Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation using melphalan-based conditioning in children with acquired aplastic anemia

Full Text

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от HLA-совместимого родственного донора у детей является первой линией терапии тяжелых и сверхтяжелых форм приобретенной апластической анемии (ПАА) [1]. Раннее проведение трансплантации позволяет излечивать около 90% пациентов [2, 3]. Трансплантации от неродственных и гаплоидентичных доноров проводятся в случаях неэффективности курсов иммуносупрессивной терапии [2]. Общеизвестно, что риск неприживления/отторжения трансплантата при ПАА значительно выше, чем при злокачественных заболеваниях. В ранних исследованиях частота отторжения достигала 30%, в настоящее время этот риск составляет около 10% [1]. Проблемы отторжения и гипофункции трансплантата, персистенции смешанного химеризма (СХ) связаны с множеством факторов, наиболее значимыми среди которых являются аллосенсибилизация к минорным антигенам гистосовместимости в связи с частыми трансфузиями препаратов крови, немиелоаблативное кондиционирование, недостаточные количественные характеристики трансплантата [1].

Кроме того, относительно сохранный миелопоэз у некоторых пациентов с ПАА, получивших стандартное иммуноаблативное кондиционирование, может быть предиктором первичного неприживления трансплантата, последующей персистенции СХ и отторжения. Высокий риск неприживления наблюдается у паци­ентов c длительным анамнезом заболевания, получивших более 10 гемотрансфузий, рефрактерных к трансфузиям тромбоцитов, независимо от их числа, или у трансфузированных от родственников [4]. Использование лейкодеплетированных компо­нентов крови частично позволило решить проблему аллоиммунизации [5]. Критерием адекватности дозы трансплантированных стволовых клеток служит количество CD34+, превышающее 3 * 10⁶/кг массы тела реципиента с ПАА, что не всегда достижимо при использовании миелоинфузии и возможно только при трансплантации периферических стволовых клеток крови (ПСКК). Недостаточное количество Т-лим- фоцитов в трансплантате также ассоциировано с высоким риском неприживления и отторжения. По этим причинам пуповинная кровь и CD34+-селекти- рованный трансплантат не являются оптимальными опциями при ТГСК у пациентов с ПАА [1, 6].

Обеспечение долгосрочного приживления транс­плантата путем модификации режима кондиционирования и схемы иммуносупрессивной терапии эволюционировало за 30 лет существования отделения трансплантации костного мозга РДКБ на основании современных тенденций. Режимы кондиционирования на основе бусульфана и циклофосфамида около 25 лет назад заменило иммуноаблативное

кондиционирование с использованием циклофосфа- мида, флударабина и антитимоцитарного глобулина (АТГ) [2, 7]. При ТГСК от альтернативных доноров в кондиционирование были введены торакоабдоми- нальное облучение (thoracoabdominal irradiation, ТА!), тиофосфамид или мелфалан [2, 7, 8].

Длительная (не менее 1 года) посттрансплантаци- онная иммуносупрессивная профилактика позволяет у пациентов с ПАА улучшить функцию трансплантата. Посттрансплантационный циклофосфамид, менее токсичные ингибиторы янус-киназ в комбинации с другими иммуносупрессантами постепенно приходят на смену традиционным блокаторам кальциневрина, метотрексату, микофенолатам [1, 7, 9].

Включение мелфалана в схему кондиционирования сначала у пациентов при неродственной ТГСК, повторной трансплантации от родственных доноров, а затем и при первичном кондиционировании при родственных совместимых ТГСК, использование в большинстве случаев ПСКК показало высокую эффективность у детей с ПАА, ассоциированную во всех случаях с приживлением трансплантата, отсут­ствием отторжений, полным донорским химеризмом (ПДХ), низким профилем токсичности и отсутствием летальных исходов [1, 7, 8].

