Malignant peripheral nerve sheath tumors in pediatric oncology practice: a clinical review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are highly aggressive neoplasms that may develop sporadically as a result of prior irradiation or in patients with neurofibromatosis type 1 de novo or following a malignant transformation of plexiform neurofibroma. MPNSTs are rare in children, and their pathogenesis still remains unclear. However, molecular genetic tests in adult patients demonstrated a clear association between MPNSTs and pathogenic mutations in the NF1, CDKN2A/CDKN2B, PTEN, EED or SUZ12 genes. Due to the rare occurrence of these tumors, their various clinical manifestations depending on the location as well as characteristic rapid growth, they are often definitively diagnosed already at an advanced stage of the disease, which greatly increases the probability of an unfavorable outcome. Total tumor resection remains the mainstay of treatment for MPNSTs but due to the above-mentioned factors tumors are considered unresectable in 17–53% of cases. Both systemic anticancer therapy and local radiotherapy demonstrate low effectiveness, yet the inclusion of anthracyclines and ifosfamide in treatment regimens results in better outcomes. The effectiveness of targeted therapy for MPNSTs is extremely limited. Still, clinical studies on protein kinase (pazopanib), MEK (trametinib, selumetinib) and mTOR (sirolimus) inhibitors as well as on immunotherapy are under way. According to international studies, unfavorable prognostic factors include large tumor size, nonextremity site, neurofibromatosis type 1 and immunohistochemical markers of an aggressive biological behavior of the tumor. Survival rates in children with MPNSTs range from 34.6 to 65%, with an ongoing trend towards better survival since 2005. This article presents up-to-date literature data on MPNSTs in children as well as clinical cases with special attention to patients’ medical history, diagnostic approaches and anticancer therapy options.

Full Text

Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (ЗООПН) относятся к редким и высокоагрессивным саркомам мягких тканей, составляя в их структуре не более 2–4% случаев [1, 2]. Большая часть (40–50%) ЗООПН ассоциирована с нейрофиброматозом 1-го типа (НФ1), другие (50–60%) являются спорадическими или индуцированы предшествующим облучением [3, 4]. Кумулятивный риск развития ЗООПН у пациента с НФ1 в течение жизни находится в пределах 8–16% [2, 5, 6]. Клинически и статистистически значимыми отличиями в дебюте заболевания при НФ1-ассоциированных ЗООПН являются более ранний возраст возникновения и большие размеры опухоли [7].

Для локальных стадий заболевания единственной потенциально куративной опцией является хирургическое удаление опухоли, при этом уровень 5-летней выживаемости находится в пределах 30–60% [2, 3, 7]. В случаях метастатического распространения прогноз остается крайне неудовлетворительным [7, 8]. Влияние НФ1 на выживаемость пациентов остается дискутабельным вопросом [3, 7, 9–11], тем не менее в исследовании Martin и соавт. продемонстрировано статистически значимое негативное значение факта наличия НФ1 на исходы при ЗООПН [3]. В группе пациентов с НФ1 ЗООПН занимают лидирующие позиции среди причин ранней летальности [12]. Низкая чувствительность ЗООПН к химиотерапии (ХТ) и агрессивный характер роста определяют трудности при выборе идеального режима противоопухолевого лечения. На сегодняшний день стандартом остается применение ифосфамида и доксорубицина в комбинациях. Оценка эффективности препаратов таргетной и иммунотерапии сохраняет свою высокую актуальность.

Редкость патологии, различия клинических, гистологических и молекулярно-генетических характеристик ЗООПН затрудняют выделение однозначных факторов прогноза для педиатрической популяции пациентов, что требует внимания к данной проблеме многопрофильной команды специалистов.

Подходы к диагностике и терапии злокачественных опухолей оболочек периферических нервов у детей

Высокая вероятность развития ЗООПН прежде всего имеет место у пациентов с НФ1, что требует их активного пожизненного наблюдения с применением методов визуализации с учетом возраста в рамках соответствующих программ скрининга [6]. При этом к факторам наибольшего риска следует отнести микроделецию NF1, затрагивающую SUZ12; миссенс-варианты NF1, затрагивающие кодоны 844–848; предшествующую атипичную нейрофиброматозную неоплазию с неопределенным биологическим потенциалом (АНННБП); большой объем плексиформных нейрофибром (ПН); наличие очагов узлового поражения; нейропатию; лучевую терапию (ЛТ) в анамнезе и наличие родственника с НФ1 и ЗООПН [6, 13].

Клиническая картина ЗООПН в большинстве случаев представлена наличием мягкотканной опухолевой массы различной локализации, характеризующейся агрессивным ростом и симптоматическим течением. У доминирующего числа заболевших присутствуют выраженный, трудно купируемый болевой синдром, нарушение двигательной функции, нередко жизнеугрожающие симптомы, обусловленные сдавлением жизненно важных органов. Паравертебрально локализованные ЗООПН могут приводить к тяжелым сколиотическим деформациям позвоночника. Пациенты с НФ1 и ПН требуют наиболее деликатного наблюдения ввиду схожести клинических проявлений с ЗООПН, что в ряде случаев определяет трудности проведения дифференциального диагноза [2, 14]. Клиническими признаками злокачественной трансформации ПН могут быть ускорение темпов роста, усиление болевого синдрома, изменение характеристик опухоли – плотности, консистенции, подвижности, усугубление моторных и сенсорных нарушений. Любой из вышеперечисленных признаков в обязательном порядке требует выполнения дополнительного обследования. Наблюдательная тактика в случаях подозрения на ЗООПН является неприемлемой.

