Hereditary factor XIII deficiency in children: diagnostic and clinical features and clinical experience with replacement therapy

Full Text

Фактор свертывания XIII (FXIII) является фибринстабилизирующим, представлен про-гамма-трансглутаминазой, находящейся в плазме в форме гетеротетрамера (FXIII-A2B2), состоящего из носителя (FXIII-B2) и 2 каталитических субъединиц (FXIII-A2). Синтезируется как в гепатоцитах, так и в моноцитах, макрофагах и мегакариоцитах. Период полужизни составляет около 9-12 дней [1].

В каскаде свертывания крови FXIII участвует в конечной фазе, его активация вызывается тромбином. После активации FXIII ковалентно связывает 2 молекулы фибрина, таким образом происходит стабилизация фибринового сгусти [2]. Однако ролью в гемостазе действие FXIII не ограничивается. Также он принимает активное участие в процессах ангио­генеза, заживлении ран, сохранении беременности и кардиопротекции [2].

Субъединица FXIII-A кодируется геном, состоящим из 15 экзонов и 14 интронов. Этот ген охва­тывает геномную область 160 kb и находится на хромосоме 6p24-25. Субъединица FXIII-B кодиру­ется геном, расположенным на хромосоме^31-32.1, и состоит из 12 экзонов, 11 интронов и охватывает геномную область 28 kb [3].

Дефицит FXIII - редкая аутосомно-рецессивная коагулопатия с приблизительной частотой встречаемости около 1 случая на 2-3 млн [4].

По литературным данным, для дефицита FXIII характерна корреляция между проявлениями геморрагического синдрома и количеством фактора, т. е. чем он ниже, тем серьезнее будут кровотечения [5]. По степени тяжести дефицит FXIII делят на тяжелую, когда антиген или активность фактора ниже 1%, среднетяжелую (от 1 до 4%) и легкую (выше 5%) формы. Наиболее тяжелый геморрагический синдром характерен для пациентов с количеством фактора менее 1%. При тяжелой форме отмечается высокая частота внутричерепных кровоизлияний (до 40%), кровотечений со слизистых (до 30%). Особенностью клинических проявлений данного дефицита также является ранний дебют (у большинства пациентов это 1 месяц жизни) и наличие кровотечения из пуповинного остатка, которое нередко требует заместительных гемотрансфузий. У больных с активностью фактора выше 5% наличие жизнеугрожающих кровотечений достаточно нетипично и постановка диагноза у них может быть затруднительна ввиду лимитированного доступа к диагностике дефицита FXIII [6]. Особенностью данного дефицита также являются повторные эпизоды невынашивания бере­менности, что наблюдается в основном у пациенток с количеством фактора менее 5% [7].

Диагностика

Основой диагностики дефицита FXIII является хорошо собранный анамнез, особенно факт крово­течения из пуповинного остатка и выраженный геморрагический синдром без нарушений со стороны стандартной коагулограммы. Далее необходимо определение активности или антигена FXIII [8].

Так как пациенты с данным дефицитом имеют тяжелый фенотип кровоточивости, во всех случаях с количеством фактора ниже 5% рекомендована профилактическая заместительная терапия FXIII [8].

При наличии концентрата FXIII его вводят в дозе 40 Ед/кг в среднем каждые 4 нед для поддержания дефицитного фактора на уровне выше 5%. Тот же принцип характерен и для профилактики невына­шивания беременности у пациенток с данным дефицитом.

Для лечения острых кровотечений также приме­няется FXIII в дозе 40 Ед/кг с дальнейшим повторным

введением 20 Ед/кг при необходимости. Альтерна­тивным методом терапии при отсутствии концентрата является применение криопреципитата - 1 доза на 10 кг массы тела, в случае его отсутствия - свежеза­мороженной плазмы в дозе 15-25 мл/кг [9]. Использование криопреципитата предпочтительнее, так как содержание FXIII в нем примерно в 3 раза выше, чем в свежезамороженной плазме, соответственно, и объем, требующийся для инфузии, в 3 раза меньше [10].

В целях профилактической терапии также возможно использование криопреципитата - 1 доза на 10 кг массы тела каждые 4-6 нед, либо свежеза­мороженной плазмы 10 мл/кг каждые 4-6 нед [11].

