Том 24, № 1 (2025)

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в терапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей, что связано с внедрением более эффективных схем лечения, расширением показаний для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также улучшением сопроводительной терапии и профилактики инфекционных осложнений. Тем не менее улучшение результатов терапии остается важнейшей задачей. Одним из ключевых аспектов повышения эффективности терапии является стратификация пациентов на группы риска на основе молекулярно-генетических характеристик заболевания. В ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России был разработан мультицентровый протокол лечения ОМЛ-MRD-2018. Исследование охватывает 525 пациентов из 54 медицинских организаций России, получавших терапию с ноября 2018 г. по декабрь 2023 г. К группе промежуточного риска по результатам рестратификации отнесены 205 пациентов с медианой возраста 8,9 года (1 месяц – 17,6 года). Общая и бессобытийная 3-летняя выживаемость для исследуемой группы составила 77% и 47% соответственно. Наиболее благоприятной оказалась группа пациентов с биаллельной мутацией в гене CEBPA (dCEBPA). Ранняя смерть до ремиссии в группе промежуточного риска составила 6%, смерть в первой ремиссии – 8% и смерть от прогрессии – 32% среди умерших пациентов. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Результаты лечения детей, больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), до сих пор остаются неудовлетворительными. Стандартная химиотерапия обеспечивает достижение полной ремиссии у 91–96% пациентов, бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость (ОВ) все еще недостаточно высокие, основной причиной неудач в лечении детей с ОМЛ оказались рецидивы заболевания. Метилирование ДНК и модификация гистонов – эпигенетические изменения, приводящие к ингибиции генов, контролирующих супрессию опухолевых клеток при ОМЛ. Исследование эпигенетического контроля экспрессии генов при ОМЛ за счет модификации гистонов и деметилирования ДНК способствует расширенному познанию биологии бластов.

