Treatment outcomes in standard-risk medulloblastoma patients: the role of molecular genetic stratifications

Full Text

Медуллобластома (МБ) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей, составляя до 20% всех нейроонкологических заболеваний в педиатрической популяции [1, 2]. Несмотря на агрессивное течение, внедрение мультимодальных подходов, включающих операцию, лучевую и химиотерапию, позволило существенно улучшить результаты лечения [3, 4].

Наиболее благоприятный прогноз наблюдается у пациентов группы стандартного риска, к которой согласно современным протоколам относят детей старше 3 лет (или 5 лет при десмопластическом варианте и/или молекулярной подгруппе SHH) после тотальной или субтотальной резекции опухоли, без метастазов, не имеющих признаков анаплазии при гистологическом исследовании и без амплификации генов MYC и MYCN [5]. Данная категория составляет, по данным литературы, от 50 до 60% пациентов с МБ, а 5-летняя общая выживаемость (ОВ) достигает 75–85% [6, 7].

Стандартное лечение в этой группе включает краниоспинальное облучение (КСО) в дозе 23,4 Гр с бустом на ложе опухоли до 54 Гр и последующую поддерживающую химиотерапию на основе ломустина, цисплатина и винкристина [5]. При этом, несмотря на относительно благоприятный прогноз, проводимая агрессивная терапия сопряжена с отсроченной токсичностью, а рецидив заболевания в большинстве случаев остается фатальным [8–11].

Современные данные свидетельствуют о том, что МБ представляет собой молекулярно гетерогенное заболевание. В классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения (2016/2021) выделяют 4 молекулярные подгруппы: WNT, SHH, группы 3 и 4, каждая из которых отличается по возрасту дебюта, паттерну метастазирования, гистологическим признакам, спектру генетических аберраций и прогнозу [12–14]. Тем не менее в клинической практике молекулярные характеристики часто используются ограниченно. Стратификация по-прежнему основывается преимущественно на клинико-морфологических параметрах, а молекулярные маркеры (например, мутации в гене TP53, амплификация генов MYC/MYCN) не всегда определяются рутинно, особенно в условиях ограниченных ресурсов. В результате группа стандартного риска включает молекулярно разнородных пациентов как с благоприятным, так и с потенциально неблагоприятным прогнозом [15].

В последние годы развивается подход к более детализированной молекулярной стратификации, включая выделение субтипов внутри подгруппы SHH и групп 3 и 4, обладающих различным биологическим поведением и выживаемостью [16–18]. Эти данные открывают возможности для уточненной прогностической оценки и оптимизации терапии даже среди пациентов стандартного риска.

Целью настоящего исследования явилась оценка молекулярно-генетических характеристик опухоли у пациентов стандартной группы риска МБ и анализ их влияния на клиническое течение заболевания и отдаленные результаты лечения. 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Общая характеристика когорты

C ноября 2012 г. по октябрь 2024 г. в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МБ была гистологически верифицирована у 799 пациентов. Необходимая для стратификации информация была доступна у 618 (77,3%) пациентов в возрасте до 21 года. На основании ретроспективной оценки клинико-морфологических и молекулярно-генетических характеристик, соответствующих критериям протокола HIT-MED 2020, 149 (18,6%) пациентов были отнесены к группе стандартного риска (рисунок 1).

 

Рисунок 1

Алгоритм формирования когорты пациентов группы стандартного риска

Figure 1

Flowchart of the patient recruitment in the standard risk cohort

MB – medulloblastoma, CNS – central nervous system

Критерии включения

 

Критерии включения в группу стандартного риска:

• возраст старше 3 лет (или 5 лет для десмопластического варианта в подгруппе SHH) и младше 21 года;
• объем остаточной опухоли менее 1,5 см³(R0-стадия);
• отсутствие метастатического распространения (М0-стадия);
• неанапластический гистологический тип опухоли;
• отсутствие амплификации генов MYC или MYCN.

Пациенты с неверифицированной молекулярно-генетической подгруппой (n = 7), а также получившие химиотерапию на первом этапе лечения (n = 5) в связи с ошибочной интерпретацией стадии заболевания или наличием послеоперационных осложнений, препятствовавших своевременному началу лучевой терапии, были исключены из анализа. Таким образом, 137 пациентов, удовлетворяющих критериям стандартной группы риска протокола HIT-MED 2000, вошли в финальную когорту и были включены в настоящее исследование [5] (рисунок 1). Стратификация пациентов и последующий анализ выживаемости проводились ретроспективно по единым критериям, независимо от версии использованного протокола лечения. Дополнительные характеристики, не являвшиеся формальными критериями стратификации (объем лучевой терапии и сроки ее начала, дополнительные молекулярные аберрации), не были основаниями для исключения из анализа, но учитывались при интерпретации отдаленных результатов.

Методы лечения

После оперативного вмешательства пациенты получали специфическую терапию согласно актуальной на момент лечения версии протокола HIT-MED. Программная терапия включала КСО в дозе 23,4 Гр или 35,2 Гр с бустом на заднюю черепную ямку до 54–55 Гр и последующей поддерживающей терапией, состоящей из 8 курсов химиотерапии по схеме ломустин/цисплатин/винкристин.

Молекулярно-генетические методы

Оценка амплификации генов MYC и MYCN, являющихся критерием стратификации риска, проводилась всем пациентам методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), в части случаев – проспективно. Анализ выполнялся на парафиновых срезах с подсчетом ≥100 ядер опухолевых клеток; амплификация определялась при наличии соотношения сигналов ≥10:1.