Стандартизировать подходы к выбору режима кондиционирования и профилактике реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) действительно сложно в связи с множеством индивидуальных сопут­ствующих факторов (тяжесть основного заболевания, соматический, инфекционный, токсический статус пациента, источник гемопоэтических стволовых клеток). Создание мультицентровых протоколов лечения осложняется постоянно возникающими инновационными подходами, которые делают столь привлекательным персонализированный подход к терапии для каждого пациента для достижения наилучших результатов.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен ретроспективный анализ результатов ТГСК у детей с ПАА, выполненных в отделении транс­плантации костного мозга Российской детской клинической больницы - филиала ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России с 2021 по 2025 г. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Медиана наблюдения за пациентами после ТГСК составила 25 (4-48) мес. За анализируемый период проведено 39 ТГСК у 36 пациентов с ПАА, из них мелфалансодержащие режимы получил 21 ребенок: 18 первичных и 3 повторных. Повторные ТГСК проводились в 1 случае после первичного неприживления трансплантата, в 2 - после отторжения, возникших после иммуноаблативного конди­ционирования, при повторных ТГСК использовались ПСКК от того же HLA-совместимого сиблинга. Транс­плантации от полностью совместимых неродственных доноров (СНД) проведены 11 (52,4%) пациентам, от полностью совместимых родственных доноров (СРД) - 7 (33,3%), 9/10 HLA-СРД - 2 (9,5%), в 1 (4,8%) случае выполнена гаплоидентичная трансплантация. У всех пациентов использовался нативный трансплантат: костный мозг (КМ) - в 10 (47,6%) случаях (9 СНД, 1 СРД), ПСКК - в 11 (52,4%) (2 СНД, 8 СРД, 1 гаплоидентичный донор). Возраст больных на момент ТГСК составлял от 5 до 17 лет (медиана - 10 лет). Детальная характеристика группы пациентов пред­ставлена в таблице 1.

Интенсивность режима кондиционирования обусловливалась видом и источником гемопоэтических стволовых клеток, особенностями статуса по основному заболеванию, определяющими риск отторжения трансплантата, сопутствующими осложнениями. У всех детей перед неродственной ТГСК и у 2 пациентов с отторжением родственного трансплантата в режим кондиционирования было включено ТА! в дозе 2 Гр. Доза флударабина варьи­ровала от 90 до 150 мг/м², мелфалана - от 70 до 140 мг/м². Более высокие дозы мелфалана применялись в группе пациентов с СНД, СРД 9/10, а также при отторжениях трансплантата. Дозы тимоглобу- лина и АТГАМ составляли 5-10 мг/кг и 100 мг/кг массы тела реципиента соответственно. У 2 паци­енток в связи с предшествующей тяжелой реакцией на введение АТГ был исключен из схемы кондици­онирования. Доза циклофосфамида в кондициони­ровании составляла от 50 до 100 мг/кг, в режиме профилактики РТПХ 25-100 мг/кг массы тела пациента.

Все пациенты в целях профилактики РТПХ и посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний на -1-е сутки получали ритуксимаб. Основанный на блокаторах кальциневрина режим получили 9 (42,8%) пациентов, на блокаторах янус- киназ (руксолитиниб, тофацитиниб) - 12 (57,1%) детей. Короткий курс низких доз метотрексата полу­чили 8 пациентов. Ингибиторы CD80 и CD86, антитела к интерлейкину-6 также дополнительно исполь­зовались в схемах иммуносупрессии (абатацепт у 14 детей, в комбинации с тоцилизумабом у 2).

Медиана содержания в трансплантате CD34⁺- клеток (в расчете на 1 кг массы тела реципи­ента) для всей группы пациентов составила 8,2 (3,0-13,6) * 10⁶/кг, в КМ - 7,6 * 10⁶/кг, в ПСКК -10,2 * 10⁶/кг. Медиана содержания в транс­плантате CD3+-клеток для всей группы пациентов составила 2,0 (0,27-19,0) * 10⁸/кг, в КМ - 0,5 * 10⁸/кг, в ПСКК - 4,6 * 10⁸/кг.

Все пациенты получали стандартную сопрово­дительную терапию. Профилактика инфекционных осложнений включала вориконазол, рифаксимин, валацикловир, со дня восстановления лейкопоэза всем пациентам назначался триметоприм/сульфаметоксазол. В стимуляции лейкопоэза пациенты не нуждались.