В основе диагностики ЗООПН лежат визуализирующие методы исследования, включая магнитнорезонансную томографию (МРТ) с контрастным усилением пораженной области и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) всего тела с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) [2]. На сегодняшний день применение функциональной МРТ с включением диффузионно-взвешенных изображений (DWI) и расчетом измеряемого коэффициента диффузии демонстрирует высокие чувствительность (89–98%) и специфичность (93–94%) [2, 15, 16]. Повышенная клеточность ЗООПН определяет снижение коэффициента диффузии воды, при этом значения <1 × 10–3 могут иметь диагностическую ценность [2, 17]. Использование гибридных методов визуализации (ПЭТ/компьютерная томография (КТ), ПЭТ/МРТ), совмещающих функциональные и анатомо-топографические аспекты, также продемонстрировали свою высокую чувствительность (95%) при диагностике ЗООПН, при этом критерием злокачественности будет являться повышение значений SUVmax [18]. В соответствии с литературными данными, медиана SUVmax для доброкачественных очагов составляет 1,93, в то время как для ЗООПН – 7,48 с чувствительностью и специфичностью метода, находящихся в пределах 89–100% и 72–94% соответственно [19].

Новым и малодоступным на сегодняшний день в рутинной клинической практике является метод жидкостной биопсии, позволяющий выявлять циркулирующие опухолевые маркеры в биологических жидкостях, что показало эффективность при ряде онкологических заболеваний, в частности при опухолях центральной нервной системы, раке молочной железы, легкого, простаты и некоторых других нозологиях [2]. Для пациентов с НФ1 и ПН потенциальными маркерами злокачественной трансформации могут являться повышение концентрации адреномедуллина [20] и IGFBP1 [21].

У 5–11% пациентов с ЗООПН будут иметь место случаи метастатического распространения болезни с преимущественным поражением легких и значимо более редкой диссеминацией в региональные лимфатические узлы, кости, печень и головной мозг [2, 3, 22]. В целях стадирования ЗООПН в обязательном порядке должна выполняться КТ легких. Высокую диагностическую ценность в аспектах поиска отдаленных очагов метастазирования имеет ПЭТ/КТ всего тела с 18F-ФДГ [2, 18]. Биопсия сторожевых лимфатических узлов не является рутинной практикой ввиду редкости поражения [2].

Верификация диагноза ЗООПН основана на результатах гистологического и иммуногистохимического методов исследования опухолевого материала, полученного в результате биопсии или удаления образования. Для морфологической картины ЗООПН свойственна гетерогенность, особенно в случаях их трансформации из ПН [2, 23]. В 85% случаев ЗООПН при иммуногистохимическом исследовании имеет место положительная экспрессия S100, SOX10, менее специфичны CD34, EMA, MDM2 [2, 23]. К маркерам неблагоприятного прогноза относят полную утрату экспрессии белка H3K27me3, что характерно для 70–80% всех ЗООПН высокой степени злокачественности. Оценка профиля метилирования ДНК опухоли является надежным методом дифференциальной диагностики сложных случаев [24]. Молекулярногенетическое исследование опухолевого материала, как правило, выявляет наличие повторяющихся патогенных событий, включая потерю классических генов-супрессоров роста опухоли: NF1, TP53, CDKN2A/CDKN2B, PTEN, EED, SUZ12 и др., при этом различия в генетическом ландшафте ЗООПН в рамках НФ1 и в спорадических случаях до конца не определены [2].

Следует отметить, что у пациентов с НФ1 в случаях массивных ПН и при подозрении на их малигнизацию следует крайне деликатно подходить к выбору зоны биопсии, основываясь на результатах функциональной визуализации (МРТ, ПЭТ) [6]. Ключевой составляющей верификации диагноза является получение достаточного количества опухолевого материала из наиболее измененного очага поражения во избежание получения ложнонегативных результатов. При планировании оперативного вмешательства (биопсия, удаление опухоли) следует помнить о повышенных рисках кровотечений ввиду характерной крайне обильной васкуляризации как ПН, так и ЗООПН, принимая адекватные меры их профилактики и лечения, включая селективную эмболизацию [25].

Принятие решения об оптимальной лечебной тактике ЗООПН является ответственностью мультидисциплинарной команды специалистов. При этом ключевым методом остается хирургическое удаление опухоли в пределах здоровых тканей, что позволяет минимизировать риски локального рецидива и достигать лучших показателей выживаемости [2, 3]. Ряд исследований демонстрирует, что удаление ЗООПН и с микроскопически позитивными краями резекции не имеет значимого влияния на частоту рецидивов и выживаемость во взрослой когорте пациентов [26, 27]. Нередко (30–40%) агрессивная хирургическая тактика, направленная на достижение локального контроля, носит инвалидизирующий характер и/или приводит к развитию тяжелого послеоперационного функционального дефицита [2, 28]. Тем не менее возможности реконструктивной хирургии c применением протезирования, пересадки нервов на сегодняшний день во многом позволяют улучшить исходы оперативного лечения и качество жизни пациентов [2]. Не все случаи ЗООПН подлежат удалению, что обусловлено вовлечением множественных нервов/ сплетений, инвазивным характером роста, большими размерами опухоли и зачастую ее труднодоступной локализацией, тем самым определяя плохой прогноз для продолжительности жизни пациента.

Еще одним методом локального контроля при ЗООПН может являться ЛТ, которая, несмотря на противоречивый вклад в исходы заболевания [7, 29], остается рекомендованной к применению при наличии показаний [26]. Суммарная очаговая доза ЛТ варьирует в пределах 50,4–54,0 Гр, в ряде случаев может применяться перед выполнением оперативного этапа лечения [29, 30]. По данным E. Martin и соавт., доля случаев применения ЛТ у пациентов с ЗООПН составляет 37,5% вне зависимости от спорадического или НФ1-ассоциированного типа заболевания [3].