Ранее нами описан клинический случай попытки профилактического лечения пациентки с тяжелым дефицитом FXIII криопреципитатом с исследованием фармакокинетики FXIII, которое показало, что паци­ентке для поддержания активности дефицитного фактора требовалось около 2 трансфузий в месяц, соответственно, и 2 госпитализации в стационар в месяц, что, конечно же, не может способствовать комплаентности терапии [12].

На сегодняшний день существует 2 вида концентратов FXIII: плазматический, содержащий субъеди­ницы А и В, и рекомбинантный, содержащий только субъединицу А (около 95% всех пациентов) [13]. Данные препараты не зарегистрированы на терри­тории Российской Федерации (РФ). Однако с 2023 г. в рамках благотворительной программы плазмати­ческий концентрат закупается фондом «Круг добра» для детей с дефицитом FXIII, проживающих на терри­тории РФ.

Цель данной работы - продемонстрировать особенности диагностики и клинического течения дефицита FXIII у детей, а также представить опыт применения концентрата FXIII у данных пациентов.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В данном исследовании использованы ретроспективные неперсонифицированные данные пациентов, полученные в ходе рутинной клинической практики, поэтому оно не требовало одобрения этическим комитетом. Оценивался геморрагический синдром на основании данных анамнеза и опросника кровоточивости для детей (Pediatric BLeeding Questionnaire, PBQ) [14], исследование антигена FXIII (HemosIL Factor XIII Antigen, Instrumentation Laboratory, США) в большинстве случаев проводилось в лаборатории гемостаза НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, однако некоторые образцы были исследованы по месту жительства. Оценивались также пол, возраст паци­ентов, время первого эпизода кровоточивости и возраст постановки диагноза. Концентрат FXIII всегда

 

назначался специалистами НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева из расчета 40 ME/кг каждые 28 дней внутривенно. Его эффективность определялась при помощи повторного сбора геморрагического анамнеза и субъективной оценки лечащими докторами по месту жительства.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На момент анализа в условиях НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева наблюдались 16 детей с дефи­цитом FXIII в возрасте от 9 месяцев до 16 лет, среди которых преобладали девочки (п = 13; 81%) (таблица).

Антиген дефицитного FXIII минимально составлял 0,7%, самое высокое значение - 47,8%. У боль­шинства пациентов (п = 13; 81%) концентрация FXIII не превышала 5%. У 15 (94%) из 16 пациентов первые проявления геморрагического синдрома были зарегистрированы на первом году жизни и у 13 из них - на первом месяце жизни. Медиана возраста постановки диагноза составила 6 лет, при этом минимальный возраст составил 9 месяцев, а максимальный - 16 лет (таблица).

Все наблюдаемые пациенты имели значимые проявления геморрагического синдрома. Так, минимальное значение по шкале PBQ составило 7 баллов, максимальное - 16 баллов.

 

 

Таблица. Пациенты с дефицитом FXIII

Table. Patients with factor XIII (FXIII) deficiency

Пациент Patient	Антиген FXIII, % FXIII antigen, %	Шкала PBQ, баллы PBQ The PBQ, scores	Возраст первых проявлений Age of first manifestations	Возраст постановки диагноза Age of diagnosis	Время от первых проявлений до постановки диагноза Time from disease onset to diagnosis
№1	2,6	10	1 месяц 1 month	4 года 4 years	4 года 4 years
№2	9,3	8	1 месяц 1 month	12 лет 12 years	12 лет 12 years
№3	2,3	13	1 месяц 1 month	13 лет 13 years	13 лет 13 years
№4	1,6	16	1 месяц 1 month	16 лет 16 years	16 лет 16 years
№5	2,2	10	1 месяц 1 month	2 года 2 years	2 года 2 years
№6	1,5	14	1 месяц 1 month	2 года 2 years	2 года 2 years
№7	3,1	10	7 месяц 7 months	5 лет 5 years	4,5 года 4,5 years
№8	5	7	7 месяц 7 months	4 года 4 years	3,5 года 3,5years
№9	1	12	1 месяц 1 month	8 лет 8 years	8 лет 8 years
№10	46,7	7	5 лет 5 years	16 лет 16 years	11 лет 11 years
№11	1,6	11	1 месяц 1 month	16 лет 16 years	16 лет 16 years
№12	0,7	8	1 месяц 1 month	6 лет 6 years	6 лет 6 years
№13	1,3	9	1 месяц 1 month	4 года 4 years	4 года 4 years
№14	2,8	9	1 месяц 1 month	9 месяцев 9 months	9 мес 9 months
№15	7,7	12	1 месяц 1 month	3 года 3 years	3 года 3 years
№16	2,0	12	1 месяц 1 month	9 лет 9 years	9 лет 9 years