Восстановлением лейкопоэза считался первый из трех последовательных дней, когда у пациента отмечался уровень лейкоцитов в крови более 1,0 * 10⁹/л. Всем пациентам проводился система­тический мониторинг химеризма периферической крови (ОХ, по СD3+-линии) на 30, 60 и 100-й дни после ТГСК. ПДХ констатировался при выявлении >95% донорских клеток в образце периферической крови.

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics, версия 23.0. Для сравнения качественных пере­менных использован х²-тест, количественных переменных - непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Различия между сравниваемыми пара­метрами считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первичное восстановление лейкопоэза и тром- боцитопоэза достигнуто у всех пациентов. Медиана восстановления лейкопоэза составила 17 (11-38) дней. Орофарингеальный мукозит до II степени в раннем посттрансплантационном периоде развился у 3 (14,3%) пациентов. Жизнеугрожающих инфекционных эпизодов не отмечено. Все осложнения были купированы на фоне проводимой комплексной анти­бактериальной и симптоматической терапии. Острая РТПХ (оРТПХ) была диагностирована у 9 (42,8%) пациентов: у 5 (23,8%) кожная форма до II степени, у 3 (14,3%) интестинальная форма до II степени, у 1 (4,8%) - печеночная форма I степени. Проявления оРТПХ у большинства пациентов были купированы на фоне интенсификации иммуносупрессивной терапии. Лишь у 2 (9,5%) пациентов в дальнейшем отмечалось развитие легкой формы кожной хронической РТПХ. Тяжелых иммунных осложнений ни у одного пациента отмечено не было.

Помимо частоты инфекционных, токсических и иммунных осложнений на результаты ТГСК влияет динамика гемопоэтического химеризма, поскольку наличие значимого числа собственных гемопоэтических клеток может быть предиктором отторжения трансплантата. В нашем исследовании по результатам мониторинга в периферической крови ОХ и CD3⁺-линейного химеризма в течение периода наблюдения у большинства детей сохранялся ПДХ. По

данным последних результатов по ОХ 20 (95%) паци­ентов имеют ПДХ, у 1 сохраняется 9% СК; по CD3+- линии 18 (85,7%) - ПДХ, у 3 пациентов определялся СХ с различной долей СК (9-13%).

 

 

Таблица 1. Характеристика пациентов, трансплантатов, режимов кондиционирования, иммуносупрессии, периода наблюдения и исходов

Table 1. The characteristics of the patients, grafts, conditioning regimens, immunosuppression, observation period and outcomes