Молекулярная подгруппа МБ (WNT, SHH, группа 3 или группа 4) определялась с использованием технологии экспрессионного профилирования NanoString nCounter (NanoString Technologies, США). Применялась модифицированная панель, включающая23 гена с дифференциальной экспрессией, характерной для каждой из 4 молекулярных подгрупп [19]. Молекулярная подгруппа была верифицирована у 142 пациентов, удовлетворяющих критериям группы стандартного риска. В целях сравнения дополнительно был проведен анализ молекулярной классификации 296 пациентов, отнесенных к другим группам риска, что позволило сопоставить распределение молекулярных подгрупп между когортами.

У части пациентов, отнесенных к подгруппе SHH, выполнялось целевое высокопроизводительное секвенирование (NGS) с использованием панели «Генетическая характеристика детских солидных опухолей» (Pediatric Oncopanel v4.2), включающей кодирующие последовательности, сайты сплайсинга и наиболее клинически значимые экзоны более 90 генов, ассоциированных с опухолями детского возраста.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программной среды R (версия 4.2.2). Для сравнения категориальных переменных применялись χ^²-критерий и точный критерий Фишера. Для оценки различий между группами по количественным и категориальным признакам использовались двусторонние статистические критерии. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05. При множественных сравнениях применялась коррекция p-значений по Холму.

Анализ выживаемости включал оценку ОВ, определяемой как время от постановки диагноза (даты оперативного вмешательства) до смерти от любой причины или цензурирования на дату последнего наблюдения, и бессобытийной выживаемости (БСВ), определяемой как время от постановки диагноза до первого события (рецидив, вторая опухоль высокой степени злокачественности или смерть от любой причины). Выживаемость оценивалась методом Каплана–Майера, для сравнения кривых выживаемости между группами использовался критерий log-rank. Кумулятивная частота рецидивов оценивалась с учетом конкурирующих рисков (включая развитие второй опухоли), различия между группами сравнивались с помощью теста Грея.

Для оценки факторов, ассоциированных с выживаемостью, использовалась многофакторная модель пропорциональных рисков Кокса, включающая молекулярную подгруппу, дозу КСО (23,4 Гр против 35,2 Гр), интервал от операции до начала лучевой терапии (≤6 нед и >6 нед) [20].

Рецидивы классифицировались по времени возникновения (на фоне терапии, ранние – <24 мес, поздние – ≥24 мес от постановки диагноза) и по локализации (локальные, метастатические, комбинированные) на основании данных нейровизуализации [11]. 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распределение молекулярных подгрупп достоверно различалось между пациентами группы стандартного риска и остальной когортой (p < 0,001; рисунок 2). В группе стандартного риска значительно чаще выявлялась подгруппа WNT (p < 0,001), в то время как частота подгруппы SHH (p = 0,0015) и группы 3 (p < 0,001) была ниже. Распределение группы 4 значимо не отличалось между сравниваемыми группами (p = 0,39).

 

Рисунок 2

Доля пациентов различных молекулярных подгрупп МБ в группе стандартного риска (n = 142) и других группах риска (n = 296)

p-значения указаны для межгрупповых сравнений (χ^², коррекция по Холму), включены все пациенты с полной информацией для стадирования и верифицированной молекулярной подгруппой

Figure 2

The percentage of patients belonging to different molecular subgroups of MB in the standard risk group (n = 142) and other risk groups (n = 296)

p-values are given for intergroup comparison (χ^², the Holm correction), all the patients who had complete information for staging and an established molecular subtype

 

Распределение по полу также достоверно различалось между молекулярными подгруппами (p < 0,001; рисунок 3А): в подгруппе WNT преобладали пациенты женского пола, тогда как в группах 3 и 4 – мужского. Подгруппа SHH демонстрировала более равномерное распределение. Существенные различия отмечены между подгруппой WNT и группами 3 (p = 0,005) и 4 (p < 0,001), сравнения между другими подгруппами статистической значимости не показали.

 

Рисунок 3

Распределение пациентов по полу и возрасту в зависимости от молекулярной подгруппы

А – соотношение мальчиков и девочек, указаны значения p для значимых различий (точный тест Фишера, коррекция по Холму); Б – возраст на момент постановки диагноза, внутри блоков указаны медианы для каждой молекулярной подгруппы, пунктиром обозначена медиана по общей когорте (8,6 года)

Figure 3

The distribution of patients by sex and age according to a molecular subgroup

A – the male:female ratio, p-values are given for significant differences (the exact Fisher test, the Holm correction); Б – age at diagnosis, the median age for each molecular subgroup is given inside the box, the dash line shows the median age for the whole cohort (8.6 years)

 

Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 8,6 года (интервал 3,2–18,5 года). Хотя различия по возрасту между подгруппами не достигали статистической значимости, для подгруппы WNT отмечалась тенденция к более старшему возрасту (рисунок 3Б).

У большинства пациентов заболевание манифестировало общемозговой симптоматикой (52,5%) или ее сочетанием с мозжечковым синдромом (40,9%) (рисунок 4А). Изолированный атактический синдром в дебюте наблюдался у 9 (6,6%) пациентов. Медиана интервала от первых симптомов до операции составила 42 дня (интервал 7–480 дней).

