Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: current status

Full Text

Злокачественные новообразования (ЗНО) печени у детей встречаются редко и составляют лишь 1–2% всех ЗНО у пациентов в возрасте от 0 до 14 лет [1–4]. Из всех случаев ЗНО печени 67–80% приходится на долю гепатобластомы (ГБ), в то время как гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) составляет 20–33%, что делает ее крайне редкой опухолью в детской популяции [4, 5].

Целью настоящего литературного обзора явилось обобщение современных данных об эпидемиологии, факторах риска, молекулярно-генетических особенностях, клиническом течении, диагностике и лечении ГЦК у детей и подростков, а также оценка перспектив применения инновационных терапевтичеких методов лечения.

Эпидемиология и этиология

В исследовании, организованном Международным агентством по исследованию рака и опубликованном в 2017 г., проведен анализ данных 153 популяционных канцер-регистров из 62 стран на 5 континентах, который охватывал структуру и показатели заболеваемости различных ЗНО у детей, включая географические различия [6]. Согласно этим данным, показатель заболеваемости опухолями печени у пациентов в возрасте от 0 до 14 лет составляет 0,23 на 100 тыс. детского населения. Существуют значительные географические различия: в Северной Африке этот показатель составляет 0,10 на 100 тыс. детского населения, в то время как в Восточной Азии он достигает 0,35 на 100 тыс. детского населения. Данные географические различия могут объясняться факторами риска, предрасполагающими к развитию как ГБ, так и ГЦК, которые в свою очередь зависят от социально-экономических факторов [6].

В экономически развитых странах за последние 3 десятилетия наблюдается постепенное увеличение показателя заболеваемости ГБ. Так, по данным Немецкого детского популяционного канцер-регистра, за период 1991–2012 гг. среднегодовой прирост составил 4,6% (95% доверительный интервал (ДИ) 2,9–6,4) [7], что связано с уникальными предрасполагающими факторами, такими как недоношенность, маловесность и низкий гестационный возраст на момент рождения [8, 9]. Достижения неонатологии, способствующие выхаживанию данных категорий детей, приводят к тому, что они доживают до развития ГБ, риск развития которой у них значительно выше, чем в общей популяции.

В США проведен анализ временных изменений показателей заболеваемости как ГБ, так и ГЦК за период с 2000 по 2017 г. [10]. Анализ 247 пациентов с ГЦК продемонстрировал, что показатели заболеваемости оставались стабильными с незначительным среднегодовым изменением 0,9% (95% ДИ –2,2–4,1; p > 0,05). В то же время для ГБ прибавка данного показателя составляла 2,5% ежегодно (95% ДИ 1,1–3,8; p < 0,001).

Хроническая инфекция, вызванная вирусным гепатитом В, является известным фактором, предрасполагающим к развитию ГЦК как у взрослых, так и у детей [11]. В эндемичных районах, к которым можно отнести страны Африки, расположенные к югу от пустыни Сахара, и Юго-Восточной Азии, перинатальное инфицирование вирусом гепатита В ответственно за значительное число случаев развития ГЦК.

В связи с этим чрезвычайно интересной является работа группы авторов из Тайваня [12], в которой было показано, что внедрение универсальной национальной вакцинации от гепатита В привело к значительному снижению заболеваемости гепатит В-ассоциированной ГЦК у детей. Полученные данные свидетельствуют о возможности проведения первичной профилактики и снижения риска развития ГЦК в популяциях с высокой распространенностью вирусного гепатита В. Относительно недавний анализ, охватывающий временной период 1979–2018 гг., убедительно подтверждает снижение показателя заболеваемости ГЦК у детей и молодых взрослых в возрасте 5–39 лет [13]. Так, за период 2004–2018 гг. показатель заболеваемости ГЦК снизился на 53% (скорректированный коэффициент заболеваемости – 0,47% (95% ДИ 0,44–0,52)) [13].

Известно, что в отличие от взрослых, ГЦК у детей в 70–80% случаев развивается de novo, без предшествующего поражения печени [4, 14]. При этом у взрослых пациентов ГЦК преимущественно развивается на фоне хронических заболеваний печени, таких как цирроз, особенно алкогольного происхождения [3, 15, 16]. Тем не менее в 20–30%, а, по данным отдельных центров, в 40% случаев [16] у детей с ГЦК выявляется сопутствующая патология печени, вызывающая гепатоцеллюлярное повреждение, которая может быть разделена на несколько групп: вирусные инфекции (гепатиты В и С), наследственные болезни обмена веществ (болезнь Вильсона, болезни накопления гликогена I–IV, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина) и системные заболевания (тирозинемия 1-го типа, гликогенозы, семейный аденоматозный полипоз, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия, первичный склерозирующий холангит и семейный прогрессирующий внутрипеченочный холестаз) [5, 15, 17–19]. Для некоторых заболеваний определена частота развития ГЦК, в частности для тирозинемии 1-го типа она составляет 37%, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза – 5–15%, билиарной атрезии – 1,3%, врожденного портосистемного шунта – 2,5%, синдрома Бадда–Киари – 4%, болезни Вильсона–Коновалова – 0,67% [3, 15, 16].

Среди наследственных болезней наибольшего внимания заслуживает тирозинемия 1-го типа, поскольку у данной группы пациентов частота развития ГЦК достигает 37% [16]. Тирозинемия 1-го типа – аутосомно-рецессивное заболевание, которое встречается с частотой примерно 1 на 100 тыс. новорожденных. Основой патогенеза тирозинемии 1-го типа является мутация в гене, кодирующем фермент фумарилацетоацетатгидролазу, расположенном на хромосоме 15q25.1. Нарушение функции данного фермента приводит к накоплению тирозина и его токсичных производных, среди которых наиболее агрессивным является сукцинилацетоацетат [20, 21]. Накопление сукцинилацетоацетата и других метаболитов тирозина в гепатоцитах оказывает канцерогенное воздействие, индуцируя процессы опухолевой трансформации клеток и их переход в злокачественный фенотип с последующим развитием ГЦК [20, 21].

Cреди инфекционных болезней ведущую роль играют вирусные гепатиты В и С [3]. Для обсуждаемой детской популяции, как уже было подчеркнуто выше, основной вклад вносит хронический вирусный гепатит В. Для формирования ГЦК на фоне течения гепатита С требуется длительный период времени, обычно превышающий 18 лет. Поэтому случаи ГЦК, связанные с гепатитом С, редко встречаются в детской практике [3].

Клинические особенности гепатоцеллюлярной карциномы

ГЦК часто протекает бессимптомно на ранних стадиях или сопровождается неспецифическими симптомами, такими как слабость, потеря аппетита и веса [15]. По мере прогрессирования заболевания появляются боли в правом подреберье, гепатомегалия, асцит, желтуха и признаки печеночной недостаточности [5]. На более поздних стадиях могут развиваться осложнения (кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, тромбоз воротной вены и др.), что усугубляет клиническую картину и ухудшает прогноз [15].