Консервативные подходы к лечению ЗООПН включают применение ХТ, таргетной и иммунотерапии, однако имеют ограниченную эффективность [2]. При невозможности выполнения радикального объема операции и/или метастатической стадии обосновано применение нео-/адъювантной ХТ ± ЛТ. Наиболее частыми противоопухолевыми агентами, используемыми в педиатрической практике при ЗООПН, являются винкристин, циклофосфамид, ифосфамид, доксорубицин и дактиномицин [2, 31]. Как у взрослых, так и у детей были продемонстрированы преимущества применения ифосфамида/доксорубицина ± этопозид и ифосфамида/эпирубицина в нео-/адъювантном режиме ± ЛТ [32–34]. В качестве второй и последующих линий возможно применение комбинированных режимов ХТ, в том числе в альтернирующем режиме: гемцитабин/доцетаксел, иринотекан/темозоломид ± винкристин и др. [35].

Принимая во внимание биологические особенности ЗООПН, очевидно, что могут быть определены потенциальные мишени для использования таргетной терапии. К таковым в первую очередь следует отнести рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), эпидермального (EGFR) и тромбоцитарного (PDGFR) ростовых факторов, являющихся активаторами 2 основных внутриклеточных сигнальных путей: MAPK и PI3K/Akt, приводя к стимуляции пролиферации, синтезу антиапоптотических белков, клеточной миграции и повышению проницаемости сосудов [2]. На сегодняшний день продолжается изучение эффективности применения ингибиторов MEK1/2 (селуметиниб), mTOR (сиролимус), тирозинкиназ (сорафениб, сунитиниб, дазатиниб, иматиниб), а также их сочетанного использования в клинических и доклинических исследованиях [2, 35, 36]. Одним из наиболее часто применяемых препаратов в рутинной клинической практике в отношении рекуррентных сарком мягких тканей в комбинации с ХТ, продемонстрировавших свою эффективность и в отношении ЗООПН, является мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ пазопаниб [35–37]. С учетом увеличения частоты и глубины ответа при включении пазопаниба в режимы ХТ при удовлетворительной переносимости лечения целесообразно рассматривать его применение у пациентов с ЗООПН и в первой линии терапии. К другим допустимым при данной нозологии методам лекарственной терапии можно отнести анти-GD2-иммунотерапию (динутуксимаб), эффективность которой продолжает изучаться в отношении рефрактерных/рецидивирующих опухолей нейроэктодермального происхождения [2]. Данные об эффективности ингибиторов контрольных точек (ниволумаб, ипилимумаб, пембролизумаб) у пациентов с ЗООПН крайне ограниченны, тем не менее в ряде исследований продемонстрирована их потенциальная эффективность, в том числе с достижением полного ответа [2, 38].

По данным недавнего национального когортного исследования Martin и соавт., 5-летняя общая выживаемость для локальной стадии у пациентов с НФ1 составила 52,4% (стандартная ошибка 10,1%), при спорадических случаях – 75,8% (стандартная ошибка 7,1%) [39]. Результаты лечения метастатических и рецидивирующих случаев заболевания как у детей, так и у взрослых остаются крайне неудовлетворительными и являются вызовом для мультидисциплинарной команды специалистов. Следует отметить, что исследования, проводимые в отношении ЗООПН и в большей степени у детей, имеют ряд ограничений, определяемых прежде всего малочисленностью и неоднородностью исследуемых когорт, ретроспективным характером наблюдений, зачастую отсутствием рандомизации.

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ

В статье приведено описание 2 клинических случаев ЗООПН у пациентов детского возраста с НФ1 с последующим клиническим разбором. Данные анамнеза жизни, заболевания, клинической картины, результатов обследования и тактики ведения пациентов подробно представлены в таблице и на рисунках 1–6.

 

Таблица

Клинические случаи ЗООПН у пациентов детского возраста с НФ1

Table

Clinical cases of malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) in pediatric patients with neurofibromatosis type 1 (NF1)

Параметр

Parameter

Клинический случай №1

Clinical case No. 1

Клинический случай №2

Clinical case No. 2

Пол

Gender

Мужской

Male

Женский

Female

Семейный анамнез

Family history

Не отягощен, спорадическая форма НФ1

No family history, sporadic NF1

Не отягощен, спорадическая форма НФ1

No family history, sporadic NF1

Вариант гена NF1

NF1 gene variant

Гетерозиготная мутация в гене NF1 chr17:31226433A>G

A heterozygous mutation in the NF1 gene: chr17:31226433A>G

Протяженная делеция гена NF1 (экзоны 31–57)

An extended NF1 gene deletion (exons 31–57)

Возраст дебюта НФ1

Age at NF1 onset

C рождения наблюдаются множественные пятна цвета «кофе с молоком»

Multiple café-au-lait spots observed since birth

C рождения наблюдаются множественные пятна цвета «кофе с молоком»

Multiple café-au-lait spots observed since birth

Клинические проявления НФ1/ассоциированные состояния

Clinical symptoms of NF1/ associated conditions

Множественные пятна цвета «кофе с молоком», ПН ягодицы

Multiple café-au-lait spots, plexiform neurofibroma (PN) of a buttock

Множественные пятна цвета «кофе с молоком», множественные паравертебральные ПН, сколиотическая деформация позвоночника, миопия обоих глаз, когнитивные нарушения Multiple café-au-lait spots, multiple paravertebral PNs, scoliosis, bilateral myopia, cognitive disorders

Возраст и критерии верификации диагноза Age and diagnosis verification criteria

13 лет, молекулярно-генетическое исследование крови

13 years old, molecular genetic blood testing

11 лет, молекулярно-генетическое исследование крови

11 years old, molecular genetic blood testing

Профиль наблюдающих специалистов

Specialty of the treating physician

Педиатр, детский онколог

Pediatrician, pediatric oncologist

Педиатр, ортопед, невролог, офтальмолог, генетик Pediatrician, orthopedist, neurologist, ophthalmologist, geneticist

