Дополнительные генетические аберрации, выявляемые методом флуоресцентной гибридизации in situ, у детей с острым лимфобластным лейкозом и транслокацией t(12;21)(p13;q22)/ETV6::RUNX1: связь с инициальными клинико-лабораторными показателями и ответом на терапию

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Транслокация t(12;21)(p13;q22)/ETV6::RUNX1 является одной из наиболее частых генетических аберраций при остром лимфобластном лейкозе из В-линейных предшественников (BПОЛЛ) у детей. Данная транслокация часто сочетается с изменением числа копий аллей генов ETV6 и RUNX1. Технология флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), которая широко применяется для выявления t(12;21)(p13;q22), также позволяет детектировать и эти дополнительные генетические аберрации (FISH-паттерны). Целью данной работы являлась детальная характеристика FISH-паттернов у пациентов с ВП-ОЛЛ и наличием транслокации t(12;21)(p13;q22)/ETV6::RUNX1. В работу включен 241 пациент с t(12;21)позитивным ОЛЛ, которым было проведено исследование методом FISH с использованием двухцветного флуоресцентного зонда с двойным слиянием в период с 2008 по 2023 г. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ГАУЗ СO «Институт медицинских клеточных технологий» (Екатеринбург). Единственный FISH-паттерн (моноклональные случаи) был выявлен в 200 (83,0%) случаях, 2 паттерна и более (поликлональные случаи) – в 41 (17,0%). Среди последних подавляющее большинство (n = 39; 95,1%) имели по 2 паттерна. Наиболее распространенным вторичным генетическим изменением оказалась делеция ETV6 (n = 105; 43,5%). Несколько реже выявляли дополнительную копию RUNX1 (n = 97; 40,2%), сочетание делеции ETV6 и дополнительной копии RUNX1 (n = 27; 11,2%), а также дополнительную копию ETV6 (n = 5; 2,0%). Доля пациентов с одним FISHпаттерном, который не содержал дополнительных генетических изменений и был следствием стандартной реципрокной транслокации (2F1G1R), оказалась относительно небольшой (n = 35; 17,5%). Были выявлены 5 прогностически неблагоприятных FISH-паттернов, ассоциированных с высоким риском рецидива. В их число входили случаи с одновременным наличием дополнительных копий ETV6 и RUNX1 (паттерн 2F2G2R), а также с изолированными дополнительными копиями RUNX1 (паттерн 2F2R-3F2R) или ETV6 (паттерн 1F1G2R-2F2G4R), частичной делецией ETV6 (паттерн 2F1Gdim1R) и нереципрокной транслокацией t(12;21) (паттерн 1F1R-1F1G1R). Объединение этих прогностически неблагоприятных FISH-паттернов в 1 группу позволило спрогнозировать 6 (46%) из 13 рецидивов, развившихся у пациентов, включенных в анализ, за исследуемый период. Важно подчеркнуть, что доля пациентов с неблагоприятными FISH-паттернами и инициальным лейкоцитозом выше 30 × 109/л достоверно не отличалась от остальной группы пациентов. Еще одним важным наблюдением являлось то, что пациенты с прогностически неблагоприятными FISH-паттернами хорошо отвечали на индукционную терапию как по данным цитологического исследования крови и костного мозга на 8, 15 и 36-й дни терапии, так и по результатам определения минимальной остаточной болезни на момент окончания индукционной терапии по протоколу ALL-MB 2015. Сравнение паттернов на этапах первичной диагностики и диагностики рецидива показало, что только 6 (50%) из 12 оцениваемых случаев, которым было проведено FISH-исследование в обеих точках наблюдения, сохранили стабильность. Таким образом, ВП-ОЛЛ с транслокацией t(12;21)(p13;q22)/ETV6::RUNX1 характеризуется большим разнообразием вторичных генетических вариантов, выявляемых с помощью метода FISH, наиболее частой из которых является делеция ETV6. Выявленная нами группа прогностически неблагоприятных FISН-паттернов требует дальнейшего изучения на большей когорте пациентов в целях возможной их рестратификации для более интенсивного лечения.