Учитывая различные этиологические факторы, лежащие в основе развития ГЦК, представляют интерес особенности клинической презентации заболевания у пациентов с наличием и отсутствием сопутствующей патологии печени. Авторы из крупного центра Baylor college of medicine (Хьюстон, США) провели анализ 61 пациента с ГЦК за период 1996–2016 гг. [16]. Пациенты были разделены на группы в зависимости от причины развития заболевания. Предшествующая патология печени была отмечена у 25 (40,9%) из 61 пациента, среди которых в 9 случаях был криптогенный цирроз, в 7 – генетические заболевания, в 4 – билиарная патология, в 1 – вирусная инфекция и в 4 – другие заболевания. У 36 из 61 пациента заболевание развилось de novo, и у 13 из них был верифицирован фиброламеллярный тип ГЦК (фГЦК). У пациентов с предшествующей патологией печени отмечался более ранний возраст начала заболевания (7,2 года), реже выявлялись отдаленные метастазы (15%), и опухоль характеризовалась меньшими размерами: у 80% пациентов опухоль была менее 4 см на момент постановки диагноза. Напротив, в группе пациентов с de novo ГЦК возраст составил 10,2 года (р < 0,05), отдаленные метастазы выявлялись у 44% и во всех случаях опухоль превышала 4 см в максимальном измерении на момент постановки диагноза (p < 0,005) [16]. Авторы делают вывод, что пациенты с сопутствующей патологией печени должны проходить более систематические обследования, и, следовательно, узловые изменения в печени могут выявляться на более ранних стадиях благодаря проведению скрининговых мероприятий. Полученные данные подчеркивают важность скрининга и раннего выявления изменений в печени у пациентов с предсуществующими заболеваниями печени [16].

Морфологическая характеристика и молекулярная биология

В 2011 г. состоялась консенсусная конференция детских онкологов, патологов и молекулярных онкологов, посвященная опухолям печени у детей. Результаты конференции были опубликованы в журнале Modern Pathology в 2014 г. и легли в основу Лос-Анджелесской классификации опухолей печени детского возраста, выделяющей 3 основных типа злокачественных эпителиальных образований: ГБ, ГЦК и гепатоцеллюлярную неоплазию без дополнительного уточнения (БДУ) [22]. Выделяют классический вариант ГЦК и фГЦК, различающиеся по биологическим и клиническим характеристикам, но имеющие схожий прогноз [23].

До недавнего времени существовало ограниченное понимание биологических процессов, лежащих в основе развития ГЦК у детей и подростков, в то время как ГБ как более распространенное ЗНО печени стала объектом нескольких значительных исследований, охватывающих большие популяции пациентов [24, 25]. Эти исследования подтвердили ее высокую генетическую стабильность с минимальными изменениями в геноме, чаще всего связанными с мутациями в гене CTNNB1, кодирующем белок бета-катенин [26].

В отличие от ГБ данные о молекулярно-генетическом профиле ГЦК были ограниченны и требовали дополнительного изучения и анализа. В 2019 г. K. Haines и соавт. описали молекулярно-генетические характеристики 15 пациентов с ГЦК. У 8 из них заболевание развилось de novo, у 6 ГЦК возникла на фоне предсуществующей патологии печени, а в 1 случае заболевание было связано с вирусным поражением печени [27].

Анализ этих данных выявил интересные закономерности: биология ГЦК, развивающейся de novo, характеризуется более сложным молекулярным профилем с бóльшим количеством генетических событий. В отличие от этого у пациентов с ГЦК, развившейся на фоне предшествующей патологии печени, обнаруживаются более изолированные молекулярные изменения. Данное наблюдение подчеркивает возможные различия в биологических механизмах возникновения ГЦК, которые могут быть связаны с химическим канцерогенезом и нарушениями обмена веществ в условиях предшествующей патологии печени [27].

Классический вариант ГЦК в сравнении с ГБ характеризуется большим количеством молекулярно-генетических событий. Обобщенно выявленные нарушения включают изменения в сигнальном пути WNT (гены CTNNB1, AMER1, APC), которые также часто встречаются при ГБ, альтерации генов, вовлеченных в поддержание длины теломер (гены TERT, ATRX), альтерации сигнального пути MAPK/ERK (гены MAPK1, BRAF, RPS6KA3), альтерации генов TP53, CDKN2A и хромосомные нарушения (делеции 1р, 4р и gain 1q, 2p, 2q, 7q, 7p, 19q) [27].

Характер молекулярных процессов, лежащих в основе классической ГЦК у детей, в целом отражает картину, наблюдающуюся у взрослых, однако спектр и частота молекулярных событий у взрослых значительно выше. Эти результаты имеют важное значение для понимания возможности корректной экстраполяции подходов к лечению взрослых на детскую популяцию больных [27].

В 2018 г. группа авторов из Нидерландов проанализировала литературные данные, посвященные различным аспектам ГЦК у педиатрических и взрослых пациентов в попытке дать ответ на вопрос: насколько корректно использовать подходы для взрослых в лечении детей? Авторы пришли к выводу, что при классической ГЦК у детей схожие молекулярные процессы преобладают по сравнению с различиями, что, несомненно, дает возможность рассматривать потенциал использования молекулярных мишеней, применяемых у взрослых, в детской практике [17].

Отдельного внимания заслуживает гепатоцеллюлярная неоплазия БДУ [22]. Данное новообразование было описано A. Prokurat и соавт. как переходная опухоль печени (transitional liver cell tumor), характеризующаяся более старшим возрастом дебюта заболевания по сравнению с ГБ, высокими цифрами альфа-фетопротеина (АФП), гистологическими чертами как ГБ, так и ГЦК, а также агрессивным клиническим течением и неблагоприятным прогнозом [28]. Недавно проведенное P. Sumazin и соавт. исследование было направлено на сравнительный анализ клинических и молекулярно-генетических характеристик гепатоцеллюлярной неоплазии БДУ у выделенных авторами подгрупп пациентов с ГБ с фокальной анаплазией и плеоморфизмом, а также ГБ и ГЦК [29]. Авторы предлагают термин «ГБ с чертами ГЦК» для обозначения вышеуказанных 2 групп новообразований печени на основании схожести их молекулярного профиля, включающего относительно высокую частоту мутаций (~3 соматических мутации/Мб), мутации и альтерации в ключевых сигнальных путях и наличие хромосомных аномалий. Сравнительный анализ молекулярно-генетических характеристик ГБ, ГБ с чертами ГЦК (гепатоцеллюлярной неоплазии БДУ) и ГЦК представлен в таблице 1.