 

При анализе зависимости выраженности проявлений геморрагического синдрома от количества FXIII не было получено значимой корреляции (рисунок 1). Коэффициент корреляции (t) Кендалла составил -0,31 (p = 0,12). Однако все пациенты, включенные в данный анализ, имели высокое значение по шкале PBQ (таблица).

При анализе проявлений кровоточивости (рисунок 2) наиболее часто наблюдался кожный геморрагический синдром, характеризовавшийся появлением крупных гематом, которые неоднократно требовали госпитализаций и проведения гемостатической терапии. Также для данной группы пациентов была характерна высокая частота кровотечений из пуповинного остатка (75%) и в центральную нервную систему (ЦНС) (62%), в том числе повторных (у 3 пациентов). Немного реже встречались кровотечения после удаления зубов и при мелких ранах/ссадинах. При этом кровотечения со слизистых, в част­ности из носа, меноррагии и гемартрозы наблюдались крайне редко, а послеоперационные кровотечения в нашей группе пациентов не встретились вовсе.

С 2023 г. благодаря программе благотворитель­ного фонда «Круг добра» для терапии кровотечений и в качестве профилактического лечения пациенты с дефицитом FXIII обеспечиваются плазматическим концентратом FXIII (Фиброгаммин, CSL-Behring, Германия). Для профилактического лечения препарат применяется в стандартной дозе 40 МЕ/кг 1 раз в 28 дней. Из 16 пациентов на момент анализа 9 были обеспечены данным препаратом и применяли его в целях профилактики кровотечений или в случае кровотечения.

Согласно сообщениям лечащих врачей по месту жительства, осуществляющих наблюдение пациентов за период 12 мес профилактических введений в дозе 40 МЕ/кг, ни у одного пациента, начавшего терапию данным концентратом, не отмечалось проявлений спонтанной кровоточивости и/или тяжелых кровоте­чений. Кроме того, в ходе интервью лечащих врачей не было зарегистрировано ни одного случая нежелательных явлений, ассоциированных с применением данного препарата.

 

Рисунок 1. Корреляция антигена FXIII и выраженности геморра­гического синдрома по данным шкалы PBQ

Figure 1. A correlation between FXIII antigen and bleeding severity evaluated using the PBQ

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами представлена достаточно крупная группа пациентов с крайне редким дефицитом FXIII. Учитывая мировой опыт, мы можем подтвердить, что данная патология ассоциирована с крайне тяжелым фенотипом кровоточивости. У всех пациентов, вошедших в исследование, было определено высокое значение баллов по шкале PBQ, отражающее тяжесть кровотечений. Также выявлено большое число пациентов с кровотечением в ЦНС - более половины, что также соотносится с описанными случаями в мировой практике, где выявляется большое число больных с внутричерепными кровоизлияниями [4, 8].

Отдельно стоит отметить длительный период времени, предшествующий установлению диагноза дефицита FXIII. Медиана времени от момента первых клинических проявлений до постановки диагноза составила 6 лет, а время от первых проявлений до начала лекарственного обеспечения - около 7 лет, что характеризует неудовлетворительную диагностику данного дефицита на территории РФ. Хочется также отметить один из достаточно специфичных симптомов, характерных для дефицита FXIII - кровотечение из пуповинного остатка, которое встретилось у более двух третей пациентов и является одним из характерных признаков дефицита FXIII. Наличие малого количества меноррагий и послеоперационных кровотечений связано в основном с возрастом паци­енток на момент анализа (медиана 6 лет), а также отсутствием оперативных вмешательств в анамнезе.

 

 

Рисунок 2. Виды кровотечений у пациентов с дефицитом FXIII

Figure 2. Types of bleeding in the patients with FXIII deficiency

 

В нашем исследовании в основном (81%) были представлены пациенты с крайне низким содержанием FXIII - менее 5%, что изначально предполагает наличие тяжелых кровотечений [7, 8]. Возможно, многие пациенты с легкими формами дефицита FXIII так и остаются без диагноза в связи с низкой доступностью диагностики.