Цель исследования: доказать эффективность первого протокола, основанного на комбинации стандартной химио- и эпигенетической терапии, НИИ ДОГ ОМЛ 2012. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. С 01.01.2013 по 31.05.2019 в исследование были включены 35 пациентов, получавших лечение по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, и 52 ребенка – по протоколу AML-BFM 2004. Между двумя группами больных не было значимой разницы по полу, возрасту и распределению по группам риска. Химиотерапия состояла из 5 курсов (AIE, HAM, AI, hAM, HAE) для пациентов, включенных в группы промежуточного и высокого рисков, и из 4 курсов (AIE, AI, hAM, HAE) для больных стандартного риска. Эпигенетическая терапия по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012 состояла из вальпроевой кислоты – 1–78-я недели, полностью транс-ретиноевой кислоты – 1–43-й дни и далее 1–14-й дни каждого последующего курса химиотерапии и децитабина 20 мг/м² в режиме «окна» у 5 пациентов и 26 больных, которые получили данный препарат на 16–20-й дни от начала лечения. Шесть пациентов вместо децитабина получили 5-азацитидин. Не было отмечено какой-либо токсичности у 5 детей, получивших децитабин в режиме «окна»: у 1 больного развился рецидив заболевания (13 мес), 1 умер от тяжелой инфекции после индукции на 17-й день, 3 живы в полной ремиссии (67, 70 и 72 мес), причем 2 подверглись гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). У всех больных, получивших децитабин на 16–20-й дни, была достигнута ремиссия после терапии индукции, причем 2 пациента не ответили на терапию AIE, и ремиссия была получена только после децитабина. Среди больных, получавших только химиотерапию, полная ремиссия была достигнута в 82,6% случаев (р = 0,04). У больных, лечившихся по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, 5-летняя БСВ составила 69,1 ± 9,8%, ОВ – 73,5 ± 9,4%, а у детей, получавших только химиотерапию, 5-летняя БСВ составила 54,0 ± 7,3% (р = 0,2) и ОВ – 69,2 ± 6,4% (р = 0,58). Пятилетняя БСВ и кумулятивный риск рецидива (КРР) между больными группы высокого риска, лечившимися по протоколам НИИ ДОГ ОМЛ 2012 и AML-BFM 2004, были соответственно 77,8 ± 13,4% и 50,0 ± 8,6% (p = 0,044), 15,2 ± 10% и 42,5 ± 9,2% (p = 0,056). Ни одному больному, включенному в протокол НИИ ДОГ ОМЛ 2012, не была проведена аллогенная ТГСК во время первой ремиссии. После исключения из анализа 6 больных, подвергшихся аллогенной ТГСК во время первой ремиссии и лечившихся по протоколу AML-BFM 2004, из группы высокого риска БСВ и КРР составили 46,4 ± 9,4% (р = 0,02) и 47,4 ± 9,5% (р = 0,029) соответственно. Все 6 пациентов, получивших 5-азацитидин вместо децитабина, умерли (1 во время терапии индукции и 5 от прогрессирования ОМЛ), и дальнейшее исследование этого направления протокола было закрыто. Таким образом, добавление эпигенетической терапии к стандартной химиотерапии детей, больных ОМЛ, позволило увеличить число полных ремиссий, снизить КРР и увеличить ОВ по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную химиотерапию. У детей группы высокого риска, лечившихся по протоколу НИИ ДОГ ОМЛ 2012, также были достигнуты более высокие показатели БСВ и низкий КРР по сравнению с больными, лечившимися без применения деметилирующих препаратов и не подвергшихся аллогенной ТГСК. Вероятно, эпигенетическая терапия может позволить избежать аллогенной ТГСК во время первой ремиссии. В нашем исследовании продемонстрировано, что децитабин оказался более эффективен, чем 5-азацитидин. Децитабин следует вводить после первого индукционного курса терапии в период аплазии.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с перестройками гена KMT2A является одним из наиболее частых вариантов ОМЛ у детей. Перестройки гена KMT2A представляют собой крайне гетерогенную группу, что обусловлено различной локализацией разрыва в ДНК данного гена в сочетании с большим количеством различных генов-партнеров. Пациентов с KMT2A-позитивным ОМЛ традиционно относят к группе высокого риска, однако в отечественной и международной литературе имеются данные о различном прогностическом значении отдельных вариантов перестроек гена KMT2A. Так, в нескольких исследованиях, включавших пациентов взрослого и детского возраста, было продемонстрировано, что более благоприятным прогнозом характеризуются ОМЛ с t(1;11)(q21;q23.3)/KMT2A::MLLT1 и t(9;11)(q21;q23.3)/KMT2A::MLLT3. Тем не менее, в других исследованиях данные результаты не были воспроизведены. Кроме того, в ряде исследований было показано, что прогноз выживаемости у пациентов в возрасте от 0 до 24 месяцев с KMT2A-позитивным ОЛ может зависеть не только от природы гена-партнера, но и от локализации точки разрыва в гене KMT2A – при этом наиболее неблагоприятным прогнозом характеризуется разрыв в 11-м интроне. Целью данной работы являлась оценка прогностического значения характера перестройки гена KMT2A при ОМЛ у детей. По нашим данным, природа гена-партнера и локализация точки разрыва не оказывали значимого влияния на результаты терапии пациентов детского возраста с KMT2A-позитивным ОМЛ по протоколу ОМЛ-MRD-2018, что может свидетельствовать о потенциальной целесообразности стратификации этих пациентов в группу высокого риска, вне зависимости от природы гена-партнера и локализации точки разрыва.