 

Рисунок 4

Клинико-морфологические характеристики МБ у пациентов группы стандартного риска

А – частота симптомов манифестации; Б – анатомическая локализация в зависимости от молекулярной подгруппы; В – гистологические варианты по молекулярным подгруппам. Статистически значимые различия указаны для подгруппы SHH (χ^², коррекция по Холму)

Figure 4

Clinical and morphological characteristics of MB in the standard risk group patients

A – frequency of manifestations; Б – anatomical localization by molecular subtypes; В – histological variants by molecular subtypes. Statistically significant differences are given for the SHH subgroup (χ^², the Holm correction)

 

Анатомическая локализация и гистологический тип опухоли достоверно различались между подгруппами (p < 0,001). У пациентов с МБ подгруппы SHH чаще наблюдались гемисферная локализация (60,9%) и десмопластическая морфология (52,2%) опухоли. В подгруппе WNT опухоль, как правило, располагалась в черве мозжечка (78%) и имела классическое строение (97,6%). В группах 3 и 4 чаще отмечались смешанная локализация и преобладание классического варианта. Различия между SHH и остальными подгруппами были статистически значимыми, тогда как между другими парами подгрупп значимость отсутствовала.

Медиана времени наблюдения в исследуемой когорте составила 4,6 (0,8–11,1) года.

Пятилетняя ОВ составила 84% (95% доверительный интервал (ДИ) 77–92), БСВ – 74% (95% ДИ 67–83) (рисунок 5А).

 

Рисунок 5

Анализ выживаемости в исследуемой когорте

A – ОВ и БСВ для всей когорты; Б, В – сравнение ОВ и БСВ в зависимости от дозы КСО; Г–Д – сравнение ОВ и БСВ в зависимости от интервала между операцией и началом лучевой терапии

Figure 5

Analysis of survival data for the cohort

A – overall survival (OS) and event-free survival (EFS) for the entire cohort; Б, В – a comparison of OS and EFS rates according to the dose of craniospinal irradiation (CSI); Г–Д – a comparison of OS and EFS rates according to time between surgery and the start of radiation therapy

 

После оперативного вмешательства все пациенты получили лучевую терапию.

КСО в дозе 23,4 Гр было проведено 103 (75,2%) пациентам, тогда как 34 (24,8%) получили дозу 35,2 Гр. Интервал от операции до начала лучевой терапии составлял ≤6 нед у 84 (61,3%) пациентов и >6 нед – у 53 (38,7%). Ни доза КСО, ни интервал до начала лучевой терапии не оказали достоверного влияния на ОВ (рисунок 5Б, Г) и БСВ (рисунок 5В, Д).

Показатели выживаемости различались между молекулярными подгруппами (рисунок 6A, Б). Наилучшие показатели ОВ были зафиксированы у пациентов подгруппы WNT (93%; 95% ДИ 83–100) и группы 4 (86%; 95% ДИ 74–98), тогда как в подгруппе SHH и группе 3 они составили 79% (95% ДИ 62–100) и 74% (56–97) соответственно. Аналогичная тенденция наблюдалась и по показателю 5-летней БСВ: 86%(95% ДИ 75–98) в подгруппе WNT и 73% (95% ДИ 61–89) в группе 4 по сравнению с 67% (95% ДИ 48–91) в подгруппе SHH и 62% (95% ДИ 44–87) в группе 3.

 

Рисунок 6

Показатели выживаемости и частоты рецидивов в зависимости от молекулярной подгруппы

А – ОВ; Б – БСВ; В – кумулятивная частота развития рецидива

Figure 6

Survival rates and incidence of relapse according to molecular subgroups

A – OS; Б – EFS; В – cumulative incidence of relapse

 

Кумулятивная частота развития рецидива через 4 года также варьировала (рисунок 6В). Наименьший риск рецидива наблюдался в подгруппе WNT (14%), тогда как максимальная частота была отмечена в подгруппе SHH и группе 3 (33% и 38% соответственно). Различия были статистически значимыми (p = 0,03), однако после коррекции по Холму значимость была утрачена (p = 0,2).

Многофакторный анализ подтвердил значение молекулярной подгруппы как независимого прогностического маркера. Относительный риск наступления неблагоприятного события был выше в подгруппе SHH (p = 0,018) и группе 3 (p = 0,023) по сравнению с подгруппой WNT. Однако после поправки на множественные сравнения статистическая значимость сохранялась лишь на уровне тенденции (рисунок 7А, Б). Доза КСО и интервал до начала лучевой терапии не были ассоциированы с риском неблагоприятного исхода.

 

Рисунок 7

Результаты многофакторного анализа факторов, ассоциированных с ОВ (А) и БСВ (Б);

* – p-значения после коррекции по Холму; GR3 – группа 3; GR4 – группа 4

Figure 7

The results of a multifactorial analysis of factors associated with OS (A) and EFS (Б);

* – p-values after the Holm correction; GR3 – group 3; GR4 – group 4

 

Подгруппа WNT

Медиана времени наблюдения в подгруппе WNT составила 5,2 (1,1–10,3) года. Эта группа характеризовалась наилучшими отдаленными результатами: рецидивы заболевания были зарегистрированы у 6 (14,6%) пациентов преимущественно с метастатическим поражением (4/6; 66,7%), чаще в области боковых желудочков (рисунок 8), 50% рецидивов были ранними. Несмотря на низкую частоту рецидивов, 5-летняя выживаемость оказалась несколько ниже ожидаемой: ОВ – 93% (95% ДИ 83–100), БСВ – 86% (95% ДИ 75–98).