Возраст на момент обращения по поводу ЗООПН Age at presentation with MPNST

14 лет

14 years old

13 лет

13 years old

Предшествующий диагноз ПН, длительность наблюдения

Previous PN diagnosis, follow-up time

Да (с гистологической верификацией), 6 мес до инициации таргетной терапии

Yes (histologically verified), 6 months before the start of targeted therapy

6 мес наблюдалась без диагноза с момента появления жалоб

The child had been followed up for 6 months since first presentation and was never diagnosed

Проводимая терапия

Therapy

Селуметиниб (~3 мес), анальгетики

Selumetinib (~3 months), analgesics

Симптоматическая терапия без эффекта (анальгетики)

Unsuccessful symptomatic treatment (analgesics)

Симптомы

Symptoms

Выраженный болевой синдром, нарушение походки, дефигурация ягодичной области

Severe pain, gait disorder, deformity of the gluteal region

Деформация левой надключичной области и шеи за счет образования, некупируемый болевой синдром, плегия левой руки, сколиотическая деформация позвоночника, кахексия

Deformity of the left supraclavicular region and neck caused by the tumor, intractable pain, left arm plegia, scoliosis, cachexia

Лечение

Treatment

Комбинированная ХТ в альтернирующих режимах: ифосфамид/доксорубицин, карбоплатин/этопозид; таргетная терапия селуметинибом; поддерживающая терапия пазопанибом в сочетании с метрономной ХТ Combination chemotherapy (ChT): ifosfamide/doxorubicin alternating with carboplatin/etoposide; targeted therapy

with selumetinib, maintenance therapy with pazopanib in combination with metronomic ChT

Комбинированная ХТ в альтернирующих режимах: ифосфамид/доксорубицин, ифосфамид/этопозид в сочетании с пазопанибом

Combination ChT: ifosfamide/doxorubicin alternating with ifosfamide/etoposide along with pazopanib

 

Объем операции

Surgery

Экзартикуляция левой нижней конечности в тазобедренном суставе, R(+)-резекция Exarticulation of the left lower limb at the hip joint, R(+) resection

Биопсия; с учетом локализации, размеров, распространения опухоль признана неоперабельной

A biopsy; due to the size, location and extent of the tumor it was deemed unresectable

 

ЛТ

Radiation therapy (RT)

Конформная дистанционная ЛТ на ложе опухоли, суммарная очаговая доза 59,4 Гр, разовая очаговая доза 1,8 Гр

Conformal distance RT to the tumor bed, total dose – 59.4 Gy, single dose – 1.8 Gy

Планируется

Being planned

 

Рисунок 1

Левая ягодица пациента №1 на момент инициации таргетной терапии селуметинибом. Отмечаются выраженная деформация левой ягодицы и левого бедра, отек, гиперемия

Figure 1

Patient No.1’s left buttock at the time of initiation of targeted therapy with selumetinib. The left buttock and left hip are visibly deformed, swollen, hyperemic.

 

Рисунок 2

Левая ягодица пациента №1 через 4 мес от инициации таргетной терапии селуметинибом на момент верификации диагноза ЗООПН. Отмечаются выраженная деформация левой ягодицы и левого бедра, отек, гиперемия

Figure 2

Patient No.1’s left buttock at the time of MPNST diagnosis verification, 4 months after the start of the targeted therapy with selumetinib. The left buttock and left hip are visibly deformed, swollen, hyperemic.

 

Рисунок 3

МРТ с контрастным усилением (T2-TSE) левой ягодицы пациента №1: визуализируется гигантское кистозно-солидное образование размерами 240 × 210 × 175 мм, наблюдаются неоднородное накопление контраста, масс-эффект на мышцы с признаками умеренного отека, инвазии мышц задней поверхности бедра

Figure 3

Contrast-enhanced T2-TSE MRI of Patient No.1’s left buttock: a giant cystic and solid tumor, 240 × 210 × 175 mm in size, with heterogeneous contrast enhancement, mass effect on the surrounding muscles with signs of minor swelling and invasion into the muscles of the posterior hip

 

Рисунок 4

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ пациента №1: в мягких тканях задней поверхности бедра с переходом на ягодичную область визуализируется образование размерами ~216 × 176 мм с неравномерным накоплением радиофармпрепарата, SUVmax = 9,4

Figure 4

18F-FDG PET/CT in Patient No.1: in the soft tissues of the posterior hip, there is a tumor involving the gluteal region, ~216 × 176 mm in size, with heterogeneous uptake of the radiotracer, SUVmax = 9.4

 

Рисунок 5

МРТ (T2-TSE) мягких тканей плечевого пояса, шеи пациентки №2: визуализируется округлое солидное образование с четкими неровными контурами, гетерогенным МР-сигналом, размерами ~105 × 87 × 100 мм, оттесняющее верхушку левого легкого, трахею и пищевод, окружающее магистральные сосуды шеи слева, вызывающее компрессию дурального мешка и отделов спинного мозга слева

Figure 5

T2-TSE MRI of the soft tissues of the shoulder girdle and neck in Patient No. 2: there is a rounded solid tumor with sharp irregular contours, a heterogeneous MR signal, ~105 × 87 × 100 mm in size. The tumor is seen to displace the apex of the left lung, trachea and esophagus, surround major neck vessels on the left and compress the dural sac and spinal cord segments on the left

 

Рисунок 6

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ пациентки №2: визуализируется метаболически активное образование шеи размерами ~81 × 96 × 125 мм с неравномерным накоплением радиофармпрепарата, SUVmax = 9,52

Figure 6

18F-FDG PET/CT in Patient No.2: a metabolically active neck tumor ~81 × 96 × 125 mm in size, with heterogeneous uptake of the radiotracer, SUVmax = 9.52

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В обоих представленных случаях обращает на себя внимание связь с генетически детерминированным заболеванием – НФ1 с типичными клиническими проявлениями, соответствующими международным критериям верификации диагноза. Выполненное молекулярно-генетическое исследование крови позволило выявить конкретный патогенный вариант гена NF1. При этом у пациентки №2 имеет место протяженная делеция в гене NF1, что, согласно литературным данным, ассоциировано с тяжелой формой заболевания, высокой частотой когнитивных нарушений и повышенным риском развития доброкачественных и злокачественных новообразований [40].