 

Таблица 1

Молекулярно-генетические характеристики ГБ, гепатоцеллюлярной неоплазии БДУ и ГЦК (P. Sumazin и соавт.) [29]

Table 1

Molecular and genetic features of hepatoblastoma (HB), hepatocellular neoplasm, not otherwise specified (NOS), and hepato-cellular carcinoma (HCC) (P. Sumazin et al.) [29]

Параметр Parameter	Заболевание Disease
	ГБ HB	Гепатоцеллюлярная неоплазия БДУ, Hepatocellular neoplasm, NOS		ГЦК HCC
Частота мутаций Mutation frequency	0,2 соматической мутации/Мб 0.2 somatic mutations/Mb	3 соматические мутации/Мб 3 somatic mutations/Mb	3–5 соматических мутаций/Мб 3–5 somatic mutations/Mb
Гены с выявляемыми повторяющимися альтерациями Genes with identified recurrent alterations	CTNNB1, APC, NFE2L2, ARID1A, KMT2D, RPS6KA3	CTNNB1, ARID1A, ARID1B, BRCA2, CCND1, CDKN2A, EP300, FGF19, FGFR4, KEAP1, KMT2C, KMT2D, MAPK1, MDM4, NFE2L2, NOTCH1, PIK3CA, RPS6KA3, SALL4, промотор/promoter TERT/TERT	CTNNB1, KEAP1, ARID1A, ARID2, ATM, AXIN, CCND1, FAK, FGF19, IGF2, KMT2C, MET, MYC, NFE2L2, PDL1, RAS, RB1, RPS6KA3, промотор/promoter TERT/TERT, TP53, VEGFA
Сигнальные пути, обогащенные мутациями Signaling pathways enriched for mutations	Wnt-сигнальный путь The Wnt signaling pathway	Плюрипотентность стволовых клеток, сигнальные пути Wnt, PIK, AKT/mTOR и RAS/MAPK, путь ГЦК Pluripotent stem cells, the Wnt, PIK, AKT/mTOR and RAS/MAPK signaling pathways, HCC pathway	Сигнальные пути Wnt, AKT/ mTOR и RAS/MAPK, поддержание длины теломер, путь иммунных контрольных точек The Wnt, AKT/mTOR и RAS/MAPK signaling pathways, telomere length maintenance, the immune checkpoint pathway
Повторяющиеся изменения числа копий Recurrent copy number variations	Gain 1q, 2, 8, 20, 22, потеря 4q, 1p, несбалансированные транслокации с вовлечением 1q12–21 1q, 2, 8, 20, 22 gains; 4q, 1p losses; unbalanced translocations involving 1q12–21	Gain 1q, 2q, 6p, 20, сегментарные и полные потери всего плеча хромосом 1p, 4q, 11, 15, 16 1q, 2q, 6p, 20 gains; segmental and complete losses of an entire arm of the 1p, 4q, 11, 15, 16 chromosomes	Gain 1q, 1p, 4q, 11, 15, 16 и протяженные делеции или потери всего плеча хромосом, увеличение числа копий всего плеча различных хромосом в Wnt-ассоциированной ГЦК 1q, 1p, 4q, 11, 15, 16 gains and widespread deletions or whole-arm losses, whole chromosome arm gains in Wnt-associated HCCs

 

Фиброламеллярная ГЦК представляет собой отдельную нозологическую форму в структуре гепатоцеллюлярных неоплазий, которая отличается специфической морфологией и клиническим течением, преимущественно поражает молодых пациентов без фонового заболевания печени. Впервые атипичная ГЦК была описана Хью Эдмондсом в 1956 г. как опухоль с эозинофильной инфильтрацией и ламеллярным фиброзом [30]. Лишь в 1980 г. J.R. Craig и соавт. ввели термин «фиброламеллярная карцинома печени» [31]. В 2010 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) присвоила фГЦК уникальный гистологический код (8171/3).

ГЦК была описана Хью Эдмондсом в 1956 г. как опухоль с эозинофильной инфильтрацией и ламеллярным фиброзом [30]. Лишь в 1980 г. J.R. Craig и соавт. ввели термин «фиброламеллярная карцинома печени» [31]. В 2010 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) присвоила фГЦК уникальный гистологический код (8171/3).

Морфологическая картина фГЦК значительно отличается от классической ГЦК. Опухолевые клетки фГЦК имеют крупные размеры, обильную эозинофильную цитоплазму и крупные ядра. Строма представлена ламеллярным фиброзом, образованным коллагеновыми волокнами, которые располагаются тонкими параллельными пластинами вокруг опухолевых клеток. Важной диагностической особенностью фГЦК является уникальная комбинация иммуногистохимических маркеров HerPar1 (маркер гепатоцеллюлярной дифференцировки), CK7 (цитокератин 7), EMA (эпителиальный мембранный антиген) и CD68 (маркер кластера дифференцировки 68), что помогает точно верифицировать этот подтип ГЦК. Для фГЦК также характерно отсутствие экспрессии глипикана-3, который часто выявляется при классической форме ГЦК [32–34].

Патогенетический механизм развития фГЦК долгое время оставался неясным. Однако в 2014 г. был обнаружен химерный транскрипт DNAJB1–PRKACA, возникающий в результате слияния 2 генов, что лежит в основе онкогенеза фГЦК. Этот процесс сопровождается делецией участка 19-й хромосомы [35]. Более углубленные молекулярно-генетические исследования выявили активацию сигнального пути mTOR и экспрессию рецепторов фактора роста фибробластов (fibroblast growth factor receptor, FGFR), что открывает перспективы для молекулярно-направленной терапии [36].

Фиброламеллярная ГЦК составляет примерно треть всех случаев ГЦК у детей и подростков и обычно не сопровождается повышенным уровнем АФП в отличие от классической ГЦК [23]. Солитарное поражение печени является наиболее частым клиническим проявлением фГЦК, при этом в 30–60% случаев регистрируется метастазирование в регионарные лимфатические узлы [33, 36, 37].

Ранее фГЦК считалась формой ГЦК с более благоприятным прогнозом по сравнению с классической. Однако результаты исследования Международной группы по изучению опухолей печени у детей (International Childhood Liver Tumors Strategy Group, SIOPEL), опубликованные в 2013 г., опровергли эту гипотезу, продемонстрировав, что показатели общей (ОВ) и бессобытийной (БСВ) выживаемости у пациентов с фГЦК сопоставимы с классической ГЦК при использовании одинаковых схем лечения [23]. Трехлетняя БСВ составила 22% для фГЦК против 28% для классической ГЦК. ОВ через 3 года составила 42% и 33% соответственно [23].

Диагностика

В диагностике ГЦК у детей оценка уровня АФП имеет важное значение, поскольку в большинстве случаев ГЦК, как было подчеркнуто выше, за исключением фГЦК, секретируют этот маркер. АФП служит важным диагностическим и прогностическим показателем, однако интерпретация его уровней требует тщательного подхода [3].

Принципы интерпретации уровня АФП в контексте ГЦК схожи с теми, которые применяются при ГБ. Оценка уровня АФП должна проводиться в динамике, а не на основе одного измерения, особенно у детей раннего возраста (поскольку нормальные уровни АФП варьируются в зависимости от возраста и физиологического состояния ребенка). Особое внимание следует уделить возможному “hook effect” – ошибочному определению низкого уровня АФП у пациентов с чрезвычайно высокими концентрациями этого маркера. В таких случаях результат может быть занижен из-за ограничений метода измерения, что требует критического анализа в контексте клинической картины заболевания [38]. Кроме того, необходимо исключить неопухолевые причины повышения уровня АФП, такие как цирроз печени, вирусные гепатиты и синдром Луи–Бар, поскольку эти состояния могут также вызывать увеличение концентрации АФП в крови [39]. У пациентов с предшествующим поражением печени и повышенными уровнями АФП в пользу развития ГЦК будет свидетельствовать появление очаговых изменений в печени, сопровождающихся значительным нарастанием АФП [3, 20].

