классическим генам редкие варианты в генах ELP1 и GPR161.

Герминальные мутации в ELP1 обнаружены у 15% пациентов и ассоциируются преимущественно с десмопластическим/нодулярным вариантом МБ, для которого 5-летняя ОВ достигает 92% [12]. ELP1 расположен в локусе 9q31.3, в 13 Мб от локуса PTCH1 (9q22.3). Примечательно, что мутации в ELP1 сочетаются с биаллельной инактивацией PTCH1 в опухоли, это может свидетельствовать о влиянии дефицита ELP1 на предрасположенность к развитию опухолей в сочетании с конститутивной активацией сигнального пути SHH. В связи с тем, что клинически ELP1-ассоциированная МБ не отличается от спорадических случаев, а семейный анамнез позволяет предположить, что мутации в ELP1 наследуются с низкой пенетрантностью, нет убедительных данных позволяющих однозначно рекомендовать генетический скрининг на наличие мутаций ELP1 пациентам с МБ подгруппы SHH и членам их семей [14]. Среди описываемых больных у пациента с ELP1-ассоциированной МБ развилась радиационно-индуцированная глиома высокой степени злокачественности.

Lea Guerrini-Rousseau и соавт. (2024) отмечают, что все вторичные опухоли у пациентов с мутациями в ELP1 развивались в зоне облучения.

В нашей группе пациентов с СПО и МБ подгруппы SHH не было выявлено герминальных мутаций в гене GPR161. Известно, что GPR161-ассоциированная МБ возникает преимущественно у детей до 2 лет.

Клинические особенности, риск развития вторичных опухолей, необходимость динамического наблюдения не определены, необходимы дальнейшие исследования [13, 14]. Редкий случай MБ подгруппы SHH на фоне НФ1 был выявлен у 1 ребенка в нашей когорте. В научной литературе на сегодняшний момент представлены случаи 11 пациентов с НФ1 и МБ [15]. Механизм развития НФ1 связан с возникновением герминальных мутаций в гене NF1. Основной спектр опухолей центральной нервной системы при НФ1 представлен преимущественно опухолями глиального ряда, а частота встречаемости МБ составляет менее 1% [16]. При этом до сих пор не описано значимой клинико-патологической корреляции МБ подгруппы SHH и НФ1 [15, 16].

Пациенты с синдромом Линча и МБ встречаются казуистически редко. Синдром Линча ассоциирован с гетерозиготными герминальными генетическими вариантами в генах MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6. Манифестирует данный синдром преимущественно во взрослом возрасте. Наиболее часто при синдроме Линча развиваются колоректальный рак, опухоли желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной и репродуктивной систем. Опухоли головного мозга встречаются от 2 до 8% [17]. В настоящий момент представлены случаи 3 пациентов с МБ и синдромом Линча [17]. В работе Zheng и соавт. (2025) описан пациент с MБ подгруппы SHH, герминальной мутацией MLH1, соматической MSH2 и высокой опухолевой мутационной нагрузкой (tumor mutational burden). Высокая опухолевая мутационная нагрузка и статус MSI-H у пациента с синдромом Линча открывают возможности для таргетной терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, что может быть актуально для аналогичных случаев в нашей практике, особенно при рефрактерном течении заболевания. В нашем исследовании выявлено 2 случая синдрома Линча. Интересно, что у одного из детей кроме генетического варианта в MSH6 была выявлена мутация в PTCH1. Данное явление описано как синдром мультилокусных аллельных наследственных неоплазий (multilocus inherited neoplasia alleles syndrome, MINAS) [18]. Частота встречаемости MINAS, по данным литературы, составляет около 0,2% [18, 19]. По данным исследований, пациенты с MINAS отличаются более ранним возрастом возникновения опухолей, высокой частотой множественных новообразований по сравнению с носителями мутаций в одном гене СПО и более тяжелым течением заболевания, что указывает на необходимость персонализированного наблюдения мультидисциплинарной командой специалистов.