В работе представлены результаты терапии 339 пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ), получивших лечение в 57 регионах Российской Федерации (РФ) и Республике Беларусь (РБ) по протоколам ОПЛ 2003/2008 с 2008 г. по 1 января 2024 г. На основании протокола ОМЛ-MRD-2018 выполнена оценка доли ОПЛ в структуре острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей в РФ. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Установлено, что доля ОПЛ в структуре ОМЛ составила 26%, причем встречаемость ОПЛ в различных регионах РФ неоднородна. Полученные результаты свидетельствуют о более высокой заболеваемости ОПЛ у детей в РФ, чем в Европе и США, однако это требует дальнейшего подтверждения в эпидемиологических исследованиях. Показатели 5-летней общей (ОВ) и бессобытийной (БСВ) выживаемости у пациентов, получивших лечение по протоколам ОПЛ 2003/2008, составили 82% (95% доверительный интервал (ДИ) 78–86) и 73% (95% ДИ 67–78) соответственно. В группе низкого риска (ГНР) 5-летняя ОВ и БСВ были статистически значимо выше, чем в группе высокого риска (ГВР), и составили: ОВ – 93% (95% ДИ 89–97) и 63% (95% ДИ 55–72) (p < 0,001) соответственно, БСВ – 85% (95% ДИ 79–91) и 52% (95% ДИ 44–63) (p < 0,001) соответственно. Риск рецидива был выше в ГВР: 15% (95% ДИ 9,1–25) против 8,7% (95% ДИ 4,9–15) в ГНР (p < 0,045). Различия в показателях выживаемости в ГНР и ГВР были обусловлены высокой смертностью в индукции ремиссии в ГВР по сравнению с ГНР – 30,1% и 2,9% соответственно, причем причиной 83,7% смертей было кровоизлияние в мозг. Снижение показателей ранней смерти является ключевым для улучшения результатов лечения ОПЛ у детей в РФ и РБ.

Лимфома/лейкоз Беркитта (ЛБ) – высокоагрессивная В-клеточная неходжкинская лимфома с преимущественно экстранодальной локализацией и частым поражением нескольких систем органов. Как правило, при поражении костного мозга ЛБ характеризуется триадой диагностических признаков: морфологический вариант L3 по франко-американо-британской классификации (French-American-British classification), наличие перестройки гена MYC и соответствие зрелому иммунофенотипу с экспрессией поверхностных иммуноглобулинов по данным проточной цитометрии. Однако в ряде случаев ЛБ часть данных признаков отсутствует. В данном исследовании оценивалось соответствие L3-морфологии и наличия перестроек гена MYC в костном мозге. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Среди 127 пациентов с L3-морфологией в 89,8% случаев (n = 114) были выявлены перестройки гена MYC, тогда как при L1-/L2-морфологии они встречались крайне редко (0,1%; 2 из 2049). Были определены следующие виды перестроек гена MYC: t(8;14)(q24;q32)/IGH::MYC (91,2%; n = 104), t(8;22)(q24;q11)/ IGK::MYC (7,0%; n = 8), t(2;8)(p12;q24)/IGL::MYC (1%; n = 1), а также t(8;14)(q24;q32)/IGH::MYC в сочетании с t(14;18)(q32;q21)/IGH::BCL2 (n = 1). У 13 пациентов с L3-морфологией перестройки гена MYC отсутствовали. В 69,2% случаев (n = 9) обнаружены другие хромосомные аберрации, характерные для В-линейного острого лимфобластного лейкоза, включая перестройки генов KMT2A, ETV6, локуса IGH, а также гипердиплоидию и гиподиплоидию. Кроме того, установлено, что среди MYC-позитивных случаев в 23,6% (n = 25) первичный анализ цитогенетического материала методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH) не выявил патологических клеток или показал их минимальное количество. В таких образцах наличие MYC-позитивности было достоверно подтверждено методом FISH на морфологических препаратах с доказанным бластозом. Анализ уровня бластных клеток в зависимости от точки пункции продемонстрировал значительный разброс в MYC-позитивных образцах, что может приводить к ложнонегативным результатам цитогенетического исследования. В отличие от этого для других генетических перестроек, таких как гипердиплоидия, перестройки KMT2A или t(12;21)(p13;q22)/ ETV6::RUNX1, данный разброс был выражен значительно слабее. Таким образом, при расхождениях между данными морфологического и цитогенетического исследований рекомендуется проводить анализ на морфологических мазках, где ранее был подтвержден бластоз с L3-морфологией.

