Том 22, № 2 (2023)

   Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в настоящее время является эффективным методом лечения, рецидивирующего / рефрактерного (Р / Р) острого лейкоза (ОЛ) и ОЛ высокого риска. В статье представлен собственный опыт проведения алло-ТГСК у детей с Р / Р ОЛ. Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина. В исследование был включен 51 пациент с Р / Р ОЛ: 32 пациента с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), 17 – с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), 2 – с бифенотипическим лейкозом (БЛ). Всем пациентам была выполнена алло-ТГСК в период с января 2021 г. по октябрь 2022 г. Медиана возраста составила 8,7 года (5 месяцев – 17 лет). На момент выполнения трансплантации во 2-й ремиссии и более находились 26 пациентов, остальные – в 1-й клинико-гематологической ремиссии (ОМЛ высокого риска и рефрактерный ОЛЛ). От гаплоидентичного донора алло-ТГСК была выполнена 21 (41,2 %) пациенту, от HLA-совместимого родственного донора – 19 (37,2 %), от HLA-совместимого неродственного донора – 11 (21,6 %). Предтрансплантационное кондиционирование при ОЛЛ у 27 пациентов включало режимы на основе тотального облучения тела в дозе 12 Гр, у 4 – на основе бусульфана и у 1 больного применялся треосульфан. При ОМЛ и БЛ использовались режимы кондиционирования на основе треосульфана / тиотепы (n = 10), треосульфана / мелфалана (n = 8) или бусульфана / мелфалана (n = 1). В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток у 14 пациентов использовался костный мозг, у 37 – периферические стволовые клетки крови. При гаплоидентичных алло-ТГСК в целях профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у 15 пациентов выполнялась TCRab/CD19-деплеция с последующим дополнительным назначением на –1-й день абатацепта / тоцилизумаба / ритуксимаба, 6 больным вводился посттрансплантационный циклофосфамид. При трансплантациях от HLA-совместимых родственных и неродственных доноров пациенты получали комбинированную иммуносупрессивную терапию с абатацептом и ритуксимабом на –1-й день, а в качестве базовой иммуносупрессивной терапии применялись ингибиторы кальциневрина. У всех пациентов было зафиксировано приживление трансплантата с медианой на 13-е (9–24-е) сутки после алло-ТГСК. У 8 (15,7 %) пациентов на разных сроках после алло-ТГСК констатирован рецидив ОЛ, из них живы 5. При медиане наблюдения 9 (5–25) мес получены следующие показатели выживаемости пациентов с ОЛ: общая выживаемость составила 76,4 %, безрецидивная выживаемость – 68,8 %. Развитие острой РТПХ отмечено у 72,5 % детей, РТПХ III–IV степени – у 5,3 %, хронической РТПХ – у 13,7 %. Развитие инфекционных осложнений раннего посттрансплантационного периода отмечено у большинства больных: фебрильная нейтропения – у 96,0 %, реактивация виремии – у 47,3 %, орофарингеальный мукозит – у 78,4 %, острый цистит – у 12,3 %. Общая летальность составила 17,6 %. Поздняя летальность была ассоциирована с рецидивом ОЛ.

   Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) является вторым по распространенности вариантом лейкоза у детей и составляет до 20 % всех лейкозов. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – эффективная и порой единственная терапевтическая опция у пациентов с ОМЛ группы высокого риска. Развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является ключевым осложнением алло-ТГСК, а также основной причиной летальности в посттрансплантационном периоде. К стандартным подходам профилактики РТПХ у детей относится использование ингибиторов кальциневрина как отдельно, так и в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, что может приводить к развитию острой РТПХ II–IV степени (40–85 %). Альтернативным подходом к профилактике РТПХ является применение высоких доз циклофосфамида (50 мг/кг/сут) на дни +3, +4 после алло-ТГСК как в монорежиме, так и в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в зависимости от степени HLA-совместимости донора.

   Цель данного исследования – оценить результаты алло-ТГСК от неродственного донора с профилактикой РТПХ с использованием посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦф) у детей в 1-й и 2-й ремиссии ОМЛ в сравнении с группой исторического контроля.

   Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России. Проведен ретроспективный анализ результатов 53 впервые выполненных алло-ТГСК от HLA-совместимых (n = 40) или частично совместимых (8–9/10) (n = 13) неродственных доноров пациентам детского возраста (от 0 до 18 лет) в 1-й или 2-й ремиссии ОМЛ в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой с 2008 по 2018 г. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России. В исследуемую группу включены 26 пациентов, получивших в качестве профилактики РТПХ циклофосфамид в дозе 50 мг/кг на дни +3 и +4 в комбинации с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин А – 2 (7,7 %), такролимус – 24 (92,3 %)), mTOR-ингибитором сиролимус – 5 (19,2 %) или микофенолата мофетилом – 21 (80,8 %). В группу исторического контроля включены 27 пациентов, получивших режим профилактики на основе антитимоцитарного глобулина в комбинации с ингибиторами кальциневрина (такролимус – 5 (18,5 %), циклоспорин А – 21 (77,8 %)) или mTOR-ингибитором сиролимус – 1 (3,7 %) и метотрексатом – 25 (92,6 %) или микофенолата мофетилом – 2 (7,4 %). Группы сопоставимы по диагнозу, возрасту, статусу заболевания перед алло-ТГСК, соотношению полностью и частично совместимых доноров, источнику гемопоэтических стволовых клеток, интенсивности режимов кондиционирования (миелоаблативный режим кондиционирования (МАК) и режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (РИК)). Медиана возраста на момент алло-ТГСК в группе с ПТЦф составила 8,6 (0,97–18) года, в группе исторического контроля – 6,55 (1,42–17,76) года. В группе с ПТЦф диагноз первичного ОМЛ установлен у 21 (80,8 %) пациента, вторичного ОМЛ – у 5 (19,2 %), в группе исторического контроля – у 22 (81,5 %) и 5 (18,5 %) пациентов соответственно. Статус заболевания на момент алло-ТГСК в группе с ПТЦф: 1-я полная клинико-гематологическая ремиссия (ПКГР) – 21 (80,8 %) пациент, 2-я ПКГР – 5 (19,2 %), в группе исторического контроля – 19 (70,4 %) и 8 (29,6 %) пациентов соответственно. В группе с ПТЦф представлены пациенты, которым была выполнена алло-ТГСК от полностью совместимого по HLA-генам донора: 10/10 у 18 (69,2 %) пациентов и 9/10 у 8 (30,8 %). В группе исторического контроля алло-ТГСК выполнена от полностью совместимого по HLA-генам донора: 10/10 у 19 (70,4 %), 9/10 у 4 (14,8 %), 8/10 у 1 (3,7 %) пациента. В группе с ПТЦф МАК использовался у 14 (53,8 %) пациентов, РИК – у 12 (46,2 %), в группе  исторического контроля – у 14 (51,9 %) и 13 (48,1 %) пациентов соответственно. В группе с ПТЦф источником гемопоэтических стволовых
клеток был костный мозг – у 14 (53,8 %) пациентов, периферические стволовые клетки – у 12 (46,2 %), в группе исторического контроля – у 13 (48,1 %) и 14 (51,9 %) пациентов соответственно. Медиана клеточности трансплантата (CD34+ × 10⁶/кг) в группе с ПТЦф составила 4,60 (1,7–10,9) × 10⁶/кг, в группе исторического контроля – 6,60 (1,0–13,2) × 10⁶/кг. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость были выше в группе ПТЦф – 83,3 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 60,9–93,5) vs 59,3 % (95 % ДИ 38,6–75,0) в группе исторического контроля, p = 0,0327 и 76,9 % (95 % ДИ 55,7–88,9) vs 48,1 % (95 % ДИ 28,7–65,20) соответственно, p = 0,0198. Кумулятивная частота острой РТПХ II–IV степени, III–IV степени ко дню + 25, среднетяжелой и тяжелой хронической РТПХ, 2-летней трансплантационной летальности были значимо ниже в группе ПТЦф: 15,4 % (95 % ДИ 4,8–31,5) vs 51,8 % (95 % ДИ 31,9–68,5), p = 0,004; 7,7 % (95 ДИ % 1,3–21,7) vs 33,3 (95 % ДИ 16,8–50,9), p = 0,026; 23,4% (95 % ДИ 9,5–41,0) vs 58,6 % (95 % ДИ 33,8–76,8), p = 0,022; 3,8 % (95 % ДИ 0,3–16,4) vs 25,9 % (95 % ДИ 11,5–43,1), р = 0,0232 соответственно. Летальность, связанная с осложнениями РТПХ, была выше в группе исторического контроля (3,8 % vs 18,5 %, p = 0,192). Таким образом, в исследовании было показано, что профилактика РТПХ на основе ПТЦф в сравнении с антитимоцитарным глобулином обеспечивает лучший контроль острой и хронической РТПХ, имеет преимущества в общей и безрецидивной выживаемости, а также выживаемости, свободной от рецидива и РТПХ, демонстрирует низкую трансплантационную летальность.

