Значение эпигенетической терапии в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом

Результаты лечения детей, больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), до сих пор остаются неудовлетворительными. Стандартная химиотерапия обеспечивает достижение полной ремиссии у 91–96% пациентов, бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость (ОВ) все еще недостаточно высокие, основной причиной неудач в лечении детей с ОМЛ оказались рецидивы заболевания. Метилирование ДНК и модификация гистонов – эпигенетические изменения, приводящие к ингибиции генов, контролирующих супрессию опухолевых клеток при ОМЛ. Исследование эпигенетического контроля экспрессии генов при ОМЛ за счет модификации гистонов и деметилирования ДНК способствует расширенному познанию биологии бластов.

Цель исследования: доказать эффективность первого протокола, основанного на комбинации стандартной химио- и эпигенетической терапии, НИИ ДОГ ОМЛ 2012. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. С 01.01.2013 по 31.05.2019 в исследование были включены 35 пациентов, получавших лечение по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, и 52 ребенка – по протоколу AML-BFM 2004. Между двумя группами больных не было значимой разницы по полу, возрасту и распределению по группам риска. Химиотерапия состояла из 5 курсов (AIE, HAM, AI, hAM, HAE) для пациентов, включенных в группы промежуточного и высокого рисков, и из 4 курсов (AIE, AI, hAM, HAE) для больных стандартного риска. Эпигенетическая терапия по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012 состояла из вальпроевой кислоты – 1–78-я недели, полностью транс-ретиноевой кислоты – 1–43-й дни и далее 1–14-й дни каждого последующего курса химиотерапии и децитабина 20 мг/м² в режиме «окна» у 5 пациентов и 26 больных, которые получили данный препарат на 16–20-й дни от начала лечения. Шесть пациентов вместо децитабина получили 5-азацитидин. Не было отмечено какой-либо токсичности у 5 детей, получивших децитабин в режиме «окна»: у 1 больного развился рецидив заболевания (13 мес), 1 умер от тяжелой инфекции после индукции на 17-й день, 3 живы в полной ремиссии (67, 70 и 72 мес), причем 2 подверглись гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). У всех больных, получивших децитабин на 16–20-й дни, была достигнута ремиссия после терапии индукции, причем 2 пациента не ответили на терапию AIE, и ремиссия была получена только после децитабина. Среди больных, получавших только химиотерапию, полная ремиссия была достигнута в 82,6% случаев (р = 0,04). У больных, лечившихся по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, 5-летняя БСВ составила 69,1 ± 9,8%, ОВ – 73,5 ± 9,4%, а у детей, получавших только химиотерапию, 5-летняя БСВ составила 54,0 ± 7,3% (р = 0,2) и ОВ – 69,2 ± 6,4% (р = 0,58). Пятилетняя БСВ и кумулятивный риск рецидива (КРР) между больными группы высокого риска, лечившимися по протоколам НИИ ДОГ ОМЛ 2012 и AML-BFM 2004, были соответственно 77,8 ± 13,4% и 50,0 ± 8,6% (p = 0,044), 15,2 ± 10% и 42,5 ± 9,2% (p = 0,056). Ни одному больному, включенному в протокол НИИ ДОГ ОМЛ 2012, не была проведена аллогенная ТГСК во время первой ремиссии. После исключения из анализа 6 больных, подвергшихся аллогенной ТГСК во время первой ремиссии и лечившихся по протоколу AML-BFM 2004, из группы высокого риска БСВ и КРР составили 46,4 ± 9,4% (р = 0,02) и 47,4 ± 9,5% (р = 0,029) соответственно. Все 6 пациентов, получивших 5-азацитидин вместо децитабина, умерли (1 во время терапии индукции и 5 от прогрессирования ОМЛ), и дальнейшее исследование этого направления протокола было закрыто. Таким образом, добавление эпигенетической терапии к стандартной химиотерапии детей, больных ОМЛ, позволило увеличить число полных ремиссий, снизить КРР и увеличить ОВ по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную химиотерапию. У детей группы высокого риска, лечившихся по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, также были достигнуты более высокие показатели БСВ и низкий КРР по сравнению с больными, лечившимися без применения деметилирующих препаратов и не подвергшихся аллогенной ТГСК. Вероятно, эпигенетическая терапия может позволить избежать аллогенной ТГСК во время первой ремиссии. В нашем исследовании продемонстрировано, что децитабин оказался более эффективен, чем 5-азацитидин. Децитабин следует вводить после первого индукционного курса терапии в период аплазии.