Качественная анатомическая и функциональная визуализация печени является обязательной для оценки распространенности опухолевого процесса. Магнитно-резонансная томография (МРТ) с использованием гепатоспецифичных контрастных веществ, таких как гадоксетовая кислота, предоставляет наиболее полное представление о распространенности опухоли в печени. МРТ позволяет лучше выявлять мелкие сателлитные очаги и более точно оценивать распространение опухолевого процесса. Согласно рекомендациям Детской онкологической группы, МРТ с контрастированием показана всем пациентам [40]. В случаях, когда проведение МРТ невозможно, рекомендуется проведение мультиспиральной компьютерной томографии органов брюшной полости с обязательными фазами контрастирования, включая позднюю артериальную, портальную венозную и отсроченную. Эти фазы помогают детально визуализировать опухоль и ее сосудистую инвазию.

ГЦК представляет собой высокозлокачественную опухоль, которая характеризуется тенденцией к регионарному и отдаленному метастазированию (чаще всего в регионарные лимфатические узлы, легкие и кости). В связи с этим мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки рекомендуется всем пациентам. Кроме того, в качестве стандартного метода для исключения метастатического распространения рекомендуется использование позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой. Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, может быть полезна для выявления отдаленных метастазов [40].

При оценке распространенности опухолевого процесса необходимо учитывать сегментарную анатомию печени. В детской онкологии широко используется система PRETEXT (Pretreatment Extent of Disease), которая применяется до начала лечения [41, 42]. Данная система позволяет оценить количество вовлеченных в опухолевый процесс сегментов и секций печени. В свою очередь, количество пораженных секций играет ключевую роль в планировании оперативного вмешательства и является важным прогностическим фактором [40].

У взрослых пациентов в настоящее время для оценки распространенности процесса при ГЦК применяется 8-я редакция системы TNM, опубликованная в 2017 г. AJCC (American Joint Committee on Cancer). В рамках данной системы оцениваются размер первичной опухоли (T), вовлечение регионарных лимфатических узлов (N) и наличие отдаленных метастазов (M) [43]. Кроме того, при классической ГЦК в зависимости от степени дифференцировки клеток опухоли TNM-классификация включает гистопатологическую оценку степени злокачественности (G1–G4).

Для оценки стадии ГЦК у детей преимущественно в североамериканских протоколах также используется система Evans, которая была разработана в конце 1970-х годов и адаптирована для опухолей печени, подвергающихся первичному хирургическому вмешательству. Система Evans фокусируется на оценке остаточной опухоли после хирургического вмешательства и позволяет определить эффективность проведенного лечения и необходимость дополнительной терапии. Стадия I представляет собой радикально удаленную опухоль, стадия II – наличие микроскопической остаточной опухоли, стадия III – нерезектабельную опухоль или макроскопически остаточную опухоль после хирургического лечения или поражение регионарных лимфатических узлов, стадия IV – наличие отдаленных метастазов [44].

Верификация диагноза

Верификация диагноза ГЦК требует особого подхода, учитывая значительные отличия этого заболевания от ГБ по биологическим характеристикам, клиническому течению и чувствительности к химиотерапии [2]. Если для ГБ допустимо проведение инициальной биопсии с последующей неоадъювантной химиотерапией и отсроченным хирургическим вмешательством [25, 45], то при ГЦК подход к диагностике и лечению ГЦК отличается.

Пациенты с ГЦК, как правило, относятся к более старшей возрастной группе или имеют сопутствующие заболевания [15, 17]. В случаях, когда подозревается ГЦК, пациенты должны обсуждаться на мультидисциплинарном консилиуме с участием специалистов по гепатопанкреатобилиарной хирургии, детских онкологов, рентгенологов для оценки возможности первичного хирургического вмешательства. Для морфологической верификации проводится эксцизионная биопсия или резекция печени с полным удалением опухолевого очага, что является предпочтительным методом и может рассматриваться как наиболее куративный подход [3].

В случаях, где для подтверждения диагноза необходима биопсия, предпочтение должно отдаваться толстоигольной биопсии, поскольку она позволяет получить адекватный образец ткани для морфологической и молекулярной диагностики и снижает риск кровотечения и потенциальной диссеминации опухолевых клеток [46]. Анализ 3 вариантов биопсии печени (открытая, лапароскопическая и чрескожная толстоигольная) у пациентов с ГБ, включенных в протокол AHEP0731 (n = 121), показал, что все они характеризовались забором адекватного объема ткани опухоли для постановки диагноза, при этом трансфузии компонентов крови для восполнения кровопотери после проведения биопсии были наименьшими при чрескожной толстоигольной биопсии (n = 0/28; 0%) по сравнению с открытым (n = 27/76; 36%) и лапароскопическим (n = 4/17; 24%) доступами (p < 0,01) [46].

Проведение толстоигольной биопсии требует строгого соблюдения ряда принципов: пункционный доступ должен осуществляться через непораженную паренхиму печени, чтобы минимизировать риск имплантационного метастазирования, и данный фрагмент должен быть удален при последующем хирургическом вмешательстве. Использование коаксиальной методики при толстоигольной биопсии рекомендуется для уменьшения травматизации тканей и обеспечения более точного контроля процедуры [3]. Важно также проведение адекватной профилактики кровотечений при выполнении биопсии. Биопсийный тракт должен быть обработан специальными материалами, такими как желатин или коллаген, для предотвращения геморрагических осложнений и диссеминации опухолевых клеток [3]. Для пациентов с циррозом печени, наличием очагового образования в печени и высокими уровнями АФП необходимо первично рассмотреть возможность трансплантации печени, учитывая высокую вероятность наличия ГЦК [4]. Необходимо также отметить, что ГЦК может быть случайной находкой при проведении планового патоморфологического исследования ткани печени у пациентов, подвергнутых трансплантации печени [47]. Тщательная верификация диагноза и выбор оптимального метода лечения являются критически важными для улучшения прогноза у пациентов с ГЦК [4].

Терапия

История лечения пациентов детского возраста с ГЦК неразрывно связана с оптимизацией терапии ГБ. Ключевые исследования в области педиатрической ГЦК принадлежат 2 основным исследовательским группам: американской (Children's Oncology Group, COG) и европейской (SIOPEL) [48, 49]. До 2000-х годов COG проводила исследования под эгидой Pediatric Oncology Group (POG) и Children's Cancer Group (CCG), которые впоследствии объединились в COG.

В исследованиях в Северной Америке на первом этапе пациенты с ГЦК подвергались хирургической резекции, после чего получали адъювантную полихимиотерапию (ПХТ) с использованием 2 цисплатинсодержащих режимов: А (цисплатин, винкристин и 5-фторурацил) или В (цисплатин и доксорубицин). Пятилетняя БСВ для этих пациентов составила 19%, режим ПХТ не влиял на выживаемость. У пациентов, подвергнутых первичной резекции, прогноз был гораздо лучше – 5-летняя БСВ составила 88%. Однако необходимо отметить, что у 47% пациентов опухоль была нерезектабельной [48]. Пятилетняя БСВ пациентов со стадиями III и IV была равна 8% и 0% соответственно.

