The prognostic value of HLA loss of heterozygosity after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with relapsed acute leukemia

L. A. Tsvetkova; Цветкова Л. А.; A. V. Evdokimov; Евдокимов А. В.; I. M. Barkhatov; Бархатов И. М.; O. V. Paina; Паина О. В.; O. S. Epifanovskaya; Епифановская О. С.; E. V. Babenko; Бабенко Е. В.; N. E. Ivanova; Иванова Н. Е.; Zh. Z. Rakhmanova; Рахманова Ж. З.; P. V. Kozhokar; Кожокарь П. В.; A. S. Frolova; Фролова А. С.; A. A. Osipova; Осипова А. А.; S. V. Ryabenko; Рябенко С. В.; D. V. Kozlov; Козлов Д. В.; T. L. Gindina; Гиндина Т. Л.; E. V. Semenova; Семенова Е. В.; A. D. Kulagin; Кулагин А. Д.; L. S. Zubarovskaya; Зубаровская Л. С.

doi:10.24287/1726-1708-2023-22-2-44-53

Прогностическое значение потери гетерозиготности HLA после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при развитии рецидива острого лейкоза у детей

Авторы: Цветкова Л.А.¹, Евдокимов А.В.¹, Бархатов И.М.¹, Паина О.В.¹, Епифановская О.С.¹, Бабенко Е.В.¹, Иванова Н.Е.¹, Рахманова Ж.З.¹, Кожокарь П.В.¹, Фролова А.С.¹, Осипова А.А.¹, Рябенко С.В.¹, Козлов Д.В.¹, Гиндина Т.Л.¹, Семенова Е.В.¹, Кулагин А.Д.¹, Зубаровская Л.С.¹
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России
Выпуск: Том 22, № 2 (2023)
Страницы: 44-53
Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Статья получена: 30.03.2023
Статья одобрена: 23.05.2023
Статья опубликована: 08.07.2025
URL: https://hemoncim.com/jour/article/view/723
DOI: https://doi.org/10.24287/1726-1708-2023-22-2-44-53
ID: 723

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Потеря пациент-специфичного HLA-гаплотипа на поверхности бластной популяции является одним из способов «ускользания» опухоли из-под иммунного надзора донорских клеток. Данный феномен наблюдается примерно в 30 % случаев рецидивов онкогематологических заболеваний после частично несовместимой аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В данном исследовании впервые проанализирована большая когорта педиатрических пациентов (n = 80) с рецидивами острого миелоидного (ОМЛ) и острого лимфобластного (ОЛЛ) лейкозов после аллогенной ТГСК с помощью метода STR (анализ высокополиморфных микросателлитных маркеров) по 6 маркерам HLA-гаплотипа. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России. Потеря гетерозиготности в рецидиве наблюдалась у 18 / 80 (22 %) пациентов с различными вариантами острых лейкозов: у 8 / 44 (18 %) пациентов с В-клеточным ОЛЛ, у 4/10 (40 %) – с Т-клеточным ОЛЛ, у 6 / 25 (24 %) – с ОМЛ. Все случаи рецидивов с потерей HLA-гаплотипа были обнаружены у пациентов поcле гаплоидентичной ТГСК и развивались позднее, чем рецидивы без потери HLA-гаплотипа (медиана 8,8 мес против 6,2 мес, p = 0,043). Среди пациентов, получивших гаплоидентичную ТГСК (n = 61), был проведен анализ факторов, влияющих на риск потери HLA-гаплотипа в рецидиве заболевания. Факторами, ассоциированными с повышенным риском генетической потери HLA-гаплотипа, стали: в группе пациентов с ОМЛ (n = 17) – количество линий предшествующей терапии, в группе пациентов с ОЛЛ (n = 44) – наличие острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина», p = 0,008 и p = 0,015 соответственно. Рецидив после повторной аллогенной ТГСК у 4 / 5 (80 %) пациентов был ассоциирован с потерей HLA-гаплотипа, p = 0,008. Прогноз пациентов с потерей HLA-гаплотипа был крайне неблагоприятным. Общая выживаемость от момента рецидива при медиане наблюдения 6 мес составила 22 % в группе с потерей HLA-гаплотипа и 37 % в группе без потери HLA-гаплотипа. Медиана общей выживаемости – 4,5 мес (95 % доверительный интервал 3–NA) и 10,3 мес (95 % доверительный интервал 5,7–16,1) соответственно, p = 0,063. Наилучшую выживаемость среди пациентов с потерей гаплотипа имели дети, прошедшие повторную аллогенную ТГСК со сменой донора. Таким образом, потеря HLA-гаплотипа в педиатрической когорте пациентов с острыми лейкозами имеет большое значение для определения прогноза и дальнейшей терапевтической стратегии при рецидиве заболевания, что требует введения данного тестирования в стандартное обследование пациентов после частично несовместимой аллогенной ТГСК.