Пациент Patient	Возраст, годы Age, years	Кондиционирование Conditioning regimens	Профилактика	Донор Donor	Источник гемопоэтических	Период наблюдения,	Итоговый химеризм Resulting chimerism
			РТПХ GVHD prophylaxis		стволовых клеток Stem cell source	мес Observation period, months	CD3	ОХ TC
№1	7	ТА!2/ Flu150/ Thymo10/ CY100/ Mel 140	Rit, Tac, Mtx	СНД MUD	КМ BM	48	13% СК 13% OC	ПДХ FDC
№2	13	ТА!2/ Flu150/ Thymo10/ CY100/ Mel 140	Rit, Tac, Mtx	СНД MUD	КМ BM	46	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№3	5	ТА!2/ Flu150/ Atgam100/ CY100/ Mel 140	Rit, Tac, Mtx	СНД MUD	КМ BM	43	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№4	6	Flu150/Atgam100/ CY100/Mel 140	Rit, Mtx, CsA, CY50	СНД MUD	КМ BM	38	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№5	10	ТА!2/ Flu150/ Thymo10/ CY100/ Mel 100	Rit, Tac, Mtx	СНД MUD	КМ BM	33	9% СК 9% OC	ПДХ FDC
№6	5	ТА!2/ Flu150/ Thymo10/ CY100/ Mel 100	Rit, Tac, Mtx, Abatacept	СНД MUD	КМ BM	31	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№7	9	Flu150/Thymo10/ CY100/Mel 140	Rit, Tac, Mtx	СНД MUD	КМ BM	27	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№8	16	Flu90/Thymo5/Mel 100	Rit, CsA, Abatacept, Tocilizumab	Повторная ТГСК, СРД Repeat HSCT, MSD	ПСКК PBSC	27	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№9	8	Flu100/Atgam100/ CY70/Mel 100	Rit, Ruxo, CY50, Abatacept, Tocilizumab	СРД 9/10 9/10 MSD	КМ + ПСКК BM + PBSC	26	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№10	17	Flu100/Atgam100/ CY100/Mel 75	Rit, Mtx, CsA	СРД MSD	ПСКК PBSC	25	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№11	7	Flu120/Thymo10/ CY70/Mel 100	Rit, Ruxo, CY50, Abatacept	СРД 9/10 9/10 MSD	КМ BM	25	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№12	8	ТАI 2/ Flu150/ Thymo7/ CY70/Mel 140	Rit, Ruxo, CY50, Abatacept	СНД MUD	КМ BM	23	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№13	14	ТАI 2/ Flu150/ Thymo7/ CY70/Mel 140	Rit, Ruxo, CY50, Abatacept	СНД MUD	ПСКК PBSC	21	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№14	14	ТА! 2/ Flu150/ Thymo7/ CY50/Mel 140	Rit, Ruxo, CY100, Abatacept	Гаплоидентичный Haploidentical	ПСКК PBSC	21	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№15	14	ТАI 2/ Flu150/ Thymo7/ CY70/Mel 140	Rit, Ruxo, CY50, Abatacept	Повторная ТГСК, СРД Repeat HSCT, MSD	ПСКК PBSC	20	10% СК 10% OC	ПДХ FDC
№16	7	ТАI 2/ Flu150/ CY70/ Mel 100	Rit, Ruxo, CY80, Abatacept	СНД MUD	КМ BM	20	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№17	11	ТАI 2/ Flu150/ CY70/ Mel 70	Rit, Ruxo, CY80, Abatacept	СНД MUD	ПСКК PBSC	19	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№18	14	ТАI 2/ Flu150/ Thymo7/ CY70/Mel 70	Rit, Ruxo, CY50, Abatacept	Повторная ТГСК, СРД Repeat HSCT, MSD	ПСКК PBSC	18	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№19	17	Flu100/Thymo10/ CY100/Mel 70	Rit, Tofa, Abatacept	СРД MSD	ПСКК PBSC	10	ПДХ FDC	ПДХ FDC
№20	11	Flu100/Thymo10/ CY100/Mel 70	Rit, Tofa, Abatacept	СРД MSD	ПСКК PBSC	6	ПДХ FDC	Не определялся Not tested
№21	6	Flu100/Thymo10/ CY100/Mel 70	Rit, Tofa, CY25, Abatacept	СРД MSD	ПСКК PBSC	4	ПДХ FDC	9% СК 9% OC

Примечание. TAI - торакоабдоминальное облучение (Гр); Flu - флударабин (мг/м²); Atgam - АТГАМ (мг/кг); Thymo - тимоглобулин (мг/кг); CY - цикло- фосфамид (мг/кг); Mel - мелфалан (мг/м²); Rit - ритуксимаб; Tac - такролимус; CsA - циклоспорин А; Mtx - метотрексат; Ruxo - руксолитиниб; Tofa - тофацитиниб; Abatacept - абатацепт; Tocilizumab - тоцилизумаб; СРД 9/10 - совместимый 9/10 родственный донор; ОХ - общий химеризм.

Notes. TAI - thoracoabdominal irradiation (Gr); Flu - fludarabine (mg/m²); Atgam (мг/кг); Thymo - thymoglobulin (mg/kg); CY - cyclophosphamide (mg/kg); Mel - melphalan (mg/m²); Rit - rituximab; Tac - tacrolimus; CsA - cyclosporin A; Mtx - methotrexate; Ruxo - ruxolitinib; Tofa - tofacitinib; GVHD - graft-versus-host disease; MSD - matched sibling donor; MUD - matched unrelated donor; 9/10 MSD - 9/10 matched sibling donor; HSCT - hematopoietic stem cell transplantation; PBSC - peripheral blood stem cells; BM - bone marrow, TC - total chimerism; FDC - full donor chimerism; OC - own cells.