Результаты, полученные по данным корреляции геморрагических проявлений и количества FXIII, не должны нас удивлять и вводить в заблуждение. Хотя в данной работе не было получено достоверно значимой корреляции выраженности геморрагических проявлений по шкале PBQ со степенью снижения концентрации FXIII, это не означает, что она отсутствует в популяции. Во многом отсутствие данной корреляции можно объяснить тем фактом, что у большинства пациентов (11 из 16; 69%) антиген FXIII не превышал 3% и все из них имели выраженные проявления геморрагического синдрома (62% (10 из 16 пациентов) - кровотечения в ЦНС). В то же время у 3 пациентов с количеством фактора выше 3% наблюдались кровотечения в ЦНС, в 2 случаях они были неспровоцированными. Также у пациентки с количеством фактора 5% после минимальной травмы наблюдалось образование обширной забрюшинной гематомы. По литературным данным [3, 4, 8], у пациентов с количеством FXIII менее 5% наблюдаются наиболее выраженные проявления геморрагического синдрома. В наиболее крупной работе [15], где были проанализированы данные о 64 пациентах с дефицитом FXIII, наиболее тяжелый геморрагический синдром наблюдался у больных с количеством фактора ниже 15%, именно поэтому авторы постулируют необходимость проведения обязательной первичной заместительной профилактики пациентам с концентрацией антигена даже менее 15% [15].

Из 16 пациентов, представленных в настоящей работе, 12 детям с медианой концентрации антигена FXIII 2,1% была назначена терапия концентратом FXIII (Фиброгаммин, CSL-Behring, Германия). Девочке с количеством фактора 9,3% было рекомендовано введение концентрата только в случае кровотечения, остальным 11 пациентам в соответствии с между­народными рекомендациями [15] была назначена терапия концентратом FXIII в качестве профилактики 1 раз в 28 дней. Из 12 пациентов 9 получили хотя бы 1 введение 40 МЕ/кг концентрата FXIII в профилактической дозе и у них полностью отсутствовала спонтанная кровоточивость, что указывает на хорошую эффективность данного препарата. По данным проведенных фармакокинетических иссле­дований, безопасности и эффективности этого препарата было показано, что при его применении у 13 пациентов также не наблюдалось кровотечений и значимых побочных реакций [16]. В другом иссле­довании [17] при сравнении с группой контроля без факторной терапии у 7 пациентов наблюдалось 0,2 эпизода кровоточивости в год, в группе контроля же - 2,5 эпизода спонтанной кровоточивости, также не было выявлено и значимых побочных реакций на введение концентрата [16, 17].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Дефицит FXIII является редкой коагулопатией с тяжелым фенотипом кровоточивости. Специфическими для данного заболевания геморрагическими проявлениями являются кровотечения из пуповинного остатка и высокая частота внутричерепных кровоизлияний, в том числе повторных. Основой терапии данного дефицита является применение концентрата FXIII как по факту кровотечения, так и в профилактическом режиме. Применение данного концентрата позволяет снизить спонтанную кровоточивость и избежать жизнеугрожающих кровотечений.

 

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

 

Florinskiy D.B. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4555-9337

Zharkov P.A. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4384-6754

Poletaev A.V. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5209-2099

Pshonkin A.V. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2057-2036

Seregina E.A. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7534-3863

About the authors

Dmitry B. Florinskiy

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Author for correspondence.
Email: mitia94@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4555-9337

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow, Russia

Alexey V. Pshonkin

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: Alexey.Pshonkin@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2057-2036

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow, Russia

Alexandr V. Poletaev

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: poletaev_alexandr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5209-2099
Russian Federation, Moscow, Russia

Elena A. Seregina

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology; Center for Theoretical Problems of Physical and Chemical Pharmacology, Russian Academy of Sciences

Email: elsereg@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7534-3863

MD, Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow, Russia; Moscow, Russia

Pavel A. Zharkov

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: pavel.zharkov@dgoi.ru
ORCID iD: 0000-0003-4384-6754

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow, Russia

References

Supplementary files