 

Рисунок 8

Магнитно-резонансные томограммы пациентов с метастатическим рецидивом МБ подгруппы WNT с типичной локализацией в области боковых желудочков

A, Д – пациент 1, Т1-взвешенные изображения (ВИ) с контрастным усилением (КУ), аксиальная (А) и фронтальная (Д) проекции; Б, Е – пациент 2, Т1-ВИ с КУ, аксиальная (Б) и фронтальная (Е) проекции; В, Ж – пациент 3, Т1-ВИ с КУ, аксиальная (В) и фронтальная (Ж) проекции; Г, З — пациент 3, 3D T2 Cube FLAIR, аксиальная (Г) и фронтальная (З) проекции

Figure 8

Magnetic resonance imaging scans of patients with metastatic relapse of MB (the WNT subgroup) with typical localization in the area of the lateral ventricles

A, Д – patient 1, Т1-weighted contrast enhanced images, axial (А) and frontal (Д) projections; Б, Е – patient 2, Т1-weighted contrast enhanced images, axial (Б) and frontal (Е) projections; В, Ж – patient 3, Т1-weighted contrast enhanced images, axial (В) and frontal (Ж) projections; Г, З — patient 3, 3D T2 Cube FLAIR, axial (Г) and frontal (З) projections

 

Сравнение показателей выживаемости в зависимости от дозы КСО (23,4 Гр, n = 31, медиана наблюдения – 6 лет; 35,2 Гр, n = 10, медиана наблюдения – 3,2 года) не выявило статистически значимых различий по ОВ (p = 0,5) и БСВ (p = 0,2) (рисунок 9). Однако все рецидивы были выявлены в группе с дозой КСО 23,4 Гр (19,4%), в то время как у пациентов, получивших КСО в дозе 35,2 Гр, рецидивов не наблюдалось.

 

Рисунок 9

Сравнение ОВ и БСВ в молекулярных подгруппах МБ в зависимости от дозы КСО (23,4/35,2 Гр)

Figure 9

A comparison of OS and EFS in the molecular subgroups of MB according to craniospinal irradiation dose (23.4 vs 35.2 Gy)

 

Подгруппа SHH

Медиана времени наблюдения в подгруппе SHH составила 3,3 (1,8–11,1) года. Эта группа продемонстрировала одни из наиболее низких показателей выживаемости: 5-летняя ОВ – 79% (95% ДИ 62–100), БСВ – 67% (95% ДИ 48–91). Частота рецидивов оказалась наиболее высокой и составила 39,1%. Большинство рецидивов были ранними (66,7%), в том числе 1 развился на фоне проводимой терапии. По локализации рецидивов отмечено приблизительно равное распределение между локальными и метастатическими формами. Кроме того, у 1 пациентки была диагностирована вторая злокачественная опухоль – диффузная глиома высокой степени злокачественности.

Неожиданные результаты были получены при анализе зависимости выживаемости от дозы КСО. Пациенты, получавшие КСО в дозе 23,4 Гр (n = 14, медиана наблюдения – 4,9 года), имели более высокие показатели 5-летней ОВ и БСВ – 85% (95%ДИ 68–100) и 75% (95% ДИ 53–100) соответственно, по сравнению с группой, получавшей 35,2 Гр (n = 9, медиана наблюдения – 2,8 года), где соответствующие значения составили 66% (95% ДИ 35–100) и 56% (95% ДИ 31–100). При этом различия по БСВ приближалось к уровню статистической значимости (p = 0,059).

Анализ соматических мутаций в группе SHH был выполнен у 18 (78,3%) из 23 пациентов (рисунок 10А). Мутации в гене TP53 были выявлены у 6 пациентов (33,3% из числа проанализированных). Развитие рецидивов ассоциировалось с наличием мутации в гене TP53, достигая уровня тенденции (p = 0,11). При этом БСВ составила 33% (95% ДИ 11–100) у пациентов с наличием мутаций и 92% (95% ДИ 77–100) у пациентов с ТР53 дикого типа (рисунок 10Б). Интересно, что у пациента с самым длительным периодом наблюдения в общей когорте (11,1 года, без признаков рецидива) была выявлена мутация TP53 (ENST00000269305.9):c.656C>T (p.Pro219Leu), а также сопутствующие мутации в генах PTCH1 (NM_000264.5):c.2528G>A (p.Trp843Ter) и CTNNB1 (NM_001904.4):c.98C>G (p.Ser33Cys).

 

Рисунок 10

Мутационный профиль и прогноз в подгруппе SHH

А – распределение соматических мутаций у пациентов подгруппы SHH (n = 18), красной рамкой отмечены пациенты с рецидивом заболевания; Б – БСВ в зависимости от статуса гена TP53

Figure 10

Mutation profile and prognosis in the SHH subgroup

A – the distribution of somatic mutations in the SHH subgroup patients (n = 18), the red frame shows patients with relapse; Б – EFS according to the TP53 gene status

 

Группа 3

Пациенты группы 3 продемонстрировали наихудшие показатели выживаемости среди всех анализируемых групп. Медиана времени наблюдения составила 5,0 (1,0–8,7) лет. Рецидивы наблюдались у 8 (34,8%) из 23 пациентов, 1 имел вторую злокачественную опухоль. В 3 (13%) случаях рецидивы возникли на фоне терапии. В большинстве случаев (75%) рецидив носил метастатический характер.