 

Все пациенты живы, тяжелых осложнений ни в одном случае на протяжении всего периода наблю­дения зафиксировано не было.

Проанализирована зависимость результатов ТГСК от потенциально значимых факторов - характеристик пациентов, трансплантата, донора, кондициониро­вания, режима иммуносупрессии.

При анализе влияния различных факторов на сроки восстановления лейкопоэза не выявлено влияния режима профилактики РТПХ, типа донора, включения ТА! в кондиционирование (таблица 2).

Близкие к значимым (р = 0,08) различия выяв­лены лишь между группами пациентов, получивших разные источники гемопоэтических стволовых клеток - в группе КМ восстановление лейкопоэза происходило дольше, чем в группе ПСКК. Также близки к значимым (р = 0,13) различия длитель­ности восстановления лейкопоэза в зависимости от наличия (медиана 17 дней) или отсутствия (медиана 21 день) редукции дозы мелфалана в кондициони­ровании - быстрее восстановление происходило при редукции дозы препарата. Кроме того, восста­новление лейкопоэза было заметно длительнее (медиана 24,5 дня) в группе пациентов, получивших менее клеточный по CD34+ (менее 4 * 10⁶/кг) транс­плантат по сравнению с группой пациентов с более клеточным (медиана восстановления лейкопоэза 17 дней), однако ввиду малочисленности групп значи­мость различий не была достигнута.

При анализе влияния различных факторов на развитие токсических осложнений не выявлено различий в группах с использованием ингибиторов кальциневрина и янус-киназ (р = 0,59), с и без ТАI (р = 0,41), в зависимости от источника гемопоэти­ческих стволовых клеток (р = 0,67), типа донора (р = 0,31). Близкие к значимым (р = 0,15) различия выявлены лишь между группами пациентов, полу­чивших в режиме кондиционирования редуцированные и полные дозы мелфалана - осложнений в группе редукции доз было в 4 раза меньше.

Анализ развития оРТПХ у наблюдаемых детей (таблица 3) не показал различий в ее частоте в группах больных, разделенных по режиму профилактики РТПХ, типу донора, редукции дозы мелфалана в режиме кондиционирования. Близкие к значимым различия (р = 0,13) отмечались в группе пациентов, получивших в качестве гемопоэтических стволовых клеток КМ - частота оРТПХ у них была вдвое выше (60,0%) по сравнению с пациентами, получившими ПСКК (27,3%). При этом большинство из них явля­лись СНД.

Одним из факторов риска развития оРТПХ явля­ется высокое содержание CD3⁺-клеток в трансплантате. В нашем исследовании не было значимых различий (р = 0,3) медиан содержания CD3⁺-клеток в трансплантате между группами пациентов с развитием оРТПХ в посттрансплантационном периоде и с отсутствием данного осложнения. Однако следует отметить, что в группе пациентов с развитием оРТПХ содержание CD3⁺-клеток в трансплантате оказа­лось ниже (медиана 0,9 (0,4-13) * 10⁸/кг) по сравнению с группой пациентов без оРТПХ (медиана 3,15 (0,27-19) * 10⁸/кг). Следует в очередной раз подчеркнуть, что у большинства СНД источником гемопоэтических стволовых клеток был КМ.

В исследуемой группе пациентов не было выяв­лено влияния режима профилактики РТПХ, типа донора, включения ТАI в кондиционирование и источ­ника гемопоэтических стволовых клеток на появ­ление СХ.

Клеточность трансплантата также не влияла на частоту СХ - медиана CD34⁺-клеток в трансплантате в группе пациентов с СХ составила 8,4 (3-11,7) * 10⁸/кг, в группе пациентов с ПДХ - 8,2 (3-13,6) * 10⁸/кг, значимых различий не получено (р = 0,74).