Следует отметить поздние сроки верификации диагноза НФ1, несмотря на ранний (с рождения) дебют типичных клинических проявлений (множественные пятна цвета «кофе с молоком»), что, безусловно, требовало дальнейшего мультидисциплинарного наблюдения пациентов и применения визуализирующих методов исследования. Правильно установленный диагноз генетического синдрома способствует адекватной оценке рисков развития ассоциированных заболеваний, выбору необходимых программ мониторинга, онкологической настороженности и своевременной инициации лечения при наличии показаний [6]. Согласно литературным данным, несмотря на то, что у большинства пациентов фенотип заболевания реализуется к 5-летнему возрасту, в 35% случаев диагноз устанавливается значимо позже. При этом нередко у пациентов уже имеются значимые НФ1-ассоциированные заболевания/осложнения, требующие оказания медицинской помощи [41]. Также было доказано, что диагноз НФ1 в случае спорадических форм заболевания устанавливается в более поздние сроки по сравнению с семейными случаями. А при отсутствии клинически значимых проявлений НФ1, оказывающих влияние на соматический статус или приводящих к нарушению качества жизни, пациенты, как правило, не обращаются за медицинской помощью. Применение программ скрининга ЗООПН, как было отмечено ранее, обосновано только в случаях наличия достоверных факторов риска, которыми в представленных случаях являлись диагноз НФ1 с массивными ПН [6, 13].

Низкая доступность молекулярно-генетической диагностики, отсутствие рекомендаций по программам наблюдения пациентов с НФ1, плохая информированность медицинского сообщества о НФ1 и ассоциированных заболеваниях, а также недоступность эффективных методов консервативной терапии неоперабельных ПН в России до 2020 г. в том числе могли являться причинами позднего и неадекватного оказания медицинской помощи.

Дебют ЗООПН у обоих пациентов имел место в подростковом возрасте (13 и 14 лет), что в целом соответствует литературным данным. Следует отметить, что наличие НФ1 всегда сопряжено с более ранним возрастом возникновения ЗООПН по сравнению со спорадическими случаями [28].

Еще одним важным аспектом представленных наблюдений является факт малигнизации ранее существовавшей ПН в ЗООПН, что встречается с частотой 8–16% случаев у пациентов с НФ1 [2, 5, 6]. Несмотря на яркую клиническую симптоматику, обусловленную ростом опухоли с симптомами сдавления окружающих тканей, медиана времени до верификации диагноза и инициации противоопухолевого лечения составила 4,5 мес. Основными жалобами пациентов были дефигурация/деформация пораженной области за счет быстро прогрессирующего роста опухоли, сколиотическая деформация позвоночника (в одном из представленных случаев за счет вынужденного положения тела), двигательные нарушения ввиду сдавления периферических нервов (вплоть до плегии у пациентки №2) и некупируемый болевой синдром. Дифференциальный диагноз должен проводиться с ПН, АНННБП и другими, редко встречающимися ЗООПН на основании результатов визуализирующих методов диагностики и биопсии [2, 23, 24, 42]. АНННБП во многом может иметь схожее клиническое течение с ЗООПН, тем не менее практически отсутствующую вероятность метастазирования и значимо меньшие риски рецидивов [43].

Выбор тактики терапии всегда определяется сугубо индивидуально с учетом размеров, локализации, распространения опухоли, и в первую очередь оценивается возможность выполнения радикального оперативного вмешательства [2, 3, 26, 27]. В обоих представленных случаях, принимая во внимание гигантские размеры опухоли и ее распространение, было принято решение о проведении неоадъювантной ХТ, что способствовало стабилизации роста опухоли и некоторому уменьшению болевого синдрома. Выполнение экзартикуляции нижней конечности в тазобедренном суставе, несмотря на калечащий объем операции, с последующей локальной ЛТ у пациента №1 было единственно возможной опцией достижения локального контроля. Применение адъювантной комбинированной противоопухолевой терапии направлено на минимизацию риска рецидива заболевания. У пациентки №2 на сегодняшний день в силу распространения опухоли хирургическое лечение не представляется возможным, что определяет показания к продолжению системной противоопухолевой терапии. Международный опыт свидетельствует о возможной эффективности применения ХТ в сочетании с таргетной и/или иммунотерапией [2, 33–37], но в подавляющем большинстве случаев у пациентов детского возраста применение таковой будет являться терапией off-label, назначаемой в индивидуальном порядке по жизненным показаниям по решению консилиума и врачебной комиссии [44].

Принимая во внимание совокупность клинических данных, прогноз заболевания для обоих пациентов остается серьезным с высокими рисками прогрессирования на любом из этапов лечения. Согласно данным американских и европейских исследовательских групп по изучению нерабдомиосаркомоподобных сарком мягких тканей у детей, НФ1-ассоциированные ЗООПН имеют наиболее неблагоприятный прогноз [39, 45]. Тем не менее исследователи отмечают улучшение результатов терапии в течение последних лет, что во многом определяется и вкладом современных опций системной терапии [39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные клинические случаи и данные международной литературы подчеркивают крайне высокую актуальность вопросов оказания помощи пациентам с ЗООПН, при этом ключевыми являются своевременная диагностика и выбор оптимальной тактики терапии. Для пациентов детского возраста наибольшую группу риска составляют пациенты с НФ1, что определяет необходимость применения программ скрининга. Учитывая редкость ЗООПН в популяции, необходимы дальнейшие многоцентровые исследования, направленные на поиск новых мишеней для противоопухолевой терапии в целях улучшения выживаемости.