При сравнении выживаемости в зависимости от дозы КСО статистически значимых различий не выявлено. Пятилетние ОВ и БСВ в группе пациентов, получавших 23,4 Гр, составили 74% и 64% соответственно, 35,2 Гр – 67% и 50% соответственно. Из-за малого числа пациентов в группе, получавшей 35,2 Гр (n = 5), дополнительно была рассчитана 3-летняя выживаемость: ОВ составила 81% (23,4 Гр) и 100% (35,2 Гр), БСВ – 64% и 75% соответственно.

Однако различия не достигали статистической значимости. Примечательно, что в группе, получавшей 23,4 Гр, все рецидивы произошли в первые 2 года после операции, включая 3 метастатических рецидива на фоне терапии. В группе пациентов, получивших КСО 35,2 Гр, оба рецидива были поздними.

Группа 4

Группа 4 была наиболее распространенной в исследуемой когорте (n = 50; 36,5%). Медиана времени наблюдения составила 4,5 (0,8–10,2) года. Рецидивы были выявлены у 11 (22,0%) пациентов, при этом большинство из них (72,2%) были метастатическими (таблица).

 

Таблица

Клиническая характеристика молекулярных подгрупп пациентов с МБ группы стандартного риска, включая характеристику рецидивов

Table

Clinical characteristics of molecular subgroups of patients with standard risk MB, including relapse characteristics

Параметр Parameter	Общая когорта (n = 137) Entire cohort (n = 137)	WNT (n = 41)	SHH (n = 23)	Группа 3 (n = 23) Group 3 (n = 23)	Группа 4 (n = 50) Group 4 (n = 50)
Общая характеристика группы* General characteristics of the group*
Медиана длительности наблюдения, годы The median follow-up, years	4,6 (0,8–11,1)	5,2 (1,1–10,3)	3,3 (1,8–11,1)	5,0 (1,0–8,7)	4,5 (0,8–10,2)
Показатели 5-летней выживаемости, % The 5-year survival rates, % ОВ OS   БСВ EFS
	84 (77–92)	93 (83–100)	79 (62–100)	74 (56–97)	86 (74–98)
	74 (67–83)	86 (75–98)	67 (48–91)	62 (44–87)	73 (61–89)
Неблагоприятные события, n (%): Adverse events, n (%): рецидив relapse вторая опухоль second tumor
	34 (24,8)	6 (14,6)	9 (39,1)	8 (34,8)	11 (22,0)
	2 (1,5)	–	1 (4,3%)	1 (4,3%)	–
Статус на момент последнего наблюдения, n (%): Status at the time of the last follow-up, n (%): живы alive умерли died
	113 (82,5)	38 (92,7)	16 (69,6)	15 (65,2)	44 (88,0)
	24 (17,5)	3 (7,3)	7 (30,4)	8 (34,8)	6 (12,0)
Смерть от рецидива, n (%): Death of relapse, n (%):	22 (16,1)	3 (7,3)	6 (26,1)	7 (30,4)	6 (12,0)
Характеристика рецидивов** Relapse characteristics**
Период развития рецидива, n (%): Time of relapse occurrence, n (%): на терапии during treatment ранний (<24 мес) early (<24 мес) поздний (>24 мес) late (>24 мес)
	3 (8,8)	–	1 (11,1)	3 (37,5)	–
	18 (52,9)	3 (50)	5 (55,6)	3 (37,5)	6 (54,5)
	13 (38,3)	3 (50)	3 (33,3)	2 (25)	5 (45,5)
Вид рецидива, n (%): Type of relapse, n (%): локальный local метастатический metastatic смешанный mixed
	9 (26,5)	2 (33,3)	5 (55,6)	1 (12,5)	1 (9,1)
	22 (64,7)	4 (66,7)	4 (44,4)	6 (75)	8 (72,7)
	3 (8,8)	–	–	1 (12,5)	2 (18,2)

Примечание. * – относительные значения указаны от общего числа пациентов в подгруппе; ** – относительные значения указаны от числа рецидивов в соответствующей подгруппе.

Notes. * – values are presented as percentages relative to the total number of patients in the subgroup; ** – values are presented as percentages relative to the number of relapses in the respective subgroup.

 

Пятилетняя ОВ составила 86% (95% ДИ 74–98), БСВ – 73% (95% ДИ 61–89), что соответствует промежуточным результатам между благоприятной подгруппой WNT и менее благоприятными подгруппой SHH и группой 3. Сравнение по дозе КСО (23,4 Гр, n = 40; 35,2 Гр, n = 10) не выявило значимых различий: ОВ составила 86% (95% ДИ 74–100) и 83% (95% ДИ 58–100), БСВ – 75% (95% ДИ 61–90) и 64% (95% ДИ 34–100) (p > 0,9 и p = 0,8 соответственно).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

МБ является одной из наиболее хорошо охарактеризованных опухолей ЦНС, в том числе с точки зрения молекулярной биологии. Для нее уже более десятилетия существует общепризнанная молекулярная классификация, включающая 4 подгруппы: WNT, SHH, группы 3 и 4. Опухоли данных подгрупп различаются по гистогенезу, паттернам рецидивирования, чувствительности к терапии и прогнозу, что неоднократно подтверждено крупными исследованиями и метаанализами [12, 17]. Тем не менее молекулярная классификация до сих пор редко используется в качестве основания для выбора терапии и не включена в официальные алгоритмы стратификации пациентов на группы риска большинства международных протоколов. В клинической практике ключевыми по-прежнему остаются клинико-морфологические критерии, тогда как молекулярный профиль применяется главным образом для оценки прогноза [14, 15]. В связи с этим актуальным становится изучение прогностического значения молекулярной подгруппы в пределах группы стандартного риска, которую составляют пациенты с формально благоприятным прогнозом, получающие терапию по унифицированной схеме.