Об авторах

И. С. Котов

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
ORCID iD: 0009-0006-1533-7038

Екатеринбург

Россия

Г. А. Цаур

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

Email: tsaurga@mis66.ru
ORCID iD: 0000-0002-9881-6221

Цаур Григорий Анатольевич - д-р мед. наук, заведующий лабораторией молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница», заведующий лабораторией клеточной терапии онкогематологических заболеваний ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», доцент кафедры медицинской микробиологии и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «Уральский ГМУ».

620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32

Россия

Е. С. Нохрина

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»

ORCID iD: 0000-0003-0174-0345

Екатеринбург

Россия

А. В. Рякшина

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»

Екатеринбург

Россия

Ю. В. Ольшанская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-2352-7716

Москва

Россия

Ж. В. Пермикин

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»

ORCID iD: 0000-0003-1904-4989

Москва

Россия

Т. Ю. Вержбицкая

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

ORCID iD: 0000-0001-9329-1828

Екатеринбург

Россия

Т. О. Ригер

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

ORCID iD: 0000-0002-1324-3568

Екатеринбург

Россия

А. И. Пономарев

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

ORCID iD: 0000-0002-0150-6471

Екатеринбург

Россия

О. В. Стренева

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

Екатеринбург

Россия

О. Р. Аракаев

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

Екатеринбург

Россия

С. В. Цвиренко

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0003-0185-0050

Екатеринбург

Россия

О. П. Ковтун

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

ORCID iD: 0000-0002-5250-7351

Екатеринбург

Россия

Л. Г. Фечина

ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»