   По данным литературы, дефицит витамина Д (ВД) может негативно сказываться на работе многих систем организма, не только костной системы, но также центральной нервной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной, эндокринной систем и, что наиболее важно для пациентов, проходящих аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), иммунной системы. В двух последовательных исследованиях роли дефицита ВД после аллогенной ТГСК у детей было доказано, что он негативно влияет на общую выживаемость и что у этой группы пациентов тяжело поддается коррекции, требуя в некоторых случаях назначения высоких доз препаратов ВД (выше 200 МЕ/кг/сут), при этом даже при таком интенсивном подходе дефицит может персистировать. В данной статье мы представляем обзор литературы и собственные данные по коррекции дефицита ВД и контролю его уровня в крови у группы из 18 пациентов на различных этапах от момента ТГСК. Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница» (Екатеринбург). К сожалению, малый размер группы не позволяет нам получить достоверные научные данные, однако представлены наша клиническая тактика по коррекции дефицита, подбор индивидуальных доз препаратов ВД, безопасные терапевтические границы метаболитов ВД в крови для мониторинга терапии. Были достигнуты терапевтические значения 25-гидроксихолекальциферола в крови у большинства реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, включенных в данное исследование. Коррекция ВД у детей, проходящих аллогенную ТГСК, является одним из перспективных способов улучшить общую выживаемость и нуждается в дальнейшем изучении и разработке клинической тактики.

   Терапия пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска представляет собой многокомпонентную задачу и основана на вариантах ответа на определенные терапевтические элементы. Внедрение и разработка новых подходов к лечению, таких как GD2-направленная иммунотерапия (ИТ), приводят к улучшению выживаемости в этой когорте больных.

   Целью исследования являлась ретроспективная оценка эффективности терапии пациентов с НБ группы высокого риска в период до внедрения в клиническую практику ИТ.

   Проведен ретроспективный анализ данных 151 пациента с НБ, стратифицированных в группу высокого риска, получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в период с 01. 2012 по 12. 2017 по модифицированному протоколу German Society for Pediatric Oncology and Hematology (GPOH) NB2004. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Все пациенты, включенные в исследование, или их законные представители подписывали добровольное информированное согласие на проведение терапии и использование данных в научных целях. Проведена оценка показателей общей выживаемости (ОВ), бессобытийной выживаемости (БСВ) и выполнен анализ факторов риска у пациентов с НБ группы высокого риска, а также у детей, полностью завершивших мультимодальную терапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и постконсолидацией изотретиноином, достигших удовлетворительного ответа на индукционную терапию: полного ответа (ПО), очень хорошего частичного ответа (ОХЧО), частичного ответа (ЧО) (популяция особого интереса). Основными прогностическими неблагоприятными клиническими и молекулярно-генетическими факторами, влияющими на выживаемость в группе пациентов с НБ высокого риска, являются старший возраст, наличие амплификации гена MYCN и 4-я стадия заболевания. Внедрение программной терапии на основе протокола GPOH NB2004 позволило добиться удовлетворительного ответа (ПО/ОХЧО/ЧО) на индукционный этап терапии у большинства пациентов 124/151 (82,1 %). Выполнение хирургического вмешательства в объеме большем, чем только биопсия первичной опухоли, приводило к улучшению выживаемости при отсутствии статистической разницы между макроскопически радикальной операцией и макроскопически остаточным объемом опухоли. При этом лучевая терапия (ЛТ) как второй элемент локального контроля оказывала значимое влияние на БСВ в группе больных с 4-й стадией заболевания, где 3-летняя БСВ была 39,4 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 23,1–55,4) для пациентов с ЛТ против 25,7 % (95 % ДИ 17,5–34,7) в группе больных без ЛТ (р = 0,0295). Внедрение нового режима высокодозной химиотерапии по схеме TreoMel не привело к ухудшению выживаемости при снижении трансплантационной токсичности. Пятилетние ОВ и БСВ составили 49,4 % (95 % ДИ 40,9–57,3) и 33,3 % (95 % ДИ 25,9–40,9) соответственно для всех пациентов, включенных в исследование, и 81,6 % (95 % ДИ 70,3–88,9) и 55,1 % (95 % ДИ 43,1–65,5) соответственно для популяции особого интереса. Анализ результатов терапии пациентов с НБ группы высокого риска, получавших лечение в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, показал сопоставимые данные по сравнению с оригинальным протоколом GPOH NB2004. Пациенты с ПО/ОХЧО/ЧО на индукционный этап лечения и полностью завершившие всю протокольную терапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и постконсолидацией изотретиноином, продемонстрировали более высокие показатели 5-летней БСВ. Тем не менее сохраняется потребность в разработке более эффективных схем терапии НБ группы высокого риска.

   Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) – редкое осложнение при AB0-несовместимых аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток, проявляющееся в частичном или полном отсутствии эритроидных предшественников у реципиентов при удовлетворительной функции других ростков кроветворения. Считается, что лизис эритрокариоцитов при ПККА обусловлен образованием антител остаточными В-лимфоцитами и / или длительно живущими плазматическими клетками реципиента, способными к пролиферации и активной экспрессии маркера СD38. С появлением моноклонального антитела IgG1 к СD38 стала доступна новая потенциально эффективная таргетная терапевтическая опция в отношении рефрактерной ПККА.

   Целью работы является анализ собственных результатов терапии ПККА даратумумабом.

   Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях.

   Проблема экстрамедуллярных поражений (ЭМП) при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) у детей сохраняет высокую актуальность, поскольку их патогенез остается малоизученным, а влияние на прогноз однозначно не определено. Вариабельность вовлечения тканей и органов при ЭМП зависит от иммунофенотипических, цитогенетических и молекулярно-генетических особенностей лейкемических клеток, обусловливает трудности диагностики и определяет необходимость использования комбинации методов визуализации и лабораторных исследований в целях своевременной и адекватной детекции ЭМП. Наличие ЭМП не является однозначным критерием высокого риска ОМЛ, в связи с чем необходимость интенсификации химиотерапии, а также проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в первой ремиссии остается дискутабельной. Результаты использования таргетной терапии в отношении ЭМП при ОМЛ представляются обнадеживающими и могут снизить вероятность рецидива ОМЛ. В статье описаны особенности клинического течения ОМЛ у детей с ЭМП, подходы к диагностике заболевания с определением преимуществ и ограничений существующих лабораторных исследований и методов визуализации. Проанализированы молекулярно-генетические особенности экстрамедуллярных форм ОМЛ, существующие опции терапии и прогноз. Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях.

Изучение заболеваний, ассоциированных с вирусами семейства Herpesviridae, является важной научно-практической проблемой медицины в связи со специфической тропностью вирусов к клеткам иммунной системы, пожизненной персистенцией в клетках-мишенях человека, способностью вируса к реактивации и широким диапазоном клинических форм заболеваний. Вирус Эпштейна–Барр (Epstein–Barr virus, EBV), или вирус герпеса человека 4-го типа, отличается от других вирусов семейства Herpesviridae тропностью к В-лимфоцитам и клеткам эпителия слизистых, способностью помимо продуктивной формы инфекции, какой является инфекционный мононуклеоз, проявлять различные варианты латентного состояния в клетках, вызывать доброкачественную и злокачественную трансформацию клеток иммунной системы (гемобластозы) и слизистых (рак полости рта и желудка). С онкогенными последствиями персистенции EBV связана основная часть из 200 000 смертей в год в мире. Кроме того, EBV ассоциирован с группой аутоиммунных расстройств, таких как рассеянный склероз и вторичные иммунодефициты, сопровождающие инфекции иммунной системы. Механизмы, определяющие взаимодействие EBV и клеток человека в индукции опухолей, являются точкой развития фундаментальной вирусологии, онкологии и медицины в целом. Самым сложным является взаимодействие EBV с клеточными мишенями в системе «мать–плод–ребенок». Неизбежность встречи с вирусом и отдаленных результатов этой встречи определяется временем и путями заражения матери и ребенка, наличием врожденных факторов иммунной защиты, генетикой и молекулярными механизмами латентности вируса. Новые научные данные, полученные в последние годы, позволяют установить контроль за эволюцией взаимоотношений EBV и хозяина, а также наметить перспективные опции лечения и профилактики ранее неизлечимых заболеваний, ассоциированных с EBV.