Учитывая высокие риски развития вторичных опухолей, необходимо осуществлять динамическое наблюдение за пациентами с СПО [20, 21]. КЧР вторичной опухоли в нашем исследовании составила 31%. Пациенты, развившие вторичную опухоль, получали лучевую терапию. Кроме радиационно-индуцированных опухолей, у детей с СПО повышен риск развития множественных синхронных, метахронных первичных опухолей в течение жизни.

Очевидно, что для синдромов с высокой пенетрантностью соблюдение протоколов скринингового наблюдения является критически важным, позволяя выявлять новообразования на ранней стадии, повышая эффективность терапии и показатели выживаемости [21].

Носители мутаций в гене SUFU нуждаются в проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга каждые 4–6 мес до возраста 5 лет, а затем в ежегодном МР-исследовании до наступления подросткового возраста. Для детей с генетическими вариантами в PTCH1 МРТ головного мозга рекомендовано проводить при появлении клинических симптомов, при этом, принимая во внимание риски развития базальноклеточной карциномы и одонтогенных кератокист, показаны осмотры дерматолога и стоматолога. Пациенты с СЛФ требуют более обширного наблюдения: ежегодное выполнение МРТ всего тела и головного мозга, ультразвукового исследования брюшной полости и лабораторного скрининга (лактатдегидрогеназа и другие маркеры). Стоит отметить, что МРТ всего тела не взаимозаменяемо с МРТ головного мозга [20, 21]. Носители GPR161 и ELP1, чье течение обычно благоприятно, проходят ежегодные клинические осмотры и выполняют МРТ при неврологических изменениях, поскольку данные о риске вторичных опухолей для этих групп отсутствуют.

Таким образом, объединение наших клинических наблюдений с опубликованными данными позволяет расширить панель герминального тестирования, оптимизировать стратегию скрининга и наблюдения за пациентами с МБ подгруппы SHH, что в перспективе поможет повысить выживаемость и улучшить качество жизни больных.

Ограничения исследования

Авторами не был проведен расчет размера выборки, что следует отнести к ограничениям данной работы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При выявлении MБ подгруппы SHH важно проводить молекулярно-генетическое исследование на СПО, учитывая высокую частоту их встречаемости среди пациентов с данной молекулярной подгруппой. Полученные данные помогут оптимизировать терапию (не проводить лучевую терапию детям младшего возраста при наличии подтвержденного синдрома Горлина), а также спрогнозировать течение заболевания. Кроме того, генетическое исследование необходимо для катамнестического наблюдения за такими пациентами в последующем и консультирования родителей пациента в связи с семейными формами описанных синдромов.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

ВКЛАД АВТОРОВ

М.М. Колдашева: сбор и анализ данных, источников литературы, написание текста рукописи;

Л.И. Папуша, Е.А. Сальникова: критический пересмотр в части значимого интеллектуального содержания;

А.Е. Друй, Н.С. Грачев, Г.А. Новичкова, Л.А Ясько: разработка дизайна и концепции исследования, критический пересмотр в части значимого интеллектуального содержания;

М.А. Курникова: сбор и анализ данных.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

M.M. Koldasheva: collection and analysis of data and literature sources, manuscript writing;

L.I. Papusha, E.A. Salnikova: critical revision for important intellectual content;

A.E. Druy, N.S. Grachev, G.A. Novichkova, L.A. Yasko: study conception and design, critical revision for important intellectual content;

M.A. Kurnikova: data collection and analysis.

About the authors

Marina M. Koldasheva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: koldasheva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2189-8126

a pediatric oncologist of the Department of Neuro-Oncology

Russian Federation, Moscow

L. I. Papusha

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: koldasheva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7750-5216
Russian Federation, Moscow

E. A. Salnikova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: koldasheva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9846-2793
Russian Federation, Moscow

A. E. Druy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: koldasheva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-1308-8622
Russian Federation, Moscow

M. A. Kurnikova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: koldasheva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-0900-6874
Russian Federation, Moscow

G. A. Novichkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: koldasheva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-4911-0553
Russian Federation, Moscow

N. S. Grachev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: koldasheva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-4451-3233
Russian Federation, Moscow

L. A. Yasko

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: koldasheva@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3007-3772
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files