Ключевые слова

гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, дети, острый лейкоз, рецидив, потеря HLA

Об авторах

Л. А. Цветкова

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: tsvetluibov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4952-0704

Любовь Александровна Цветкова, врач-гематолог

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

отделение трансплантации костного мозга для детей № 1

ORCID iD: 0000-0003-2594-7703

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой

Санкт-Петербург

Россия

Список литературы

Vago L., Gojo I. Immune escape and immunotherapy of acute myeloid leukemia. J Clin Invest 2020; 130 (4): 1552–64.
Hazini A., Fisher K., Seymour L. Deregulation of HLA-I in cancer and its central importance for immunotherapy. Jr immunother Cancer 2021; 9: e002899.
Vago L., Perna S. K., Zanussi M., Mazzi B., Barlassina C., Stanghellini M. T., et al. Loss of mis matched HLA in leukemia after stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009; 361: 478–88.
Crucitti L., Crocchiolo R., Toffalori C., Mazzi B., Greco R., Signori A., et al. Incidence, risk factors and clinical outcome of leukemia relapses with loss of the mismatched HLA after partially incompatible hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia 2015; 29: 1143–52.
Vago L., Toffalori C., Ahci M., Lange V., Lang K., Todaro S., et al. Incidence of HLA Loss in a Global Multicentric Cohort of Post-Transplantation Relapses: Results from the Hlaloss Collaborative Study. Blood 2018; 132: 818.
Jan M., Leventhal M. J., Morgan E. A., Wengrod J. C., Nag A., Drinan S. D., et al., Recurrent genetic HLA loss in AML relapsed after matched unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Adv 2019; 3 (14): 2199–204.
Hirabayashi K., Kurata T., Horiuchi K., Saito S., Shigemura T., Tanaka M., et al. Loss of mismatched HLA on the leukemic blasts of patients with relapsed lymphoid malignancies following bone marrow transplantation from related donors with HLA class II mismatches in the graft versus host direction. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (4): 709–11.
Wang A., Li W., Zhao F., Zheng Z., Yang T., Wang S., et al. Clinical Characteristics and Outcome Analysis for HLA Loss Patients Following Partially Mismatched Related Donor Transplantation Using HLA Chimerism for Loss of Heterozygosity Analysis by Next-Generation Sequencing. Cell Transplant 2022; 31: 09636897221102902.
Muñiz P., Kwon M., Carbonell D., Chicano M., Bailén R., Oarbeascoa G., et al. Clinical Utility of the Detection of the Loss of the Mismatched HLA in Relapsed Hematological Patients After Haploidentical Stem Cell Transplantation With High-Dose Cyclophosphamide. Front Immunol 2021; 12: 642087.
Shyr D. C., Zhang B. M., Saini G., Madani N. D., Schultz L. M., Patel S., et al. HLA-haplotype loss after TCRab/CD19-depleted haploidentical HSCT. Bone Marrow Transplant 2020; 56 (3): 733–7.
Arnold P. Y. Review: HLA loss and detection in the setting of relapse from HLA-mismatched hematopoietic cell transplant. Hum Immunol 2022; 83 (10): 712–20.
Chia W. C., Khoo T. S., Abdul Wahid S. F. S., Razak N. F. A., Alauddin H., Raja Sabudin R. Z. A., et al. Multiplex STR panel for assessment of chimerism following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Ann Hematol 2019; 98 (5): 1279–91.
Feenstra M., Veltkamp M., Van Kuik J., Wiertsema S., Slootweg P., Van Den Tweel J., et al. HLA class I expression and chromosomal deletions at 6p and 15q in head and neck squamous cell carcinomas. Tissue Antigens 1999; 54 (3): 235–45.
Ahci M., Toffalori C., Bouwmans E., Crivello P., Brambati C., Pultrone C., et al. A new tool for rapid and reliable diagnosis of HLA loss relapses after HSCT. Blood 2017; 130 (10): 1270–3.
Gaballa S., Abutalib S. A., Ciurea S. O. Prevention and Treatment of Relapse After HLA-Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation. Haploidentical Transplantation$ 2017. Pp. 291–306.
Wu H., Cai Z., Shi J., Luo Y., Huang H., Zhao Y. Blinatumomab for HLA loss relapse after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Am J Cancer Res 2021; 11 (6): 3111–22.

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

Имя пользователя
Пароль
Запомнить меня

Забыли пароль?	Регистрация

Имя пользователя
Пароль
Запомнить меня

Забыли пароль?	Регистрация