Клинико-морфологические характеристики молекулярных подгрупп в нашей когорте соответствовали ранее опубликованным данным [12–17], что подтверждает репрезентативность исследуемой популяции и надежность проведенной молекулярной классификации.

Показатели выживаемости в нашей когорте также были сопоставимы с данными современных исследований у пациентов группы стандартного риска [3, 4, 6–8]. Однако примерно четверть пациентов имели рецидив заболевания. Учитывая, что рецидив МБ в большинстве случаев фатален с 3-летней выживаемостью <20% [8, 11], даже относительно благоприятная группа остается клинически уязвимой и требует дальнейшей стратификации и оптимизации терапии.

Несмотря на относительно высокие показатели выживаемости в общей когорте, последующий анализ выявил прогностическую неоднородность в зависимости от молекулярной подгруппы, что подчеркивает ключевую роль биологических характеристик опухоли при оценке индивидуального риска. Пациенты с МБ подгруппы WNT продемонстрировали наилучшие показатели выживаемости. Однако частота рецидивов составила 14,6%, что превышает значения, обычно сообщаемые в литературе [12–21]. Большинство рецидивов носили метастатический характер с преимущественной локализацией в области боковых желудочков, что ранее было описано Nobre и соавт. [22].

В ряде современных клинических исследований (NCT02724579, NCT01878617) изучается возможность деэскалации дозы КСО у пациентов подгруппы WNT при отсутствии дополнительных факторов риска. В частности, проводится сравнение результатов лечения пациентов, получающих КСО в дозах 23,4 и 18 Гр, а также модифицируются схемы системной терапии [6, 23]. Промежуточные результаты демонстрируют высокий уровень выживаемости при деэскалации терапии, однако период наблюдения остается невысоким, а окончательные данные пока не опубликованы. При этом попытка полного исключения лучевой терапии в исследовании ACNS0331 сопровождалась высокой частотой ранних рецидивов и привела к досрочному прекращению исследования [24].

В нашей когорте все случаи рецидива были зафиксированы среди пациентов, получивших КСО в дозе 23,4 Гр, при этом в группе, получившей 35,2 Гр, рецидивов не наблюдалось. Хотя различия не достигли статистической значимости, 5-летняя БСВ в группе, получавшей 23,4 Гр, составила 82%, что сопоставимо с общей когортой пациентов группы стандартного риска. Эти данные могут указывать на потенциальную прогностическую неоднородность внутри подгруппы WNT и подчеркивают необходимость выявления дополнительных факторов риска, как генетических (мутации в гене TP53 или делеции короткого плеча хромосомы 17, где данный ген локализован), так и морфологических (например, МБ) [25–28]. Деэскалация терапии в подобных условиях требует осторожности и должна основываться на комплексной оценке индивидуального прогноза.

Кроме того, дополнительным фактором, влияющим на риск рецидива, может являться схема поддерживающей химиотерапии. В ретроспективном многоцентровом исследовании Nobre и соавт. показано, что использование высоких доз алкилирующих агентов обеспечивало лучший контроль заболевания по сравнению с режимами с применением ломустина (p = 0,014) [22].

Подгруппа SHH была представлена сравнительно небольшим числом пациентов, что соответствует известному распределению: бóльшая часть пациентов с МБ подгруппы SHH включается в другие терапевтические группы – чаще всего это дети младше 5 лет, получающие химиотерапию без облучения, или пациенты старшего возраста с факторами риска, не позволяющими отнести их к группе стандартного риска [29]. Пациенты с МБ подгруппы SHH стандартного риска в нашем исследовании продемонстрировали наиболее высокую частоту рецидивов (39,1%) и относительно низкую 5-летнюю БСВ (72,1%). Эти данные подчеркивают выраженную прогностическую гетерогенность внутри подгруппы, особенно между маленькими детьми с десмопластической морфологией и детьми старшего возраста, имеющими неблагоприятные молекулярные маркеры.

Ключевым прогностическим фактором оказался статус гена TP53. У пациентов с наличием мутаций в гене TP53 5-летняя БСВ составила лишь 33% против 92% при ТР53 дикого типа с учетом одинаковой интенсивности терапии. Несмотря на отсутствие статистически значимой разницы (p = 0,11), это согласуется с результатами крупных когортных исследований, в которых наличие мутации в гене TP53 рассматривалось как независимый фактор крайне неблагоприятного прогноза [6, 29–31]. При этом повышение дозы КСО до 35,2 Гр не обеспечивало удовлетворительного контроля над заболеванием у данных пациентов, что ставит под сомнение универсальность стратегии интенсификации лучевой терапии и подчеркивает необходимость поиска альтернативных терапевтических подходов в данной подгруппе.