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – клональное миелопролиферативное заболевание с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов. Геморрагические проявления при ЭТ во многом зависят от степени снижения активности фактора фон Виллебранда (vWF), которое неравномерно относительно концентрации антигена, что может быть связано с повышенной утилизацией наиболее гемостатически активных высокомолекулярных изоформ vWF. Цель исследования – провести анализ клинико-лабораторных проявлений, а также мультимерного профиля и функциональных особенностей vWF у детей с ЭТ. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Пятерым пациентам с ЭТ проведено исследование количества тромбоцитов, уровня ристоцетин-кофакторной активности vWF (vWF:RCo) и антигена vWF (vWF:Ag), фактор VIII-связывающей способности vWF (vWF:FVIIIВ) и коллаген-связывающей способности vWF (vWF:СВ), а также выполнен мультимерный анализ vWF с количественной оценкой различных мультимерных изоформ. У всех пациентов отмечалось снижение активности vWF менее 50%, при этом антиген vWF не выходил за пределы референтных значений. Отмечалась выраженная связь между тромбоцитозом и снижением vWF:RCo (коэффициент Пирсона –0,975, р = 0,005), а также vWF:CB (коэффициент Пирсона –0,916, р = 0,029). Ни у одного пациента не было выявлено изменений со стороны стандартных коагулологических тестов или снижения vWF:FVIIIВ. Анализ распределения мультимеров vWF показал снижение концентрации высокомолекулярных изоформ vWF. При проведении корреляционного анализа достоверной связи количества тромбоцитов, vWF:RCo, vWF:Ag, vWF:CB с концентрацией различных мультимерных изоформ vWF выявлено не было. Геморрагический синдром в виде генерализованных экхимозов и петехий отмечался у 1 пациента с vWF:RCo, равной 0. Пациенты с ЭТ имеют уникальные лабораторные особенности, которые, по-видимому, не коррелируют с клиническими проявлениями. Особого внимания заслуживают особенности структуры и функции vWF, характеризующиеся снижением концентрации высокомолекулярных изоформ vWF, а также резким снижением vWF:RCo, которые не соответствуют степени снижения vWF:CB. vWF:CB, вероятно, может служить одним из критериев оценки риска геморрагических проявлений.

Хирургическое удаление опухолей головы и шеи остается актуальным методом локального контроля новообразований у детей, однако может приводить к формированию объемных смешанных дефектов челюстно-лицевой области. Необходимость восстановления анатомической целостности нижней челюсти и ее функциональной полноценности у детей в большинстве случаев не вызывает сомнений, однако выбор метода реконструкции остается дискутабельным вопросом. В настоящей статье представлен метод выполнения комбинированной реконструкции нижней челюсти у детей с использованием индивидуального эндопротеза с искусственным височно-нижнечелюстным суставом и микрохирургической пластикой свободным малоберцовым лоскутом, который позволяет достичь оптимальных послеоперационных функциональных и эстетических результатов, а также провести в дальнейшем полную стоматологическую реабилитацию, включающую установку постоянных зубных имплантатов. Описана серия случаев применения данного метода. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях.

Первичные иммунодефицитные состояния – это большая группа генетически детерминированных заболеваний, характеризующихся нарушением того или иного механизма иммунного ответа. К одной из групп первичных иммунодефицитов относят состояния с иммунной дисрегуляцией, характерной чертой которых является высокая частота аутоиммунных проявлений, в том числе развитие иммунных цитопений. Ярким примером заболеваний, относящихся к данной группе, является гаплонедостаточность CTLA4 с аутоиммунной инфильтрацией. В данной работе представлено описание собственного клинического наблюдения пациента с гаплонедостаточностью CTLA4, дебютировавшего с развития иммунной тромбоцитопении, а также рассмотрены современные представления об этиопатогенезе, клинике и терапии данного синдрома. Родители пациента дали согласие на использование информации, в том числе фотографий ребенка, в научных исследованиях и публикациях.

Семейные случаи острых лейкозов у детей встречаются очень редко и главным образом описаны в рамках генетически детерминированных синдромов предрасположенности (мутации в генах RUNX1, ETV6, ANKRD26, GATA2, SAMD9/SAMD9L, CEBPA), которые хорошо охарактеризованы за последние 15 лет. Лейкозы у близнецов встречаются еще реже и представляют особый интерес с точки зрения изучения закономерностей лейкемогенеза и эволюции лейкемических субклонов. В данной работе мы приводим описание трех пар близнецов с различными сценариями развития/неразвития острого лейкоза: в одной паре КМТ2А-r-ассоциированный лейкоз был диагностирован одновременно, в двух других второй ребенок остается здоровым, несмотря на развитие КМТ2А-r-ассоциированного лейкоза у близнеца. Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях.