СОГЛАСИЕ НА ПУБЛИКАЦИЮ

Автор получила письменные информированные добровольные согласия законных представителей пациентов на публикацию персональных данных, в том числе фотографий (с закрытием лица),

в научном журнале, включая его электронную версию: для клинического случая №1 (от 18.10.2023), клинического случая №2 (от 05.10.2024). Объем публикуемых данных с законным представителем пациента согласован.

CONSENT FOR PUBLICATION

The author obtained written informed consent from the patients' legal representatives to publish personal data including photographs (with face covered) in the scientific journal, both in the printed and digital versions: on October 18, 2023 – for clinical case No. 1 and on October 5, 2024 – for clinical case No. 2. The amount of published data was agreed upon with the patients’ legal representatives.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках реализации научного проекта по соглашению №075-15-2024631 от 14.06.2024.

FUNDING

This study was carried out with the support of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation as part of the research project under agreement No. 075-15-2024-631 of June 14, 2024.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

CONFLICT OF INTEREST

The author declare no conflict of interest.

×

About the authors

Yulia V. Dinikina

St. Petersburg State University; The V.A. Almazov National Medical Research Center

Author for correspondence.
Email: dinikina_yuv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0002-2003-0982

Cand. Med. Sci., Associate Professor, Head of the Department of Chemotherapy for Cancer and Hematologic Diseases and Bone Marrow Transplantation in children at the V.A. Almazov National Medical Research