Пациенты группы 3 имели наиболее неблагоприятный прогноз в исследуемой популяции: 5-летняя БСВ составила 65,2%, а частота рецидивов достигла 34,8%, большинство из которых были ранними и метастатическими. Все ранние рецидивы были зафиксированы у пациентов, получавших КСО в дозе 23,4 Гр, у 3 из них прогрессия заболевания наблюдалась на фоне специфической терапии. Напротив, оба поздних рецидива возникли у пациентов, получивших 35,2 Гр. Несмотря на отсутствие статистической значимости, такое распределение может отражать потенциальную недостаточность стандартной терапии у части пациентов группы 3 даже при отсутствии дополнительных клинико-морфологических факторов риска.

Наши наблюдения согласуются с литературными данными, указывающими на высокую биологическую агрессивность МБ группы 3 [12, 13, 17]. Внутригрупповая гетерогенность подтверждается результатами нескольких исследований, в том числе транскриптомного анализа, на основании которого были выделены подтипы 3a/b, различающиеся по биологии и прогнозу [16, 17, 32]. Это подчеркивает необходимость уточненной стратификации и изучения возможной интенсификации терапии у данных пациентов.

Группа 4 встречалась наиболее часто, и ее доля была сопоставима с таковой в других группах риска. Пациенты этой подгруппы продемонстрировали промежуточные результаты: 5-летние показатели выживаемости находились между благоприятными, характерными для подгруппы WNT, и наименее благоприятными в подгруппе SHH и группе 3. Частота рецидивов составила 22% без выраженного преобладания ранних или поздних форм. Анализ не выявил статистически значимого влияния дозы КСО (23,4 Гр против 35,2 Гр) на показатели выживаемости, что может отражать ограниченное значение этого параметра у пациентов без дополнительных факторов риска.

Группа 4 является биологически гетерогенной. По данным литературы, она включает опухоли с различной агрессивностью и молекулярными характеристиками. Ранее описаны потенциально значимые маркеры (амплификации генов CDK6, SNCAIP, наличие изохромосомы 17q и др.), ассоциированные с худшим прогнозом и потенциально применимые для выделения подгрупп повышенного риска [16, 33–35]. Таким образом, полученные результаты подчеркивают значимость молекулярной подгруппы как одного из ключевых прогностических факторов у пациентов стандартного риска. Тем не менее даже в рамках этой классификации сохраняется существенная гетерогенность: от вариабельности внутригрупповой выживаемости пациентов с МБ подгруппы SHH в зависимости от статуса гена TP53 до ранних рецидивов в группе 3 без дополнительных клинических факторов риска.

Расширенная молекулярная классификация МБ, включающая 4 субтипа SHH и 8 субтипов групп 3 и 4 [3], позволяет более точно оценивать прогноз и может стать основой для персонализации терапии. Однако внедрение субтипирования, основанного на метилировании ДНК, в рутинную практику значительно ограничено экономическими и логистическими факторами. Альтернативой может служить поиск ключевых индивидуальных молекулярных маркеров, таких как мутации в гене TP53 в подгруппе SHH, определяемых с помощью более доступных методов.

Несмотря на четко очерченные молекулярные закономерности, интерпретация результатов требует осторожности ввиду ряда ограничений, связанных с доступностью диагностики и особенностями включения пациентов в исследование. Несмотря на то, что в соответствии с современными протоколами пациентам группы стандартного риска рекомендовано проведение КСО в дозе 23,4 Гр, часть пациентов в нашей когорте получила КСО в объеме 35,2 Гр [5–7]. Это связано с ограниченными возможностями диагностики у части пациентов, в первую очередь невозможностью верификации цитогенетических маркеров неблагоприятного прогноза, отсроченной послеоперационной визуализацией, а также с увеличением интервала до начала лучевой терапии, что, согласно литературным данным, может быть ассоциировано с менее благоприятным прогнозом [7, 20]. Вместе с тем повышение дозы радиотерапии сопряжено с увеличением риска отсроченной токсичности, и ее применение без весомых оснований у пациентов с потенциально благоприятным течением заболевания требует особой осторожности [8–11].

В рамках настоящего исследования ни доза КСО, ни сроки начала лучевой терапии не оказали достоверного влияния на показатели выживаемости в общей когорте – ни в однофакторном, ни в многофакторном анализе. Это дополнительно подчеркивает приоритетное значение молекулярной подгруппы как определяющего прогностического маркера в сравнении с традиционными клинико-морфологическими критериями. Подобные данные согласуются с результатами других исследований, демонстрирующих ведущую роль биологических характеристик в прогнозировании течения заболевания и выборе лечебной тактики [14, 15, 36].

Еще одним важным фактором, потенциально повлиявшим на структуру когорты, является относительно низкая доля пациентов, отнесенных к группе стандартного риска: лишь 25% против 50–70% в международных регистрах [6, 7]. Подобное расхождение может объясняться высокой частотой неполного стадирования (Rx/Mx) и ограничениями цитогенетической диагностики в рутинной практике. Такие пациенты не могли быть надежно классифицированы и были исключены из анализа, что могло привести к снижению доли пациентов группы стандартного риска.