 

Таблица 2. Анализ потенциального влияния различных факторов на длительность восстановления лейкопоэза у пациентов с ПАА после ТГСК

Table 2. An analysis of the potential influence of various factors on leukopoiesis recovery time in the patients with acquired aplastic anemia (АМ) after HSCT

Фактор Factor	Медиана (разброс) восстановления лейкопоэза, дни The median time (range) of leukopoiesis recovery, days	P
Основа режима профилактики РТПХ Approaches to GVHD prophylaxis
Ингибиторы кальциневрина (n = 9) Calcineurin inhibitors (n = 9)	16 (11-29)	0,57
Ингибиторы янус-киназ (n = 12) Janus kinase inhibitors (n = 12)	17,5 (11-38)
Тип донора Donor type
СНД (n = 11) MUD (n = 11)	17 (11-28)	0,25
СРД (n = 9) MSD (n = 9)	21 (12-29)
Наличие ТА в режиме кондиционирования Inclusion of ТАI in the conditioning regimen
С ТА (n = 12) With ТА (n = 12)	17 (11-28)	0,22
Без ТА (n = 9) Without f^I (n = 9)	19 (12-38)
Источник гемопоэтических стволовых клеток Hematopoietic stem cell source
КМ (n = 10) BM (n = 10)	21 (12-29)	0,08
ПСКК (n = 11) PBSC (n = 11)	17 (11-38)
Количество CD34+-клеток в трансплантате The number of CD34+ cells in a graft
Более 4 * 106/кг (n = 17) More than 4 * 106/kg (n = 17)	17 (11-38)	0,3
Менее 4 * 106/кг (n = 4) Less than 4 * 106/kg (n = 4)	24,5 (11-29)
Редукция дозы мелфалана в кондиционировании Melphalan dose reduction in conditioning
Нет (n = 9) No (n = 9)	21(16-38)	0,13
Да (n = 12) Yes (n = 12)	17 (11-29)

 

Таблица 3. Анализ потенциального влияния различных фак­торов на развитие оРТПХ у пациентов с ПАА после ТГСК

Table 3. An analysis of the potential influence of various factors on the development of acute GVHD in the patients with АМ after HSCT

Фактор Factor	Пациенты с оРТПХ Patients with acute GVHD		P
	n	%
Основа режима профилактики РТПХ Approaches to GVHD prophylaxis
Ингибиторы кальциневрина (n = 9) Calcineurin inhibitors (n = 9)	4	44,4	0,62
Ингибиторы янус-киназ (n = 12) Janus kinase inhibitors (n = 12)	5	41,7
Тип донора Donor type
СНД (n = 11) MUD (n = 11)	5	45,5
Гаплоидентичный (n = 1) Haploidentical (n = 1)	1	100	0,43
СРД (n = 9) MSD (n = 9)	3	33,3
Источник гемопоэтических стволовых клеток Stem cell source
КМ (n = 10) BM (n = 10)	6	60,0	0,13
ПСКК (n = 11) PBSC (n = 11)	3	27,3
Редукция дозы мелфалана в кондиционировании Melphalan dose reduction in conditioning
Нет (n = 9) No (n = 9)	5	55,6	0,3
Да (n = 12) Yes (n = 12)	4	33,3

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основными задачами в улучшении результатов ТГСК у пациентов с ПАА в настоящее время являются профилактика отторжения трансплантата и развития оРТПХ, снижение токсичности кондиционирования и режима иммуносупрессивной терапии, предотвращение персистенции СХ. Проблемы токсич­ности и иммунных осложнений частично решаются включением в новые схемы профилактики РТПХ менее токсичных ингибиторов янус-киназ в качестве базисного препарата взамен блокаторов кальциневрина, а также дополнительных иммуносупрессивных препаратов (тоцилизумаб, абатацепт и т. д.). В нашем исследовании профилактическая эффективность ингибиторов янус-киназ и блокаторов кальциневрина была сопоставима, как и их влияние на длительность восстановления лейкопоэза, частоту СХ. Результат анализа факторов, влияющих на развитие РТПХ, в исследуемой группе пациентов показал большую ее частоту среди больных, получивших трансплантат КМ по сравнению с ПСКК, а также у пациентов с меньшим содержанием в трансплантате CD3⁺-клеток, что связано с более низким их содержанием в КМ по сравнению с ПСКК, а в исследуемой группе пациентов именно КМ был приоритетным источником гемопоэти- ческих стволовых клеток при трансплантации от СНД и СРД 9/10. Кроме того, при получении высоких показателей содержания CD3⁺-клеток в трансплантате проводилась интенсификация режима профилактики РТПХ, в большинстве случаев циклофосфамидом.