Россия, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

  1. Ng V.Y., Scharschmidt T.J., Mayerson J.L., Fisher J.L. Incidence and survival in sarcoma in the United States: a focus on musculoskeletal lesions. Anticancer Res 2013; 33 (6): 2597–604.
  2. Martin E., Coert J.H., Flucke U.E., Coert J.H., van Noesel M.M. Treatment of malignant peripheral nerve sheath tumors in pediatric NF1 disease. Child Nerv Syst 2020; 36: 2453–62. doi: 10.1007/s00381-020-04687-3
  3. Martin E., Coert J.H., Flucke U.E., Slooff W.B., van de Sande M.A.J., van Noesel M.M. et al. Neurofibromatosis-associated malignant peripheral nerves heath tumors in children have a worse prognosis: A nationwide cohort study. Pediatr Blood Cancer 2020; 67; e28138. doi: 10.1002/pbc.28138
  4. Zou C., Smith K.D., Liu J., Lahat G., Myers S., Wang W.-L. et al. Clinical, pathological, and molecular variables predictive ofmalignant peripheral nerve sheath tumor outcome. Ann Surg 2009; 249 (6): 1014–22.
  5. Evans D.G., Baser M.E., McGaughran J., Sharif S., Howard E., Moran A. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. J Med Genet 2002; 39 (5): 311–4. doi: 10.1136/jmg.39.5.311
  6. Carton C., Evans D.G., Blanco I., Friedrich R.E., Ferner R.E., Farschtschi S. et al.; ERN GENTURIS NF1 Tumour Management Guideline Group. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. EClinicalMedicine 2023; 56: 101818. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101818
  7. Somaiah N., Paudyal B., Winkler R.E., van Tine B.A., Hirbe A.C. Malignant peripheral nerve sheath tumor, a heterogeneous, aggressive cancer with diverse biomarkers and no targeted standard of care: review of the literature and ongoing investigational agents. Target Oncol 2024; 19 (5): 665–78. doi: 10.1007/s11523-024-01078-5
  8. Xu Y., Xu G., Liu Z., Duan J., Lin Y., Zhu J., et al. Incidence and prognosis of distant metastasis in malignant peripheral nerve sheath tumors. Acta Neurochir (Wien) 2021; 163 (2): 521–9. doi: 10.1007/s00701-020-04647-5
  9. Van Noesel M.M., Orbach D., Brennan B., Kelsey A., Zanetti I., de Salvo G.L. et al. Outcome and prognostic factors in pediatric malignant peripheral nerve sheath tumors: An analysis of the European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Group (EpSSG) NRSTS-2005 prospective study. Pediatr Blood Cancer 2019; 66 (10): e27833. doi: 10.1002/pbc.27833
  10. Kolberg M., Høland M., Agesen T.H., Brekke H.R., Liestøl K., Hall K.S. et al. Survival meta-analyses for >1800 malignant peripheral nerve sheath tumor patients with and without neurofibromatosis type 1. Neuro Oncol 2013; 15 (2): 135–47. doi: 10.1093/neuonc/nos287
  11. Martin E., Coert J.H., Flucke U.E., Slooff W.M., Ho V.K.Y., van der Graaf W.T. et al. A nationwide cohort study on treatment and survival in patients with malignant peripheral nerve sheath tumours. Eur J Cancer 2020; 124: 77–87. doi: 10.1016/j.ejca.2019.10.014
  12. Landry J.P., Schertz K.L., Chiang Y.J., Bhalla A.D., Yi M., Keung E.Z. et al. Comparison of cancer prevalence in patients with neurofibromatosis type 1 at an Academic Cancer Center vs in the general population from 1985 to 2020. JAMA Netw Open 2021; 4 (3): e210945. doi: 10.1001/jamanet-workopen.2021.0945
  13. Akshintala S., Baldwin A., Liewehr D.J., Goodwin A., Blakeley J.O., Gross A.M. et al. Longitudinal evaluation of peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis type 1: growth analysis of plexiform neurofibromas and distinct nodular lesions. Neuro Oncol 2020; 22 (9): 1368–78. doi: 10.1093/neu-onc/noaa053
  14. Wasa J., Nishida Y., Tsukushi S., Shido Y., Sugiura H., Nakashima H., Ishiguro N. MRI features in the differentiation of malignant peripheral nerve sheath tumors and neurofibromas. Am J Roentgenol 2010; 194: 1568–74. doi: 10.2214/AJR.09.2724
  15. Ahlawat S., Blakeley J.O., Rodriguez F.J., Fayad L.M. Imaging biomarkers for malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis type 1. Neurology 2019; 93: e1076–84. doi: 10.1212/WNL.0000000000008092
  16. Well L., Salamon J., Kaul M.G., Farschtschi S., Herrmann J., Geier K.I. et al. Differentiation of peripheral nerve sheath tumors in patients with neurofibromatosis type 1 using diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Neuro Oncol 2019; 21: 508–16. doi: 10.1093/neuonc/noy199
  17. Fisher M.J., Blakeley J.O., Weiss B.D., Dombi E., Ahlawat S., Akshintala S. et al. Management of neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibromas. Neuro Oncol 2022; 24 (11): 1827–44. doi: 10.1093/neuonc/noac146
  18. Combemale P., ValeyrieAllanore L., Giammarile F., Pinson S., Guillot B., Goulart D.M. et al. Utility of 18F-FDG PET with a semi-quantitative index in the detection of sarcomatous transformation in patients with neurofibromatosis type 1. PLoS One 2014; 9: e85954. doi: 10.1371/journal.pone.0085954
  19. Tovmassian D., Abdul Razak M., London K. The Role of [18F]FDG-PET/CT in predicting malignant transformation of plexiform neurofibromas in neurofibromatosis-1. Int J Surg Oncol 2016; 2016: 6162182. doi: 10.1155/2016/6162182
  20. Hummel T.R., Jessen W.J., Miller S.J., Kluwe L., Mautner V.F., Wallace M.R. et al. Gene expression analysis identifies potential biomarkers of neurofibromatosis type 1 including adrenomedullin. Clin Cancer Res 2010; 16: 5048–57. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0613
  21. Park S.-J., Sawitzki B., Kluwe L., Mautner V.F., Holtkamp N., Kurtz A. Serum biomarkers for neurofibromatosis type 1 and early detection of malignant peripheral nerve-sheath tumors. BMC Med 2013; 11: 109. doi: 10.1186/1741-7015-11-109
  22. Watson K.L., Al Sannaa G.A., Kivlin C.M., Ingram D.R., Landers S.M., Roland C.L. et al. Patterns of recurrence and survival in sporadic, neurofibromatosis type 1-associated, and radiation-associated malignant peripheral nerve sheath tumors. J Neurosurg 2017; 126: 319–29. doi: 10.3171/2015.12.JNS152443
  23. Le Guellec S., Decouvelaere A.-V., Filleron T. Valo I., Charon-Barra C., Robin Y.-M. et al. Malignant peripheral nerve sheath tumor is a challenging diagnosis: a systematic pathology review, immunohistochemistry, and molecular analysis in 160 patients from the French Sarcoma Group database. Am J Surg Pathol 2016; 40: 896–908. doi: 10.1097/PAS.0000000000000655
  24. Röhrich M., Koelsche C., Schrimpf D., Capper D., Sahm F., Kratz A. et al. Methylation-based classification of benign and malignant peripheral nerve sheath tumors. Acta Neuropathol 2016; 131: 877–87. doi: 10.1007/s00401-016-1540-6
  25. Doğrul A., Hamaloğlu E., Çil B., Canyiğit M., Özdemir A., Özenç A. Preoperative embolization of a retroperitoneal malignant nervous sheath tumor. Eur J Radiol Extra 2006; 60 (3): 117–20. doi: 10.1016/j.ejrex.2006.09.004
  26. Valentin T., Le Cesne A., Ray-Coquard I., Italiano A., Decanter G., Bompas E. et al. Management and prognosis of malignant peripheral nerve sheath tumors: the experience of the French Sarcoma Group (GSFGETO). Eur J Cancer 2016; 56: 77–84. doi: 10.1016/j.ejca.2015.12.015
  27. Clarkson P.W., Griffin A.M., Catton C.N., O'Sullivan B., Ferguson P.C., Wunder J.S., Bell R.S. Epineural dissection is a safe technique that facilitates limb salvage surgery. Clin Orthop Relat Res 2005; 438: 92–6. doi: 10.1097/01.blo.0000180057.22712.53
  28. Dunn G.P., Spiliopoulos K., Plotkin S.R., Hornicek F.J., Harmon D.C., Delaney T.F., Williams Z. Role of resection of malignant peripheral nerve sheath tumors in patients with neurofibromatosis Type 1: clinical article. J Neurosurg 2013; 118: 142–8. doi: 10.3171/2012.9.JNS101610
  29. Kahn J., Gillespie A., Tsokos M., Ondos J., Dombi E., Camphausen K. et al. Radiation therapy in management of sporadic and neurofibromatosis type 1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors. Front Oncol 2014; 4: 324. doi: 10.3389/fonc.2014.00324
  30. Kaushal A., Citrin D. The role of radiation therapy in the management of sarcomas. Surg Clin North Am 2008; 88: 629–46, viii. doi: 10.1016/j.suc.2008.03.005
  31. Spunt S.L., Hill D.A., Motosue A.M., Billups C.A., Cain A.M., Rao B.N. et al. Clinical features and outcome of initially unresected nonmetastatic pediatric nonrhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 2020; 20 (15): 3225–35. doi: 10.1200/JCO.2002.06.066
  32. Von Mehren M., Randall R.L., Benjamin R.S., Boles S., Bui M.M., Conrad E.U. 3rd et al. Soft tissue sarcoma, version 2.2016, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2016; 14 (6): 758–86.
  33. Spunt S.L., Million L., Chi Y.Y., Anderson J., Tian J., Hibbitts E. et al. A risk-based treatment strategy for non-rhabdomyosarcoma soft-tissue sarcomas in patients younger than 30 years (ARST0332): a Children's Oncology Group prospective study. Lancet Oncol 2020; 2 (1): 145–61. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30672-2
  34. Hirbe A.C., Cosper P.F., Dahiya S., van Tine B.A. Neoadjuvant ifosfamide and epirubicin in the treatment of malignant peripheral nerve sheath tumors. Sarcoma 2017; 2017: 3761292. doi: 10.1155/2017/3761292
  35. Zhang L., Lemberg K.M., Calizo A., Varadhan R., Siegel A.H., Meyer C.F. et al. Analysis of treatment sequence and outcomes in patients with relapsed malignant peripheral nerve sheath tumors. Neurooncol Adv 2003; 5 (1): vdad156. doi: 10.1093/noajnl/vdad156
  36. González-Muñoz T., Kim A., Ratner N., Peinado H. The need for new treatments targeting MPNST: the potential of strategies combining mek inhibitors with antiangiogenic agents. Clin Cancer Res 2022; 28 (15): 3185–95. doi: 10.1158/10780432.CCR-21-3760
  37. Weiss A.R., Chen Y.L., Scharschmidt T.J., Chi Y.Y., Tian J., Black J.O. et al. Pathological response in children and adults with large unresected intermediate-grade or high-grade soft tissue sarcoma receiving preoperative chemoradiotherapy with or without pazopanib (ARST1321): a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (8): 1110–22. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30325-9
  38. Larson K., Russ A., Arif-Tiwari H., Mahadevan D., Elliott A., Bhattacharyya A., Babiker H. Pembrolizumab achieves a complete response in an NF-1 mutated, PD-L1 positive malignant peripheral nerve sheath tumor: a case report and review of the benchmarks. J Immunother 2022; 45 (4): 222–6. doi: 10.1097/CJI.0000000000000410
  39. Martin E., Coert J.H., Flucke U.E., Slooff W.B.M., de Sande M.A.J., Noesel M.M. et al. Neurofibromatosis-associated malignant peripheral nerve sheath tumors in children have a worse prognosis: a nationwide cohort study. Pediatr Blood Cancer 2019; 67: e28138. doi: 10.1002/pbc.28138
  40. Pacot L., Vidaud D., Sabbagh A., Laurendeau I., Briand-Suleau A., Coustier A. et al. Severe phenotype in patients with large deletions of NF1. Cancers (Basel) 2021; 13 (12): 2963. doi: 10.3390/cancers13122963
  41. Cnossen M.H., Smit F.J., de GoedeBolder A., Frets P.G., Duivenvoorden H.J., Niermeijer M.F. Diagnostic delay in neurofibromatosis type 1. Eur J Pediatr 1997; 156 (6): 482–7. doi: 10.1007/s004310050644
  42. Yao C., Zhou H., Dong Y., Alhaskawi A., Hasan Abdullah Ezzi S., Wang Z. et al. Malignant peripheral nerve sheath tumors: latest concepts in disease pathogenesis and clinical management. Cancers (Basel) 2023; 15 (4): 1077. doi: 10.3390/cancers15041077
  43. Miettinen M.M., Antonescu C.R., Fletcher C.D.M., Kim A., Lazar A.J., Quezado M.M. et al. Histopathologic evaluation of atypical neurofibromatous tumors and their transformation into malignant peripheral nerve sheath tumor in patients with neurofibromatosis 1 – a consensus overview. Hum Pathol 2017; 67: 1–10. doi: 10.1016/j.humpath.2017.05.010
  44. Федеральный закон от 21.11.2011 №323-ФЗ (ред. от 28.12.2024) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», статья 48. Врачебная комиссия и консилиум врачей. [Federal Law No. 323-ФЗ "On the Fundamentals of Healthcare of Citizens in the Russian Federation" of November 21, 2011 (as amended on December 28, 2024), Article 48. A medical committee and a medical board. (In Russ.)].
  45. Ferrari A., Miceli R., Rey A., Oberlin O., Orbach D., Brennan B. et al. Non-metastatic unresected paediatric non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas: results of a pooled analysis from United States and European groups. Eur J Cancer 2011; 47: 724–31. doi: 10.1016/j.ejca.2010.11.013