ORCID iD: 0000-0002-1885-3912

Ekaterinburg

Россия

Список литературы

  1. Ford A.M., Bennett C.A., Price C.M., Bruin M.C., Van Wering E.R., Greaves M., et al. Fetal origins of the TEL-AML1 fusion gene in identical twins with leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 4584–8.
  2. Wiemels J.L., Cazzaniga G., Daniotti M., Eden O.B., Addison G.M., Masera G., et al. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukaemia in children. Lancet 1999; 354: 1499–503.
  3. Lausten-Thomsen U., Madsen H.O., Vestergaard T.R., Hjalgrim H., Nersting J., Schmiegelow K. Prevalence of t(12;21)[ETV6-RUNX1]-positive cells in healthy neonates. Blood 2011; 117: 186–9.
  4. Stams W.A., Beverloo H.B., den Boer M.L., de Menezes R.X., Stigter R.L., van Drunen E., et al. Incidence of additional genetic changes in the TEL and AML1 genes in DCOG and COALL-treated t(12;21)-positive pediatric ALL, and their relation with drug sensitivity and clinical outcome. Leukemia 2006; 20 (3): 410–6.
  5. De Braekeleer E., Douet-Guilbert N., Morel F., Le Bris M.-J., Basinko A., De Braekeleer M. ETV6 fusion genes in hematological malignancies: a review. Leuk Res 2012; 36 (8): 945–61.
  6. De Braekeleer E., Douet-Guilbert N., Morel F., Le Bris M.-J., Férec C., De Braekeleer M. RUNX1 translocations and fusion genes in malignant hemopathies. Future Oncol 2011; 7 (1): 77–91.
  7. Sood R., Kamikubo Y., Liu P. Role of RUNX1 in hematological malignancies. Blood 2017; 129 (15): 2070–82.
  8. Fuka G., Kauer M., Kofler R., Haas O.A., Panzer-Grümayer R. The leukemia-specific fusion gene ETV6/RUNX1 perturbs distinct key biological functions primarily by gene repression. PLoS One 2011; 6: 26348.
  9. Sun C., Chang L., Zhu X. Pathogenesis of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia and mechanisms underlying its relapse. Oncotarget 2017; 8: 35445–59.
  10. Sundaresh A., Gasparoli L., Mangolini M., Edwards D., Hubank M., Brooks T., et al. Aberrant transcriptional pathways in t (12; 21) Acute Lymphoblastic Leukemia. Klinische Pädiatrie 2016; 228: A12.
  11. Fuka G., Kantner H.P., Grausenburger R., Inthal A., Bauer E., Krapf G., et al. Silencing of ETV6/ RUNX1 abrogates PI3K/AKT/mTOR signaling and impairs reconstitution of leukemia in xenografts. Leukemia 2012; 26: 927–33.
  12. Raynaud S.D., Dastugue N., Zoccola D., Shurtleff S.A., Mathew S., Raimondi S.C. Cytogenetic abnormalities associated with the t(12;21): a collaborative study of 169 children with t(12;21)-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1999; 13 (9): 1325–30.
  13. Raynaud S., Cave H., Baens M., Bastard C., Cacheux V., Grosgeorge J., et al. The 12;21 translocation involving TEL and deletion of the other TEL allele: two frequently associated alterations found in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 87: 2891–9.
  14. Cave H., Cacheux V., Raynaud S., Brunie G., Bakkus M., Cochaux P., et al. ETV6 is the target of chromosome 12p deletions in t(12;21) childhood acute lymphocytic leukemia. Leukemia 1997; 11: 1459–64.
  15. Peter A., Heiden T., Taube T., Körner G., Seeger K. Interphase FISH on TEL/AML1 positive acute lymphoblastic leukemia relapses--analysis of clinical relevance of additional TEL and AML1 copy number changes. Eur J Haematol 2009; 83: 420–32.
  16. Fears S., Vignon C., Bohlander S.K., Smith S., Rowley J.D., Nucifora G. Correlation between the ETV6/ CBFA2 (TEL/AML1) fusion gene and karyotypic abnormalities in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 1996; 17: 127–35.
  17. Sawinska M., Ladon D. Mechanism, detection and clinical significance of the reciprocal translocation t(12;21) (p12;q22) in the children suffering from acute lymphoblastic leukaemia. Leuk Res 2004; 28: 35–42.
  18. Harada H., Harada Y. Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodysplastic syndrome. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2005; 15 (3): 183–96.
  19. Bhojwani D., Pei D., Sandlund J.T., Jeha S., Ribeiro R.C., Rubnitz J.E., et al. ETV6-RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: improved outcome with contemporary therapy. Leukemia 2012; 2 (26): 265–70.
  20. Moorman A.V., Ensor H.M., Richards S.M., Chilton L., Schwab C., Kinsey S.E., et al. Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial. Lancet Oncol 2010; 11 (5): 429–38.
  21. Borst L., Wesolowska A., Joshi T., Borup R., Nielsen F.C., Andersen M.K., et al. Genome-wide analysis of cytogenetic aberrations in ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2012; 157: 476–82.
  22. Bokemeyer A., Eckert C., Meyr F., Koerner G., von Stackelberg A., Ullmann R., et al. Copy number genome alterations are associated with treatment response and outcome in relapsed childhood ETV6/ RUNX1-positive acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2014; 99: 706–14.
  23. Hunger S.P., Mullighan C.G. Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. New Engl J Med 2015; 373 (16): 1541–52.