В исследовании SIOPEL-1 проводилась традиционная для европейских программ терапии опухолей печени неоадъювантная ПХТ по схеме PLADO (цисплатин, доксорубицин). Было показано, что 5-летняя БСВ пациентов с ГЦК составила 17%. Важным результатом явилась демонстрация достижения объективного ответа на неоадъювантную ПХТ у 49% пациентов (у 18 из 37), что значительно превышало частоту объективных ответов на цитостатические препараты у взрослых пациентов с ГЦК [49]. Всем выжившим пациентам было выполнено радикальное хирургическое вмешательство. При проведении мультивариантного анализа факторами, оказывающими влияние на показатели ОВ, являлись стадия по системе PRETEXT и наличие отдаленных метастазов.

Следующей попыткой поиска оптимального режима цитостатической терапии была интенсификация ПХТ в протоколе SIOPEL-3 HR, где пациенты вместо привычного режима PLADO получали режим SuperPLADO, включающий альтернирующие курсы цисплатина и карбоплатина, доксорубицина. Было показано, что интенсификация терапии и использование режима SuperPLADO не привело к улучшению прогноза. Ответ на неоадъвантную ПХТ составил 40% (у 29 из 72 пациентов) и был сопоставим с таковым в исследовании SIOPEL-1 [50]. В исследовании SIOPEL-3 HR было показано, что 5-летняя ОВ составила лишь 22%. Важно отметить, что у 39 (45,8%) из 85 пациентов опухоль была нерезектабельной. При этом только 1 из 7 пациентов, которым была выполнена R1-резекция, выжил [50].

Полученные данные свидетельствуют о важности выполнения радикального хирургического лечения как единственного доказанного метода терапии, обладающего куративным потенциалом. Наилучшие результаты были продемонстрированы при выполнении первичных радикальных хирургических вмешательств [48]. При этом в исследовании CCG/ POG пациентам проводилась адъювантная ПХТ, роль которой тем не менее требует подтверждения в дополнительных проспективных клинических исследованиях.

Прогноз у детей с первично нерезектабельной ГЦК является неблагоприятным, и долгосрочная выживаемость возможна только при проведении отсроченного радикального хирургического вмешательства [50].

Кроме этого, важным выводом представленных выше клинических исследований явилось то, что ГЦК у детей и подростков характеризуется лучшей химиочувствительностью по сравнению с опухолями у взрослых пациентов [49, 50]. Частота объективных ответов составила 40–49% [50], что позволило рассматривать неоадъювантную ПХТ как метод, направленный на сокращение размеров опухоли в целях достижения резектабельности.

У взрослых пациентов с ГЦК была продемонстрирована активность мультикиназного ингибитора сорафениба [51]. У детей данные по его применению ограничены. Группой авторов из Германии описан опыт применения сорафениба и PLADO у пациентов с ГЦК [52]. В исследовании I. Schmid и соавт. показано, что комбинация сорафениба и PLADO демонстрирует потенциальную активность у педиатрических пациентов, у которых невозможно проведение первичной резекции. В исследовании 6 из 12 пациентов были живы с медианой наблюдения 20 мес [52]. У 4 (57%) из 7 пациентов с инициально нерезектабельной опухолью был констатирован объективный ответ на комбинацию PLADO и сорафениба.

Необходимо отметить, что несмотря на потенциальную эффективность приведенных выше режимов, возможности системной терапии ГЦК у детей чрезвычайно ограничены. Одной из возможных комбинаций цитостатических препаратов является режим GemOx (гемцитабин и оксалиплатин). Ретроспективный анализ 24 пациентов педиатрического возраста (14 детей с фГЦК), получавших указанную комбинацию, продемонстрировал частоту объективных ответов, равную 29% (7/24 пациентов), что превышало аналогичный показатель во взрослой популяции больных (18%). Тем не менее авторы анализа подчеркивают, что ни в одном случае не была достигнута резектабельность опухоли, а у 10 пациентов отмечено прогрессирование заболевания на фоне проводимой терапии [53].

Для взрослых пациентов с ГЦК сегодня доступен широкий спектр терапевтических опций, который предполагает использование разнообразных препаратов и комбинаций, охватывающих ингибиторы тирозинкиназ (сорафениб, ленватиниб, регорафениб, кабозантиниб), ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб), антиангиогенные препараты (бевацизумаб, рамуцирумаб) [17, 37, 54]. Однако данные об эффективности этих препаратов, полученные в рамках проспективных клинических исследований, при педиатрической ГЦК отсутствуют.

Таблица 2 иллюстрирует результаты крупнейших международных исследований лечения детей с ГЦК, проведенных в период с конца 1980-х годов по 2010 г. [54].

 

Таблица 2

Результаты лечения пациентов детского и подросткового возраста с ГЦК [54]

Table 2

Treatment outcomes in children and adolescents with HCC [54]

Исследование Study	Период проведения Study period	Число пациентов Number of patients	Режим химиотерапии Chemotherapy regimen	Результаты Outcomes
INT0098 (CCG/ POG) [48]	1989–1992	Стадия I: 3 (C5V), 5 (CD), стадия III: 10 (C5V), 15 (CD), стадия IV: 7 (C5V), 6 (CD) Stage I: 3 (C5V), 5 (CD), stage III: 10 (C5V), 15 (CD), stage IV: 7 (C5V), 6 (CD)	C5V/CD	Пятилетняя ОВ: стадия I — 88%, стадия III — 23%, стадия IV — 10% The five-year OS: stage I –88%, stage III — 23%, stage IV — 10%
SIOPEL-1 [49]	1990–1994	PRETEXT I/II – 15 PRETEXT III/IV – 22	PLADO	Пятилетняя ОВ: PRETEXT I/II — 44%, PRETEXT III — 22%, PRETEXT IV — 8%, метастазы — 9% The five-year OS: PRETEXT I/II — 44%, PRETEXT III — 22%, PRETEXT IV — 8%, metastasis — 9%
SIOPEL-2 и/ and -3 [50]	1995–2006	PRETEXT I/II – 33, PRETEXT III/IV – 30, метастазы/ metastasis – 30	SuperPLADO	Пятилетняя ОВ: для всех пациентов — 22%, первичная резекция ~50%, отсроченная резекция ~40%, нерезектабельные — 0% The five-year OS: in all the patients — 22%, primary resection ~50%, delayed resection ~40%, unresectable tumors — 0%
GPOH [52]	2007–2010	PRETEXT II – 5, PRETEXT III – 3, PRETEXT IV – 4, метастазы/metastasis – 2	PLADO + сорафениб/ sorafenib	PRETEXT II: CR — 3 пациента, PD — 1, смерть от заболевания — 1; PRETEXT III: CR — 2 пациента, SD — 1; PRETEXT IV: CR — 1 пациент, PD — 1, смерть от заболевания — 1; метастазы: CR — 1 пациент, смерть от заболевания — 1 PRETEXT II: CR — 3 patients, PD — 1, disease-related death — 1; PRETEXT III: CR — 2 patients, SD — 1; PRETEXT IV: CR — 1 patient, PD — 1, disease-related death — 1; metastasis: CR — 1 patient, disease-related death — 1

Примечание. C5V – цисплатин, 5-фторурацил, винкристин; CD цисплатин, доксорубицин; CR – полный ответ; PD – прогрессирование заболевания; SD – стабилизация заболевания.