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1 Patient No.1’s left buttock at the time of initiation of targeted therapy with selumetinib. The left buttock and left hip are visibly deformed, swollen, hyperemic.

Download (2MB)
Indexing metadata
3. Figure 2 Patient No.1’s left buttock at the time of MPNST diagnosis verification, 4 months after the start of the targeted therapy with selumetinib. The left buttock and left hip are visibly deformed, swollen, hyperemic.

Download (2MB)
Indexing metadata
4. Figure 3 Contrast-enhanced T2-TSE MRI of Patient No.1’s left buttock: a giant cystic and solid tumor, 240 × 210 × 175 mm in size, with heterogeneous contrast enhancement, mass effect on the surrounding muscles with signs of minor swelling and invasion into the muscles of the posterior hip

Download (1MB)
Indexing metadata
5. Figure 4 18F-FDG PET/CT in Patient No.1: in the soft tissues of the posterior hip, there is a tumor involving the gluteal region, ~216 × 176 mm in size, with heterogeneous uptake of the radiotracer, SUVmax = 9.4

Download (1MB)
Indexing metadata
6. Figure 5 T2-TSE MRI of the soft tissues of the shoulder girdle and neck in Patient No. 2: there is a rounded solid tumor with sharp irregular contours, a heterogeneous MR signal, ~105 × 87 × 100 mm in size. The tumor is seen to displace the apex of the left lung, trachea and esophagus, surround major neck vessels on the left and compress the dural sac and spinal cord segments on the left

Download (1MB)
Indexing metadata
7. Figure 6 18F-FDG PET/CT in Patient No.2: a metabolically active neck tumor ~81 × 96 × 125 mm in size, with heterogeneous uptake of the radiotracer, SUVmax = 9.52

Download (2MB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 «D. Rogachev NMRCPHOI»

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.