  24. Roberts K.G., Mullighan C.G. Genomics in acute lymphoblastic leukaemia: insights and treatment implications. Nat Rev Clin Oncol 2015; 12: 344–57.
  25. Greaves M.F., Maia A.T., Wiemels J.L., Ford A.M. Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 2003; 102: 2321.
  26. Mullighan C.G., Phillips L.A., Su X., Ma J., Miller C.B., Shurtleff S.A., Downing J.R. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science 2008; 322: 1377–80.
  27. Szczepanski T., Willemse M.J., Brinkhof B., van Wering E.R., van der Burg M., van Dongen J.J.M. Comparative analysis of Ig and TCR gene rearrangements at diagnosis and at relapse of childhood precursor-B-ALL provides improved strategies for selection of stable PCR targets for monitoring of minimal residual disease. Blood 2002; 99: 2315–23.
  28. Kuster L., Grausenburger R., Fuka G., Kaindl U., Krapf G., Inthal A., et al. ETV6/RUNX1-positive relapses evolve from an ancestral clone and frequently acquire deletions of genes implicated in glucocorticoid signaling. Blood Cancer J 2011; 117: 2658–67.
  29. van Delft F.W., Horsley S., Colman S., Anderson K., Bateman C., Kempski H., et al. Clonal origins of relapse in ETV6RUNX1 acute lymphoblastic leukemia. Blood 2011; 117: 6247–54.
  30. Yang J.J., Bhojwani D., Yang W., Cai X., Stocco G., Crews K., et al. Genome-wide copy number profiling reveals molecular evolution from diagnosis to relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2008; 112: 4178–83.
  31. Jin Y., Wang X., Hu S., Tang J., Li B., Chai Y. Determination of ETV6RUNX1 genomic breakpoint by next-generation sequencing. Cancer Med 2016; 5: 337–51.
  32. Barbany G., Andersen M.K., Autio K., Borgström G., Cavalier Franco L., Golovleva I., et al. Additional aberrations of the ETV6 and RUNX1 genes have no prognostic impact in 229 t(12;21) (p13;q22)-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemias treated according to the NOPHO-ALL-2000 protocol. Leuk Res 2012; 36 (7): 936–8.
  33. Kutlay N.Y., Pekpak E., Altıner S., Ileri T., Nedime Vicdan A., Dinçaslan H., et al. Prognostic impact of RUNX1 and ETV6 gene copy number on pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with or without hyperdiploidy. Int J Hematol 2016; 104 (3): 368–77.
  34. Цаур Г.А., Ольшанская Ю.В., Обухова Т.Н., Судариков А.Б., Лазарева О.В., Гиндина Т.Л. Цитогенетическая и молекулярно-генетическая диагностика онкогематологических заболеваний: позиция Организации молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии. Гематология и трансфузиология 2023; 68 (1): 129–43. doi: 10.35754/0234-5730-2023-68-1-129-143
  35. Borkhardt A., Cazzaniga G., Viehmann S., Valsecchi M.G., Ludwig W.D., Burci L., et al. Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Blood 1997; 90 (2): 571–7.
  36. Цаур Г.А., Ригер Т.О., Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Вахонина Л.В., Власова А.А. и др. Значение опре де ления химерног о транскрипта ETV6-R UNX1 методом полимеразной цепной реакции у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников с наличием транслокации t(12;21) (p13;q22). Онког ематология 2017; 12 (4): 57–70. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-4-57-70
  37. Romana S.P., Mauchauffe M., Le Coniat M., Chumakov I., Le Paslier D., Berger R., et al. The t(12;21) of acute lymphoblastic leukemia results in a tel-AML1 gene fusion. Blood 1995; 85 (12): 3662–70.
  38. Попов А.М., Михайлова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Пермикин Ж.В., Шман Т.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейном остром лимфобластном лейкозе методом проточной цитометрии. Р ек омендации рос сийск обелорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (3): 199–209. doi: 10.24287/1726-1708-2023-22-3-199-209
  39. Chae H., Kim M., Lim J., Kim Y., Han K., Lee S. B lymphoblastic leukemia with ETV6 amplification. Cancer Genet Cytogenet 2010; 203 (2): 284–7.
  40. Alvarez Y., Coll M.D., Ortega J.J., Bastida P., Dastugue N., Robert A., et al. Genetic abnormalities associated with the t(12;21) and their impact in the outcome of 56 patients with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 2005; 162 (1): 21–9.
  41. Krstic A.D., Impera L., GucScekic M., Lakic N., Djokic D., Slavkovic B., Tiziana Storlazzi C. A complex rearrangement involving cryptic deletion of ETV6 and CDKN1B genes in a case of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 2009; 195 (2): 125–31.
  42. Ko D.H., Jeon Y., Kang H.J., Duk Park K., Young Shin H., Kyung Kim H., et al. Native ETV6 deletions accompanied by ETV6-RUNX1 rearrangements are associated with a favourable prognosis in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a candidate for prognostic marker. Br J Haematol 2011; 155 (4): 530–3.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Котов И.С., Цаур Г.А., Нохрина Е.С., Рякшина А.В., Ольшанская Ю.В., Пермикин Ж.В., Вержбицкая Т.Ю., Ригер Т.О., Пономарев А.И., Стренева О.В., Аракаев О.Р., Цвиренко С.В., Ковтун О.П., Фечина Л.Г., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.