Снижение токсичности кондиционирования у ряда пациентов с отягощенными соматическим и инфекционным статусами достигалось за счет редукции доз химиопрепаратов, исключения ТА! из схемы кондиционирования, применения ингибиторов янус-киназ для иммуносупрессивной профилактики. Особо инте­ресен тот факт, что у 2 детей с индивидуальной непереносимостью АТГ препарат был исключен из режима кондиционирования без каких-либо негативных последствий благодаря использованию посттранс- плантационного циклофосфамида, что согласуется с опубликованными сравнительными данными исследований зарубежных коллег [10]. Кроме того, следует подчеркнуть, что в нашем исследовании повторные ТГСК у 2 пациентов с включением мелфалана в кондиционирование, выполненные после отторжения трансплантата от того же СРД, были эффективны.

Для преодоления персистенции собственного гемопоэза, гипофункции и отторжения трансплантата пациенты исследуемой группы в схеме кондициони­рования получили мелфалан, который обладает как иммуноаблативными, так и миелоаблативными свойствами. Подобный подход показал хорошие резуль­таты - частота и тяжесть инфекционных, иммунных и токсических осложнений была низкой, при этом зафиксирована удовлетворительная функция трансплантата и ПДХ у 95% пациентов по данным итоговых результатов. Подобные результаты согласуются с опубликованными данными зарубежных исследований, в которых отмечено преимущество схемы кондиционирования с включением мелфалана по сравнению с традиционными режимами в отношении риска отторжения трансплантата у пациентов с ПАА после ТГСК [8].

Следует отметить, что в представленном исследовании ввиду малочисленности группы наблюдения не удалось получить статистическую значимость при сравнении различий основных параметров ТГСК и характеристик пациентов, поэтому мы отмечали лишь тенденцию к достижению значимости различий тех или иных показателей.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Включение мелфалана в режим кондиционирования у пациентов с ПАА перед ТГСК в сочетании с новыми менее токсичными схемами профилактики РТПХ и сопроводительной терапии может стать эффективной опцией преодоления у таких больных персистенции собственного гемопоэза, риска отторжения трансплантата и появления СХ после ТГСК при низком уровне токсичности и частоты развития иммунных осложнений. Безусловно, необходимо проведение дальнейших исследований в этом направлении с включением в группы наблюдения большего числа пациентов и показателей для получения более статистически значимых новых данных в целях оптимизации схем терапии и улучшения результатов ТГСК у пациентов с ПАА.

 

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

ORCID

Skorobogatova E.V. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4431-1444

Machneva E.B. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2395-4045

Olkhova L.V. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7531-6443

Nikolaevа Yu.A. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7034-1730

Antoshin M.M. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6129-2647

About the authors

Elena V. Skorobogatova

Russian Children’s Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: skorobog.e@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4431-1444
Russian Federation, Moscow, Russia

Elena B. Machneva

Russian Children’s Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: lena.machneva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2395-4045

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow, Russia

Lyudmila V. Olkhova

Russian Children’s Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: burya.a.e@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7531-6443
Russian Federation, Moscow, Russia

Yulia A. Nikolayeva

Russian Children’s Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: gussajulia1982@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7034-1730
Russian Federation, Moscow, Russia

Mikhail M. Antoshin

Russian Children’s Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: no-reply@eco-vector.ru
ORCID iD: 0000-0002-6129-2647
Russian Federation, Moscow, Russia

References

Supplementary files