Notes. C5V – cisplatin, 5-fluorouracil, vincristine; CD – cisplatin, doxorubicin; PLADO – cisplatin, doxorubicin; SuperPLADO – cisplatin, doxorubicin, carboplatin; OS – overall survival; CR – complete response; PD – progressive disease; SD – stable disease.

 

Как отмечалось выше, целью хирургического лечения ГЦК является радикальное удаление опухоли, что может быть достигнуто путем резекции либо тотальной гепатэктомии с последующей трансплантацией донорского органа [55].

Важность радикального хирургического лечения подтверждается не только результатами клинических исследований, но и при анализе популяционных данных. Так, B.J. Allan и соавт. провели анализ результатов терапии 218 пациентов с ГЦК в возрасте 0–19 лет, зарегистрированных в программе SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) в США за период 1973–2009 гг. [1]. Показатели 5-, 10-, 20-летней ОВ составили 24%, 23% и 8% соответственно. При этом 5-летняя ОВ у пациентов с резектабельной опухолью была равна 60% против 0% у пациентов, которым не проводилось хирургическое лечение (р < 0,0001).

Первичная резекция является предпочтительным вариантом лечения и обеспечивает лучшие результаты, однако ее проведение возможно не более чем у 20% пациентов [3]. У части пациентов резектабельность опухоли достигается проведением неоадъювантной терапии. Если опухоль расценивается как нерезектабельная и при условии отсутствия внепеченочного распространения процесса, единственным вариантом куративного хирургического лечения является трансплантация печени [56].

Важно отметить, что длительное время в педиатрической практике показания к проведению трансплантации печени при ГЦК определялись по Миланским критериям, разработанным для взрослых пациентов [57]. Миланские критерии подразумевали селекцию пациентов с относительно небольшими опухолями (1 опухоль <5 см или до 3 опухолей ≤3 см), но были в первую очередь направлены на улучшение результатов трансплантации у взрослых пациентов с наличием сопутствующей патологии печени и развитием цирроза [58]. Многими авторами оспаривалась целесообразность применения указанных критериев у пациентов детского возраста с опухолями печени, включая ГЦК [58]. К настоящему времени накоплен большой клинический опыт, позволяющий сделать вывод о возможности и безопасности проведения трансплантации педиатрическим пациентам с ГЦК вне Миланских критериев [4, 47, 59, 60].

Так, в исследовании A.M. D'Souza и соавт. был проведен ретроспективный анализ 12 пациентов в возрасте младше 18 лет, получивших только хирургическое лечение за период с 2004 по 2015 г. в Cincinnati Children's Hospital (США) [59]. Семь из 12 пациентов перенесли трансплантацию, несмотря на то, что опухоль превышала Миланские критерии, в 5 случаях была выполнена резекция. Все пациенты живы и не имеют признаков заболевания с медианой наблюдения 54,1 мес (разброс 28,1–157,7 мес). Эти результаты подчеркивают необходимость оценки возможности проведения трансплантации у пациентов с нерезектабельной ГЦК при условии отсутствия экстрапеченочного распространения опухоли [59].

Крупное популяционное исследование, проведенное в Северной Америке на основе базы данных SEER, охватило группу из 127 пациентов с ГЦК в возрасте до 18 лет за период с 2004 по 2015 г. [55]. Результаты показали, что в 46 (36,2%) случаях хирургическое лечение не проводилось, у 32 (25,2%) пациентов была выполнена трансплантация, а у 49 (38,6%) – резекция печени. Исследование продемонстрировало, что 4-летняя ОВ после трансплантации составила 87%, тогда как после резекции – 63% [55]. В исследовании I.A. Ziogas и соавт. продемонстрировали несоответствие Миланским критериям, которое отмечалось у 62,1% пациентов (27,6% с Т2-стадией и 34,5% с Т3-стадией опухоли), которые подверглись трансплантации печени, что указывает на значительное число случаев, выходящих за рамки традиционных ограничений [55]. При проведении мультивариантного анализа только стадии T3/ T4 (соотношение рисков 13,63; 95% ДИ 2,9–64,07; p = 0,001) и резекция печени (соотношение рисков 7,51; 95% ДИ 2,07–27,29; р = 0,002) оказывали независимое прогностическое влияние на смертность от опухоли. Авторы сделали вывод, что у пациентов с местно-распространенными формами ГЦК в отсутствие отдаленных метастазов проведение трансплантации печени оказывает положительное влияние на прогноз по сравнению с резекцией печени и, следовательно, пациентам с нерезектабельными опухолями целесообразно проведение консультации в трансплантационных центрах в максимально ранние сроки от момента постановки диагноза.

В таблице 3 суммирована информация об исследованиях, проводивших сравнительный анализ результатов различных видов хирургического лечения ГЦК у детей, включая резекцию и трансплантацию печени.

 

Таблица 3

Сравнительные исследования хирургического лечения ГЦК у детей: результаты резекции и трансплантация печени (цит. по [4] с дополнениями)

Table 3

A comparative analysis of HCC surgical treatment options in children: results of resection and liver transplantation (adapted from [4])

Авторы, год публикации Authors, publication year

Тип операции Type of surgery

Число пациентов Number of patients

Возраст, годы Age, years

Предшествующая резекция Previous resection

Сопутствующее хроническое заболевание печени, n (%) Concomitant chronic liver disease, n (%)

Миланские критерии (в/вне) Milan criteria (in/out)

Множественные поражения печени, n Multiple hepatic lesions, n

Внепеченочная опухоль, n Extrahepatic tumor, n

Неоадъювантная химиотерапия, n Neoadjuvant chemotherapy, n

Адъювантная химиотерапия, n Adjuvant chemotherapy, n

Длительность наблюдения, годы Fol- low-up, years

Рецидивы, n (%) Relapses, n (%)

Выживаемость, % Survival rates, %

Исходы Outcomes

Ismail et al., 2009 [60]

Резекция Resection

8

9,9 ± 5,2

–

5 (63)

0/8

4

5

4

8

4

6 (75)

50

4 живы, 4 умерли 4 alive, 4 dead

Трансплантация Transplantation

11

9,9 ± 5,2

2

5 (45)

3/8

5

4

6

5

4

1 (9,1)

72

8 живы, 3 умерли (1 — рецидив, 1 — полиорганная недостаточность, 1 — хроническое отторжение + ре- цидив вирусного гепатита С) 8 alive, 3 dead (1 patient – a relapse, 1 — multiple organ failure, 1 — chronic graft rejection + hepatitis C recurrence)

Malek et al., 2010 [61]

Резекция Resection

5

12,3 (5,6–15,8)

–

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

5

5

10

1 (20)

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Трансплантация Transplan-tation

2

12,3 (5,6–15,8)

1

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

2

2

10

0

Нет данных Not available

Нет данных Not available

McAteer et al., 2013 [56]

Резекция Resection

60

14,6 ± 4,1

–

Нет данных Not available

Нет данных Not available

12 (20)

13

Нет данных Not available

Нет данных Not available

5

Нет данных Not available

53,4

32 живы, 28 (46,7%) умерли 32 alive, 28 (46.7%) dead

Трансплантация Transplantation

20

10,7 ± 6,2

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

10 (50)

2

Нет данных Not available

Нет данных Not available

5

Нет данных Not available

85,3

17 живы, 3 (15%) умерли 17 alive, 3 (15%) dead

Ziogas et al., 2020 [55]