Кроме того, у ряда пациентов наблюдалось увеличение интервала между операцией и началом специфической терапии, что могло способствовать прогрессированию/рецидиву заболевания или появлению метастатического распространения и привести к их стратификации в группы более высокого риска [20]. Эти наблюдения подчеркивают необходимость строгого соблюдения диагностического алгоритма и тайминга терапии, особенно в условиях, где доступность молекулярных исследований ограничена.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный анализ показал, что молекулярная подгруппа является одним из ключевых прогностических факторов у пациентов с МБ группы стандартного риска, в настоящее время получающих терапию по единому протоколу лечения. Несмотря на благоприятный клинико-морфологический профиль, подгруппы различаются по частоте и характеру рецидивов и показателям выживаемости. WNT традиционно рассматривается как подгруппа с наилучшим прогнозом, однако полученные нами данные свидетельствуют о возможной прогностической неоднородности и требуют осторожности при рассмотрении стратегии деэскалации терапии. Подгруппа SHH характеризуется высокой частотой рецидивов, преимущественно ассоциированных с наличием мутаций в гене TP53, при этом эскалация дозы лучевой терапии не продемонстрировала преимущества в настоящем исследовании. Высокая частота ранних метастатических рецидивов в группе 3, особенно у пациентов, получавших более низкие дозы КСО, может указывать на потенциальную недостаточность стандартной терапии и необходимость ее интенсификации, что требует подтверждения в расширенных когортах. Полученные данные подтверждают целесообразность внедрения молекулярной стратификации в клиническую практику для принятия решений о выборе объема терапии у пациентов с МБ группы стандартного риска.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.

FUNDING

No funding was received for this study.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

ВКЛАД АВТОРОВ

А.Н. Флегонтов: определение концепции, работа с данными, анализ данных, проведение исследования, разработка методологии, администрирование проекта, обеспечение исследования, валидация, визуализация, написание текста статьи;

А.Е. Друй, Л.И. Папуша: определение концепции, работа с данными, анализ данных, проведение исследования, разработка методологии, администрирование проекта, обеспечение исследования, руководство исследованием, валидация, визуализация, пересмотр и редактирование статьи;

А.В. Процветкина: работа с данными, анализ данных, разработка методологии, визуализация, пересмотр и редактирование статьи;

М.А. Зайцева, Н.В. Гегелия, В.С. Петрова, М.А. Сенченко, А.В. Тараканова, А.В. Санакоева, А.В. Артемов, В.В. Горностаев, Е.А. Сальникова, А.Е. Сысоев, А.А. Меришавян, М.М. Колдашева, В.А. Дегтярев, И.Н. Касич, Д.А. Емельянова, И.Г. Вилесова, У.С. Кихтенко: работа с данными, анализ данных, проведение исследования, обеспечение исследования;

Г.А. Новичкова, Н.С. Грачев, А.И. Карачунский: администрирование проекта, обеспечение исследования, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

A.N. Flegontov: conceptualization, data handling, data analysis, conducting research, development of methodology, project administration, research support, validation, visualization, manuscript writing;

A.E. Druy, L.I. Papusha: conceptualization, data handling, data analysis, conducting research, development of methodology, project administration, research support, research supervision, validation, visualization, revision and editing of the article;

A.V. Protsvetkina: data handling, data analysis, development of methodology, visualization, revision and editing of the article;

M.A. Zaytseva, N.V. Gegeliya, V.S. Petrova, M.A. Senchenko, A.V. Tarakanova, A.V. Sanakoeva, A.V. Artyomov, V.V. Gornostaev, E.A. Salnikova, A.E. Sysoev, A.A. Merishavyan, M.M. Koldasheva, V.A. Degtyarev, I.N. Kasich, D.A. Yemelyanova, I.G. Vilesova, U.S. Kikhtenko: data handling, data analysis, conducting research, research support;

G.A. Novichkova, N.S. Grachev, A.I. Karachunskiy: project administration, research support, research supervision, revision and editing of the manuscript.

About the authors

Andrey N. Flegontov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8049-1908

a postgraduate student, a pediatric oncologist at the Department of Neuro-Oncology

Russian Federation, Moscow

A. E. Druy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1308-8622
Russian Federation, Moscow

A. V. Protsvetkina

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8562-8945
Russian Federation, Moscow

M. A. Zaytseva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2015-5790
Russian Federation, Moscow

N. V. Gegeliya

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6208-6557
Russian Federation, Moscow

V. S. Petrova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-4283-6975
Russian Federation, Moscow

M. A. Senchenko

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9921-5620
Russian Federation, Moscow

A. V. Tarakanova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9496-3136
Russian Federation, Moscow

A. V. Sanakoeva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5893-0508
Russian Federation, Moscow

A. V. Artyomov

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0628-1726
Russian Federation, Moscow

V. V. Gornostaev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1261-2963
Russian Federation, Moscow

E. A. Salnikova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9846-2793
Russian Federation, Moscow

A. E. Sysoev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1920-9343
Russian Federation, Moscow

A. A. Merishavyan

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5310-5928
Russian Federation, Moscow

M. M. Koldasheva

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2189-8126
Russian Federation, Moscow

V. A. Degtyarev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9722-4590
Russian Federation, Moscow

I. N. Kasich

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0899-5957
Russian Federation, Moscow

D. A. Emelyanova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-3513-8060
Russian Federation, Moscow

I. G. Vilesova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6296-4305
Russian Federation, Moscow

U. S. Kikhtenko

The N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-4000-6142
Russian Federation, Moscow

G. A. Novichkova

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2322-5734
Russian Federation, Moscow

N. S. Grachev

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4451-3233
Russian Federation, Moscow

A. I. Karachunskiy

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9300-198X
Russian Federation, Moscow

L. I. Papusha

The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: drew_23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7750-5216
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files