Эктопия щитовидной железы (ЩЖ) – редкое состояние, возникающее как аномалия развития в эмбриональном периоде во время миграции зачатка ЩЖ. Распространенность эктопии ЩЖ составляет 1 случай на каждые 100 000–300 000 здоровых людей. Отдельным вариантом эктопии ЩЖ является струма яичника – развитие ткани ЩЖ в яичнике. Случаи струмы яичника очень редки, и в педиатрической популяции встречаются еще реже, чем у взрослых пациентов. В литературе описано всего несколько случаев развития заболевания у пациентов младше 18 лет. В данной работе приведен клинический случай развития папиллярного рака в эктопированной ткани ЩЖ у девочки 13 лет. Родители пациентки дали согласие на использование информации, в том числе фотографий ребенка, в научных исследованиях и публикациях. Основным методом лечения всех гистологических подтипов рака ЩЖ остается хирургическое вмешательство, однако у пациентов с отдаленными метастазами используется радиойодтерапия. В представленном клиническом случае в качестве адъювантной терапии было выбрано сочетание тиреоидэктомии с радиойодтерапией в связи с наличием имплантационных метастазов. Злокачественная трансформация эктопированной ткани ЩЖ отмечается в исключительных случаях, поэтому сложности для клинициста может вызвать выбор тактики терапии из-за отсутствия единых протоколов лечения данного патологического состояния. Случай, представленный в данной статье, демонстрирует клинические особенности течения заболевания, а также вариант хирургической тактики и адъювантного лечения струмы яичника.

В настоящем обзоре показаны строение гена FLT3 и принцип работы кодируемого геном белка FLT3, детализированы молекулярные механизмы образования внутренних тандемных дупликаций в гене FLT3 (FLT3-ITD), а также представлены подробная структура и локализация тандемных повторов в гене FLT3. Кроме того, описаны современные методы диагностики FLT3-ITD: фрагментный анализ, который дает возможность оценить аллельную нагрузку, и высокопроизводительное секвенирование, позволяющее изучить характер дуплицированных фрагментов и локализацию тандемных повторов. В статье представлены данные последних работ, посвященных клиническому значению FLT3-ITD при остром миелоидном лейкозе с нормальным кариотипом и при сочетании FLT3-ITD с рекуррентными цитогенетическими аберрациями, а также изложены результаты исследований, показывающие влияние характера дуплицированных фрагментов и места вставки FLT3-ITD на показатели выживаемости. Описаны основные типы FLT3-ингибиторов, механизм их действия и клиническая эффективность. Представлены современные возможности мониторинга FLT3-ITD и его практическая значимость для прогнозирования исхода острого миелоидного лейкоза. 

Во всем мире железодефицитная анемия приводит к медицинским и социальным последствиям, поэтому лечение дефицита железа является важной задачей. Применение пероральных препаратов железа не всегда оказывается оптимальным в клинической ситуации, требующей быстрого восполнения запасов железа, или в связи с возможной неэффективностью или непереносимостью. Внутривенная ферротерапия – эффективный метод лечения железодефицитной анемии. До настоящего времени применение внутривенных препаратов железа в педиатрической когорте ограничено, несмотря на большой опыт их использования у взрослых пациентов и результаты исследований у детей, доказавшие эффективность и безопасность данной терапевтической опции в этой популяции. Прежде всего, это связано с опасениями в отношении тяжелых аллергических реакций, риск которых был довольно высоким в эпоху использования первых препаратов железа для внутривенного введения. Появление весьма эффективного и более безопасного поколения препаратов железа для внутривенного введения, в том числе для высокодозной ферротерапии, делает привлекательным данный вид лечения дефицита железа у детей и подростков.