Резекция Resection

49

15 (11–16,5)

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

28 (57,1)

6,8 (80 мес/ months)

Нет данных Not available

5-летняя опухоль-специфическая выживаемость — 63% The five-year tumorspecific survival rate — 63%

Нет данных Not available

Трансплантация Transplantation

32

10 (2–14)

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

Нет данных Not available

15 (46,9)

6,8 (80 мес/ months)

Нет данных Not available

5-летняя опухоль-специфическая выживаемость — 87% The five-year tumorspecific survival rate — 87%

Нет данных Not available

 

C.D. Kakos и соавт. провели систематический анализ исследований, посвященных трансплантации печени у пациентов с ГЦК [62]. В анализ были включены 245 пациентов из 67 исследований. Диагноз ГЦК был верифицирован до проведения трансплантации у 61,2% (n = 155/188) и являлся случайной находкой при патоморфологическом исследовании после выполнения трансплантации у 38,8% (n = 73/188). Сопутствующая патология печени отмечалась у 80,9% пациентов. Выживаемость без опухоли (disease-free survival) в группе из 150 пациентов с известными исходами составила 92,3%, 89,1% и 84,5% через 1 год, 3 и 5 лет наблюдения соответственно. Однолетняя, 3и 5-летняя ОВ были равны 87,9%, 78,8% и 74,3% соответственно. Анализ показателей ОВ в зависимости от проведения неоадъювантной/адъювантной терапии и ее отсутствия, а также гистологического типа ГЦК (классический против фГЦК) не выявил статистически значимых различий. Авторами был проведен сравнительный анализ результатов лечения пациентов, подвергнутых трансплантации печени в соответствии с Миланскими критериями и критериями UCSF (University of California San Francisco) [63], продемонстрировавший отсутствие различий в показателях ОВ при использовании Миланских критериев, однако худшие результаты трансплантации у пациентов, не соответствующих менее строгим критериям UCSF (1 опухоль ≤6,5 см или до 3 опухолей ≤4,5 см, или общий диаметр опухолей ≤8 см) [62].

Таким образом, накопленные к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что результаты трансплантации печени у пациентов детского возраста с ГЦК как минимум не хуже, чем результаты резекций. Более того, трансплантация печени может рассматриваться как метод выбора у пациентов с нерезектабельной ГЦК, которая не может быть переведена в категорию резектабельной при использовании различных вариантов неоадъювантной терапии. В последние годы также появились публикации,

касающиеся применения новых технологий для лечения пациентов с нерезектабельной ГЦК. Одним из таких методов является трансартериальная ради оэмболизация (transarterial radioembolization, TARE) с использованием иттрия-90, который показал свою эффективность в управлении опухолевым процессом у педиатрических пациентов с нерезектабельными опухолями печени [64]. Исследование, проведенное А. Aguado и соавт., описывает успешное применение TARE у детей с первичными ЗНО печени, включая ГЦК. Авторы отмечают, что процедура с иттрием-90 является относительно безопасной и может стать важной опцией для тех пациентов, которым противопоказаны или невозможны хирургическая резекция или трансплантация.

Использование TARE позволяет целенаправленно воздействовать на опухолевую ткань с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей, что особенно важно для детей. Результаты показывают уменьшение размера опухоли и увеличение продолжительности жизни у части пациентов, что делает эту методику перспективной в педиатрической онкологии. Кроме того, TARE может быть использована в комплексе с другими методами локальной терапии, такими как радиочастотная аблация (РЧА) и химиоэмболизация, что открывает дополнительные возможности для контроля заболевания и улучшения прогноза у пациентов с нерезектабельной ГЦК, в том числе за счет обеспечения дополнительного времени для поиска донора перед трансплантацией печени [64].

Другой технологией, направленной на контроль нерезектабельных форм ГЦК, является трансартериальная химиоэмболизация (transarterial chemoembolization, TACE). Одним из исследований, подтверждающих эффективность TACE, является работа K.E. Weiss и соавт. (США) [65], проведенная с участием 8 пациентов в возрасте от 4 до 17 лет (средний возраст 12,5 лет). В исследовании показано, что применение TACE c использованием различных комбинаций цитостатических препаратов (цисплатин, доксорубицин и митомицин С) эффективно уменьшает объем опухоли, что позволяет контролировать заболевание и обеспечить время для поиска донора и подготовки пациентов к трансплантации печени. После TACE 6 из 8 пациентам была выполнена трансплантация печени, при этом выживаемость среди пациентов, подвергшихся трансплантации, составила 83%, длительность наблюдения варьировала от 3,4 года до 11 лет [65]. Важно подчеркнуть, что среднее время от момента проведения первой процедуры TACE до трансплантации печени составило 141 день (разброс 11–514 дней).

Использование РЧА также представляет собой эффективный метод для локального контроля при ГЦК у детей [66].

Одним из значимых исследований в этой области является работа H. Long и соавт. (Китай) [66], в которой рассматривалась РЧА в лечении рецидивирующей ГЦК. В исследовании, проведенном с участием 10 пациентов (средний возраст 11,7 года), было показано, что РЧА позволила добиться полной аблации опухоли в 93,3% случаев (14 из 15 очагов). Процедура привела к значительному уменьшению опухолевой массы и отсутствию местных рецидивов в зоне проведения РЧА на протяжении всего наблюдения (средний период наблюдения составил 63,1 мес) [66].

В настоящее время накопленный педиатрический опыт по лечению пациентов с ГЦК нашел свое отражение в проспективном мультицентровом рандомизированном исследовании PHITT (Pediatric Hepatic International Tumor Trial) (рисунок) [67]. Организация подобного исследования стала возможной благодаря сотрудничеству ведущих кооперированных групп, занимающихся исследованиями детских опухолей печени, в том числе COG, SIOPEL, немецкой (German Society for Pediatric Oncology and Hematology, GPOH) и японской (Japanese Children’s Cancer Group, JCCG) групп, и является важным шагом в направлении улучшения лечения детских опухолей печени, включая ГЦК.

 

Рисунок

Терапия пациентов с ГЦК в рамках проспективного клинического исследования PHITT

Figure

Treatment of patients with HCC in the PHITT prospective clinical trial

 

В протоколе PHITT при выборе тактики ведения пациентов с ГЦК у детей учитываются такие факторы, как наличие сопутствующей патологии печени, резектабельность опухоли и наличие отдаленных метастазов. Примечательно, что тактика лечения по протоколу PHITT не зависит от гистологического варианта опухоли, включая фГЦК.

При наличии резектабельной опухоли и отсутствии метастазов пациенту рекомендуется инициальное хирургическое лечение. Если опухоль развилась de novo (без предшествующего заболевания печени), в том числе и при фГЦК, после хирургического вмешательства назначают 4 цикла химиотерапии по схеме PLADО. В случае наличия предшествующей патологии печени адъювантная химиотерапия не проводится, эти пациенты переходят в группу наблюдения. Это связано с высоким риском печеночной токсичности, особенно при использовании доксорубицина.

В случаях, когда опухоль является нерезектабельной или имеются отдаленные метастазы, необходимо немедленное обращение в специализированные лечебные учреждения – трансплантационный центр и центр интервенционной радиологии. Для таких пациентов протокол PHITT предусматривает рандомизацию на 1 из 2 режимов неоадъювантной химиотерапии: PLADO с добавлением сорафениба либо GemOx (гемцитабин + оксалиплатин) также в сочетании с сорафенибом. В ходе лечения проводится оценка ответа опухоли, и при положительной динамике возможно продолжение терапии для повышения шансов на резектабельность и контроля над метастазами. Таким образом, протокол PHITT представляет собой структурированный и многоуровневый подход к лечению ГЦК у детей, ориентированный на максимальное применение хирургического лечения при учете индивидуальных особенностей каждого пациента. В то же время рекомендации протокола PHITT не включают дифференцированные подходы к лечению классической ГЦК и фГЦК, что является предметом обсуждения в свете их различий в биологии и чувствительности к терапии [67].

Фиброламеллярная ГЦК долгое время оставалась недостаточно изученной опухолью, и множество вопросов о ее характеристиках и лечении оставались без ответа. Тем не менее на сегодняшний день известны ключевые факторы, которые определяют прогноз пациентов с фГЦК и могут способствовать более благоприятному исходу. В первую очередь это радикальное удаление опухоли, отсутствие инвазии опухоли в крупные сосуды и/или тромбоза, отсутствие поражения регионарных лимфатических узлов, локализованная форма заболевания [68].

Радикальное хирургическое лечение остается основным методом лечения фГЦК. Пациенты, которым проведена R0-резекция (полное удаление опухоли), имеют лучший прогноз, чем те, кто перенес R1или R2-резекцию. С учетом высокого риска поражения регионарных лимфатических узлов (до 60% случаев) рекомендуется плановая лимфодиссекция во время первичной операции. Учитывая уникальное течение фГЦК, повторное хирургическое лечение при рецидиве или прогрессии заболевания также может улучшить выживаемость [68].

Исследования SIOPEL показали, что стандартная цитостатическая терапия (карбоплатин, доксорубицин/цисплатин), эффективная при классической ГЦК, не продемонстрировала значимой эффективности при фГЦК. Исследователи из США предложили альтернативные лекарственные комбинации, такие как GemOx в сочетании с ленватинибом, которые показали эффективность у пациентов с метастатической фГЦК. В небольшом исследовании с участием 16 пациентов были достигнуты клиническая ремиссия в 1 случае и частичный ответ у 8 пациентов [69].

В последние годы рассматривается возможность использования иммунотерапии в лечении ГЦК, что подтверждается первыми публикациями о потенциальной активности ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, в том числе и у пациентов детского возраста [70].

В исследовании A.F. O’Neill и соавт. из Бостона (США) 6 пациентов с прогрессией ГЦК получали иммунотерапию (пембролизумаб/ниволумаб в сочетании с ипилимумабом). Трое из них продемонстрировали положительный ответ на терапию с использованием ингибиторов контрольных точек (у 1 пациента был достигнут полный ответ, у 2 – стабилизация заболевания), у 3 отмечено прогрессирование заболевания. У тех, кто ответил на лечение, были выявлены высокая мутационная нагрузка и выраженная инфильтрация опухоли лимфоцитами. Эти результаты подчеркивают необходимость дальнейшего изучения иммунотерапии как потенциального дополнительного метода лечения детей с ГЦК, особенно в случаях, когда проведение хирургического вмешательства невозможно [70]. В настоящее время проводится набор пациентов в исследование II фазы пембролизумаба у данной категории пациентов (NCT04134559).

Перспективными подходами к терапии рецидивов и рефрактерных форм ГЦК у детей является терапия, направленная на поверхностный маркер глипикан-3 при классической ГЦК, включая разработку специфических моноклональных антител и Т-клеток с химерным антигенным рецептором [54]. Различные иммунотерапевтические подходы и воздействие на регуляцию апоптоза исследуются у пациентов с фГЦК [54].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, ГЦК является очень редким ЗНО печени, характеризующимся неблагоприятным прогнозом. ГЦК характеризуется молекулярно-генетической гетерогенностью в зависимости от гистологического варианта опухоли и сопутствующего поражения печени.

Молекулярные механизмы классической ГЦК у детей в некоторой степени схожи с таковыми у взрослых пациентов. Это сходство предполагает наличие общих патогенетических путей, которые могут включать альтерации в генах, ответственных за регуляцию клеточного цикла, апоптоза и передачу внутриклеточных сигналов. Независимо от возраста при классической ГЦК часто наблюдаются мутации в генах, таких как TP53 и CTNNB1, а также активация сигнальных путей, включая Wnt/b-катенин и PI3K/AKT. Понимание этих общих молекулярных механизмов может способствовать разработке новых терапевтических стратегий, которые могут быть эффективны как для детей, так и для взрослых.

Радикальное хирургическое вмешательство, включая трансплантацию печени, является единственным куративным методом терапии детей с ГЦК. Хирургическое удаление опухоли часто является первоочередным шагом в лечении, особенно если опухоль локализована и рассматривается как резектабельная.

Несмотря на известные сложности планирования и проведения, трансплантация печени продемонстрировала высокую эффективность у детей с ГЦК и является предпочтительным методом лечения в случаях, когда традиционная резекция невозможна или неэффективна.

Необходимость поиска новых вариантов системной терапии остается актуальным вопросом. Современные подходы к системной терапии ограничены и не всегда приводят к положительным результатам, особенно при наличии метастазов.

Необходимо учитывать молекулярные особенности ГЦК для разработки персонализированных схем лечения, что может значительно улучшить прогноз и качество жизни пациентов. Клинические исследования новых терапевтических подходов играют ключевую роль в поиске более эффективных методов лечения педиатрической ГЦК.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

ВКЛАД АВТОРОВ

С.Б. Бабаханова: разработка дизайна статьи, сбор и анализ полученных данных, написание текста рукописи, подготовка списка литературы;

Д.Г. Ахаладзе, М.М. Миннуллин: обсуждение хирургических аспектов, научное редактирование статьи;

Л.Л. Рабаева: обсуждение принципов системной терапии, научное редактирование статьи;

Д.Ю. Качанов: разработка концепции и дизайна научной статьи, научное руководство, анализ научного материала, подготовка списка литературы, научное редактирование статьи, финальное утверждение рукописи.

AUTHORS CONTRIBUTION

S.B. Babakhanova: article design, data collection and analysis, manuscript writing, preparation of the references;

D.G. Akhaladze, M.M. Minnullin: a discussion of surgical aspects, scientific revision of the manuscript;

L.L. Rabaeva: a discussion of systemic therapy principles, scientific revision of the manuscript;

D.Yu. Kachanov: article conception and design, scientific guidance, an analysis of the research material, preparation of the references, scientific revision of the manuscript, a final approval of the manuscript.

About the authors

Sevil B. Babakhanova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: dr.sevil@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3864-7403

a pediatric oncologist

Россия, Moscow

D. G. Akhaladze

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: dr.sevil@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1387-209X
Россия, Moscow

L. L. Rabaeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: dr.sevil@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9450-125X
Россия, Moscow

M. M. Minnullin

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: dr.sevil@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-0473-0310
Россия, Moscow

D. Yu. Kachanov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: dr.sevil@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3704-8783
Россия, Moscow

References

Supplementary files